膝關節是除脊柱及髖關節之外最常見的結核好發部位，約占骨關節結核的10%[1]。由于早期缺乏特異性臨床表現，膝關節結核在明確診斷時已達到晚期狀態，即伴有關節間隙狹窄或消失以及嚴重骨質破壞，導致關節功能缺失，甚至致殘，嚴重影響患者生活質量[2-3]。
晚期活動性膝關節結核往往需要手術治療，術式主要包括關節融合術、關節切除成形術以及人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）。前兩種術式雖然可有效緩解疼痛和控制感染，但以犧牲關節功能為代價，嚴重降低了患者生活質量。TKA不僅具有傳統術式優勢，還可以極大程度改善關節功能，患者遠期預后良好[2-5]。隨著對結核分枝桿菌生物特性的研究深入以及抗結核藥物聯合化療的使用，一期TKA聯合術后抗結核化療成為一種抗結核治療術式。但臨床對圍術期抗結核化療時間仍有爭議。部分學者認為術前需要長期抗結核化療，但也有學者認為術中徹底清除感染病灶才是關鍵[3]。此外，一期TKA治療活動性膝關節結核中、遠期療效鮮有報道。盡管有研究結果提示TKA治療能取得理想感染控制率，但該研究存在病例數少、隨訪時間短、證據等級低等局限性[4]，限制了該治療方式的應用與推廣。
為此，本研究回顧性分析2011年1月—2020年12月于新疆醫科大學第一附屬醫院關節外科因晚期活動性膝關節結核行一期TKA聯合術后抗結核化療患者臨床資料，旨在探討該治療方式治療晚期活動性膝關節結核的可行性及療效。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 患者病史、臨床表現、影像學資料符合膝關節結核臨床診斷標準，影像學檢查提示關節周圍骨質疏松、關節骨質破壞、關節間隙變窄；② 一期病灶清除+TKA聯合術后抗結核化療；③ 經術中病理活檢確診為結核分枝桿菌感染，血清C反應蛋白（C reactive protein，CRP）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）異常；④ 無手術禁忌證。
排除標準：① 患者臨床資料不全；② 合并自身免疫缺陷、惡性腫瘤等疾病；③ 膝關節周圍軟組織條件差，存在混合感染者；④ 就診時身體其他器官患有活動性結核或伴有低熱、盜汗等全身癥狀者；⑤ 處于結核靜止期。
2011年1月—2020年12月共38例患者符合選擇標準納入研究。
1.2 一般資料
本組男20例，女18例；年齡20～84歲，平均52.8歲。身體質量指數17～36 kg/m2，平均23.05 kg/m2。患者因膝關節不同程度功能缺失均不能正常行走，其中9例跛行步態，20例需拄拐杖行走，9例需輪椅活動。患者入院時均存在膝關節不同程度疼痛、畸形，屈伸功能受限；2例膝關節周圍存在竇道，9例曾于外院接受抗結核化療，7例曾行病灶清除術。術前CRP為（23.49±4.72）mg/L，ESR為（45.95±8.82）mm/1 h，均高于正常值；關節液細菌培養結果均為陰性。17例患者（57.89%）合并基礎疾病，包括低蛋白血癥7例、貧血4例、2型糖尿病4例、高血壓4例、慢性阻塞性肺疾病1例、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病1例。27例患者接受結核桿菌T細胞斑點實驗（T-STOP.TB）（Oxford Immunotec，美國）檢查，其中陽性22例、陰性5例。術前美國特種外科醫院（HSS）評分為（48.8±9.1）分。
1.3 治療方法
1.3.1 術前準備
常規行關節腔穿刺抽液送檢細菌培養，以排除混合菌感染。術前30 min靜脈滴注頭孢菌素類抗生素預防感染。術前積極糾正貧血及低蛋白血癥，以提高患者手術耐受性。術前完善X線片、CT及MRI等影像學檢查，檢查關節軟組織和骨質受累程度，明確病灶范圍。若因廣泛的關節周圍膿腫而無法徹底清除感染組織，應考慮一期先行清創關節成形術和放置間隔墊，給予充分抗結核或藥物化療后，二期再行TKA。
1.3.2 手術方法
① 物理清創：所有手術均由同一位高年資醫生主刀完成。患者于持續硬膜外麻醉下取仰臥位，術中均使用止血帶。行膝關節正中切口，沿髕骨內側緣切開關節囊，充分暴露病變區域，徹底清除增生病變滑膜、炎癥肉芽組織、死骨、干酪樣壞死組織及膿液，切除殘余半月板及交叉韌帶。顯露膝關節囊后方，充分清除關節囊后方膿性分泌物及結核病灶，直至露出淡紅色正常肌肉組織。切除的病灶組織常規送病理檢查和抗酸桿菌培養。
② 化學清創：交替使用3～6 L生理鹽水、3%（30 g/L）過氧化氫溶液、0.5%（5 g/L）聚維酮碘溶液反復沖洗術區，用聚維酮碘溶液浸泡整個術區至少15 min，確保覆蓋整個感染區域。聚維酮碘溶液浸泡期間重新消毒術區及更換手術器械、所有手術人員更換手術衣及手套，術區重新鋪單后準備行TKA。
③ 假體植入：再次使用過氧化氫溶液、聚維酮碘溶液沖洗關節腔，若見股骨、脛骨及髕骨周圍骨贅及游離體則予以清除，截骨時避免術中骨折及損傷周圍血管、神經。安裝假體試模并測試穩定后，再次生理鹽水徹底沖洗，脛骨及股骨髓腔內各撒入0.225 g利福平粉劑，依標準步驟安裝假體。生理鹽水徹底沖洗關節腔，無活動性出血后局部撒入0.450 g利福平粉劑，關節腔周圍封閉鎮痛處理，常規留置1根引流管，夾閉引流管后逐層關閉切口，加壓包扎。本組膝關節假體系統采用美國Smith & Nephew公司的GENESIS Ⅱ PS型假體 17例、Journey Ⅱ BCS型假體1例；美國Zimmer Biomet公司的NEXGEN LPS-FLEX型假體10例、LEGION型假體 1例、NEXGEN LCCK型假體 2例、NEXGEN RHK旋轉鉸鏈膝假體系統1例；山東威高骨科材料股份有限公司海星膝關節系統6例。其中4例應用延長桿增加穩定性，1例應用骨小梁脛骨填充塊Cone（Zimmer Biomet公司，美國）填補骨缺損。
1.4 術后處理
術后24 h內患肢加壓包扎，間斷冷敷，引流量<100 mL/d時拔除引流管；患者麻醉清醒后即可臥床行患肢鍛煉，使用踝泵運動預防下肢深靜脈血栓形成，術后1～2 d可拄拐負重下地行走，建議患者拄雙拐或采用助行器至少3個月。規律復查血常規、電解質、CRP、ESR、肝腎功能等指標，必要時給予輸注人血白蛋白、輸血對癥支持治療。
術后常規四聯抗結核藥物（異煙肼0.3 g/d、利福平0.45 g/d、乙胺丁醇片0.75 g/d，吡嗪酰胺片0.75 g/d）化療9～12個月。出院后定期復查，若全身情況良好、局部癥狀消失，同時復查CRP、ESR結果持續6個月以上正常，可考慮停藥，否則繼續用藥至術后12個月；若出現耐藥或嚴重不良反應，及時復查以調整用藥方案。
1.5 療效評價指標
記錄手術時間、術后住院時間、術后抗結核化療時間及并發癥發生情況。術后1、3、6、12個月及之后每年定期隨訪，記錄并比較手術前后CRP、ESR；攝膝關節正側位X線片評估假體是否松動、下沉，并判斷結核是否復發；采用HSS評分評價膝關節功能。
1.6 統計學方法
采用SPSS26.0統計軟件進行分析。計量資料經Q-Q圖正態性檢驗，均符合正態分布，數據以均數±標準差表示，手術前后比較采用配對t檢驗；檢驗水準取雙側α=0.05。以任意原因導致治療失敗為終點事件，采用Kaplan-Meier生存曲線分析術后假體生存時間。
2 結果
本組手術均順利完成，未發生術中骨折、血管神經損傷及術后下肢深靜脈血栓形成等并發癥，術后切口均Ⅰ期愈合。手術時間80～135 min，平均102.76 min；術后住院時間5～16 d，平均9.7 d；術后抗結核化療時間1～18個月，中位時間12個月。1例術中輸注懸浮紅細胞2 U，其余患者均未術中輸血。所有患者術后組織病理檢查均為陽性，伴有結核性肉芽腫符合結核病理診斷。38例均獲隨訪，隨訪時間3～133個月，平均63.7個月。末次隨訪時，CRP為（4.88±1.24）mg/L、ESR為（13.00±2.97）mm/1 h，均較術前明顯下降，差異有統計學意義（t=20.647，P<0.001；t=20.886，P<0.001）。
隨訪期間3例結核復發（7.89%），感染控制率為92.11%。其中1例為術后2個月因口服抗結核藥物出現皮膚瘙癢，自行停用抗結核化療藥物，3個月后復查CRP、ESR升高考慮膝關節結核感染復發，經清創保留假體及抗結核化療12個月后治愈，術后病理檢查結果提示纖維素樣壞死伴肉芽腫形成。1例術后口服抗結核藥物1個月后因肝功能減退自行停藥，之后出現膝關節疼痛、腫脹，間斷低熱后出現膝關節切口滲液，復查ESR、CRP升高，考慮停藥后膝關節結核感染復發，膝關節X線片示假體位置良好，改用口服左氧氟沙星片聯合吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片繼續抗結核化療治療12個月后治愈。1例術后4個月結核感染復發同時合并混合感染（杰氏棒狀桿菌），基礎狀況差，行清創術后仍無法控制感染，最終行截肢術，2個月后因其他原因死亡。
除感染復發患者外，余均未見假體松動、假體周圍骨折及假體周圍感染等并發癥。末次隨訪時膝關節HSS評分為（86.8±4.8）分，膝關節功能較術前明顯改善，差異有統計學意義（t=?31.198，P<0.001）。本組假體生存時間（122.57±5.77）個月［95%CI（111.25，133.88）個月］，10年生存率92.1%。見圖1、2。
圖1
患者，女，56歲，左膝晚期活動性膝關節結核
a、b. 術前膝關節正側位X線片示膝關節間隙狹窄、骨質破壞；c. 術中見明顯病變滑膜增生、結核壞死病灶；d、e. 術后1 d膝關正側位X線片示假體位置良好；f、g. 術后29個月膝關節正側位X線片示假體位置良好，未見明顯松動移位；h. 病理檢查示典型肉芽腫性改變伴大量干酪樣壞死組織（HE×200）
Figure1. A 56-year-old female patient with advanced active knee tuberculosis on left knee jointa, b. Preoperative anteroposterior and lateral X-ray films of the knee joint showed narrowing of the knee joint space and bone destruction; c. Synovial hyperplasia and tuberculous necrotic lesions were found during operation; d, e. Anteroposterior and lateral X-ray films of the knee joint at 1 day after operation showed that the prosthesis was in good position; f, g. Anteroposterior and lateral X-ray films of the knee joint at 29 months after operation showed that the prosthesis was in good position without obvious loosening and displacement; h. Pathological examination showed typical granulomatous changes with a large amount of caseous necrotic tissue (HE×200)
圖2
假體Kaplan-Meier生存曲線
Figure2.
Kaplan-Meier survival curve of prosthesis
3 討論
3.1 行一期TKA的決定因素
既往觀點認為細菌在假體表面黏附形成細菌生物膜的特性是造成TKA術后假體周圍感染的主要原因，而感染性關節炎被認為是一期TKA的禁忌證。然而已有研究證明了一期TKA治療活動性膝關節結核的可行性[6]。一方面，在一項體外研究中通過比較結核分枝桿菌和表皮葡萄球菌的黏附及生物膜特性，發現結核分枝桿菌具有不同的生物學和行為學特征，其繁殖速度較一般致病菌慢，活力差，很少黏附于鈷鉻鉬合金及鈦合金表面形成生物膜，這是選擇一期TKA的重要因素[7-9]。另一方面，對于晚期活動性膝關節結核患者的治療，傳統手術方式雖然可以有效緩解疼痛、控制結核病灶，但膝關節功能并不理想，對患者術后日常生活造成極大負擔[10-11]。相反，一期TKA不但可以控制感染，還能重建膝關節功能，避免了以往傳統手術關節功能不理想等問題，同時減少了住院時間，對節約醫療成本及提升患者生活質量具有重要意義[3-5]。
3.2 術前抗結核化療的必要性
目前，晚期活動性膝關節結核圍術期抗結核化療的選擇仍存在爭議，尤其是術前抗結核化療藥物的應用。有關活動性膝關節結核治療的研究中病例數較少，結論可能缺乏說服力[4-6]。大部分研究[5，9]提倡術前抗結核化療，特別是高炎癥生物標志物（ESR和CRP）患者，通過術前抗結核化療緩解患者全身中毒癥狀及降低ESR水平后再行TKA，以降低術后結核復發風險。一些學者認為存在活動性感染的患者術前應進行1～4周甚至3個月抗結核化療[6，9-12]。Neogi等[9]認為所有患者術前至少應進行4周抗結核化療，可使病變趨于穩定。然而，有學者在術前未行抗結核化療的前提下行TKA也取得成功[13]。?ztürkmen等[3]認為由于細菌形成的病灶造成結核感染持續存在，徹底清除感染組織比術前長期化療更有效。我們認為，結核桿菌很少黏附于假體表面形成生物膜，更易受到抗結核化療的影響。另一方面，晚期骨關節結核是消耗性疾病，并且結核病灶一直存在，即使接受抗結核化療治療，ESR也不會迅速下降，長期等待只會加重關節畸形，從而影響手術質量[14]。
許多學者認為ESR水平意味著結核性關節炎的活動狀態，在活動性結核病中ESR水平高于正常，而在陳舊性及靜止期則處于正常狀態[6，15]；但也有文獻指出ESR水平不能反映結核病的活動性，即使ESR較高也應積極進行TKA[6，16]。Habaxi等[17]的研究中8例患者未伴有低熱、盜汗等全身癥狀，術前應用抗結核化療治療2～4周后采用一期TKA治療，僅1例患者復發。本研究患者與Habaxi等研究納入的患者特征相似，但我們未給予術前抗結核化療，而是在完善術前準備前提下盡早行一期TKA，感染控制率為92.11%，與多數研究相似[4，18-19]。我們認為對于只有局部癥狀的患者，盡早徹底清除感染病灶以及術后規律抗結核化療才是關鍵；但對于低熱、盜汗等全身結核中毒癥狀明顯患者，仍考慮先行2～4周術前抗結核化療，待全身癥狀好轉后再行手術治療。
3.3 化學清創的作用
化學清創在一期TKA中至關重要，本組選取3%（30 g/L）過氧化氫溶液、0.5%（5 g/L）聚維酮碘溶液組合沖洗術區進行局部殺菌處理。相比于抗菌劑，殺菌劑的功效對于病原微生物的種類是無選擇性的，并且不存在產生耐藥菌株的風險[20-21]。過氧化氫在體外顯示出廣泛的抗菌功效，通過產生羥基自由基使DNA、蛋白質和脂質變性，導致細菌和真菌細胞死亡[22]。其優勢在于：首先，其在宿主組織中自然存在，參與先天的免疫炎癥反應以及分解成無毒副產物，對宿主無損害[23]。其次，過氧化氫的泡沫有助于清創并且不影響骨水泥界面或金屬植入的強度[22]。除了殺菌活性，多項體外研究表明過氧化氫顯著降低了細菌生物膜密度[24]。Glynn等[25]發現暴露于含過氧化氫培養基中的細菌通過誘導輕度氧化應激，使其代表生物膜形成能力的相關轉錄產物減少3倍以上，導致生物膜形成明顯減少。
聚維酮碘溶液已被證明具有廣譜殺菌活性，對人體的毒性或副作用最小，它是一種由聚乙烯吡咯烷酮和1%有效碘經反應生成的聚維酮碘復合物，會逐漸釋放殺傷微生物的游離碘，對細菌（包括結核）、病毒、真菌、原蟲和芽孢都有效[26]。van Meurs等[21]通過比較5種抗菌溶液的殺菌能力和細胞毒性，發現稀釋的聚維酮碘在維持宿主細胞活力同時可以提供最佳殺菌能力。Brown等[27]發現與使用生理鹽水相比，在TKA中加入聚維酮碘溶液沖洗關節腔，術后感染率從0.97%下降到0.15%；Chundamala等[28]發現在術中使用聚維酮碘溶液沖洗術區預防感染明顯比生理鹽水或不沖洗等措施更有效。Rikimaru等[29]在一項以研究多種抗菌劑對分枝桿菌抑菌性有效性為目的研究中發現，聚維酮碘在一定時間內對于分枝桿菌（包括結核分枝桿菌）的殺死率達99.99%以上。此外，在其另一項研究中也證明了聚維酮碘溶液對耐多藥結核桿菌和標準菌株的殺菌活性并無差異[30]。基于以上方法，我們通過術中使用過氧化氫溶液及聚維酮碘溶液沖洗關節腔治療活動性膝關節結核，取得了較好療效；同時我們也將此方法用于假體周圍感染的術中清創治療。
3.4 術后抗結核化療
術后抗結核化療對于控制殘余病灶至關重要。“早期、足量、聯合、全程、規律”的肺結核治療原則也同樣適用于膝關節結核的治療。盡管對術后抗結核化療已達成共識，但對于持續時間仍有爭議。美國疾控中心建議對骨關節結核患者進行6～9個月抗結核化療治療；但也有學者認為由于人工膝關節假體周圍血運少、結核分枝桿菌生長緩慢，短療程治療可能難以徹底殺滅殘余的結核分枝桿菌，術后抗結核化療不應少于12個月，對于ESR仍較高者可延長至18個月[18]。黃迅悟等[19]報道對一期人工全髖關節置換術治療的28例晚期活動性髖關節結核患者，術后行抗結核化療18個月，1例復發。Wang等[31]報道對一期人工全髖關節置換術治療的8例晚期活動性髖關節結核患者，術后抗結核化療6個月，末次隨訪時無病例復發。我們的經驗是術后通常使用抗結核藥物9～12個月，根據ESR、CRP變化決定停藥時機，若連續6個月以上正常，則可考慮停藥。本組術后抗結核化療持續時間中位數為12個月，短于大多數研究的用藥時間，但復發率相似。我們認為可能與以下兩個因素有關：① 清創程度。術中是否徹底清創具有主觀性，高質量的物理及化學清創對手術成功具有關鍵性作用。我們對于徹底清創的定義為：廣泛清除增生病變滑膜、炎癥肉芽組織、死骨、干酪樣壞死組織及膿液，直至顯露正常的淡紅色肌肉組織。另外，聯合化學殺菌劑過氧化氫及聚維酮碘溶液反復沖洗、浸泡術區，更好地清除肉眼無法察覺的縫隙。② 局部應用抗結核藥物。在脛骨、股骨髓腔以及關節腔局部撒入利福平粉末，提高局部抗結核藥物濃度，以致徹底消滅殘余病灶。本研究中2例患者均因短期內自行停用抗結核藥物最終導致感染復發。由此可見，術后輔助抗結核化療必不可少。
3.5 研究缺陷與不足
本研究為回顧性研究且缺乏對照組，臨床資料可能存在偏倚，患者的診斷標準、手術方式、術后康復管理未實現標準化。此外，本研究納入病例數少，臨床療效評估需要進一步增加病例數量及延長隨訪時間明確。
綜上述，對于晚期活動性膝關節結核患者，在掌握一定適應證的基礎上不給予術前抗結核化療而行一期病灶清除TKA可行，相較于其他治療方法具有一定優勢，可控制感染、緩解疼痛、明顯改善患者膝關節功能且復發風險低。術中是否徹底清除感染病灶以及術后能否全程規律抗結核化療是治療感染及防止結核復發的關鍵。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經新疆醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準（K202305-10）
作者貢獻聲明 霍首杰：參與研究設計及實施、撰寫文章；李亦丞、郭曉斌：參與研究實施、數據收集；霍首杰、陳權：參與數據整理與分析；張曉崗、曹力：研究設計、文章審閱與修改
膝關節是除脊柱及髖關節之外最常見的結核好發部位，約占骨關節結核的10%[1]。由于早期缺乏特異性臨床表現，膝關節結核在明確診斷時已達到晚期狀態，即伴有關節間隙狹窄或消失以及嚴重骨質破壞，導致關節功能缺失，甚至致殘，嚴重影響患者生活質量[2-3]。
晚期活動性膝關節結核往往需要手術治療，術式主要包括關節融合術、關節切除成形術以及人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）。前兩種術式雖然可有效緩解疼痛和控制感染，但以犧牲關節功能為代價，嚴重降低了患者生活質量。TKA不僅具有傳統術式優勢，還可以極大程度改善關節功能，患者遠期預后良好[2-5]。隨著對結核分枝桿菌生物特性的研究深入以及抗結核藥物聯合化療的使用，一期TKA聯合術后抗結核化療成為一種抗結核治療術式。但臨床對圍術期抗結核化療時間仍有爭議。部分學者認為術前需要長期抗結核化療，但也有學者認為術中徹底清除感染病灶才是關鍵[3]。此外，一期TKA治療活動性膝關節結核中、遠期療效鮮有報道。盡管有研究結果提示TKA治療能取得理想感染控制率，但該研究存在病例數少、隨訪時間短、證據等級低等局限性[4]，限制了該治療方式的應用與推廣。
為此，本研究回顧性分析2011年1月—2020年12月于新疆醫科大學第一附屬醫院關節外科因晚期活動性膝關節結核行一期TKA聯合術后抗結核化療患者臨床資料，旨在探討該治療方式治療晚期活動性膝關節結核的可行性及療效。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 患者病史、臨床表現、影像學資料符合膝關節結核臨床診斷標準，影像學檢查提示關節周圍骨質疏松、關節骨質破壞、關節間隙變窄；② 一期病灶清除+TKA聯合術后抗結核化療；③ 經術中病理活檢確診為結核分枝桿菌感染，血清C反應蛋白（C reactive protein，CRP）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）異常；④ 無手術禁忌證。
排除標準：① 患者臨床資料不全；② 合并自身免疫缺陷、惡性腫瘤等疾病；③ 膝關節周圍軟組織條件差，存在混合感染者；④ 就診時身體其他器官患有活動性結核或伴有低熱、盜汗等全身癥狀者；⑤ 處于結核靜止期。
2011年1月—2020年12月共38例患者符合選擇標準納入研究。
1.2 一般資料
本組男20例，女18例；年齡20～84歲，平均52.8歲。身體質量指數17～36 kg/m2，平均23.05 kg/m2。患者因膝關節不同程度功能缺失均不能正常行走，其中9例跛行步態，20例需拄拐杖行走，9例需輪椅活動。患者入院時均存在膝關節不同程度疼痛、畸形，屈伸功能受限；2例膝關節周圍存在竇道，9例曾于外院接受抗結核化療，7例曾行病灶清除術。術前CRP為（23.49±4.72）mg/L，ESR為（45.95±8.82）mm/1 h，均高于正常值；關節液細菌培養結果均為陰性。17例患者（57.89%）合并基礎疾病，包括低蛋白血癥7例、貧血4例、2型糖尿病4例、高血壓4例、慢性阻塞性肺疾病1例、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病1例。27例患者接受結核桿菌T細胞斑點實驗（T-STOP.TB）（Oxford Immunotec，美國）檢查，其中陽性22例、陰性5例。術前美國特種外科醫院（HSS）評分為（48.8±9.1）分。
1.3 治療方法
1.3.1 術前準備
常規行關節腔穿刺抽液送檢細菌培養，以排除混合菌感染。術前30 min靜脈滴注頭孢菌素類抗生素預防感染。術前積極糾正貧血及低蛋白血癥，以提高患者手術耐受性。術前完善X線片、CT及MRI等影像學檢查，檢查關節軟組織和骨質受累程度，明確病灶范圍。若因廣泛的關節周圍膿腫而無法徹底清除感染組織，應考慮一期先行清創關節成形術和放置間隔墊，給予充分抗結核或藥物化療后，二期再行TKA。
1.3.2 手術方法
① 物理清創：所有手術均由同一位高年資醫生主刀完成。患者于持續硬膜外麻醉下取仰臥位，術中均使用止血帶。行膝關節正中切口，沿髕骨內側緣切開關節囊，充分暴露病變區域，徹底清除增生病變滑膜、炎癥肉芽組織、死骨、干酪樣壞死組織及膿液，切除殘余半月板及交叉韌帶。顯露膝關節囊后方，充分清除關節囊后方膿性分泌物及結核病灶，直至露出淡紅色正常肌肉組織。切除的病灶組織常規送病理檢查和抗酸桿菌培養。
② 化學清創：交替使用3～6 L生理鹽水、3%（30 g/L）過氧化氫溶液、0.5%（5 g/L）聚維酮碘溶液反復沖洗術區，用聚維酮碘溶液浸泡整個術區至少15 min，確保覆蓋整個感染區域。聚維酮碘溶液浸泡期間重新消毒術區及更換手術器械、所有手術人員更換手術衣及手套，術區重新鋪單后準備行TKA。
③ 假體植入：再次使用過氧化氫溶液、聚維酮碘溶液沖洗關節腔，若見股骨、脛骨及髕骨周圍骨贅及游離體則予以清除，截骨時避免術中骨折及損傷周圍血管、神經。安裝假體試模并測試穩定后，再次生理鹽水徹底沖洗，脛骨及股骨髓腔內各撒入0.225 g利福平粉劑，依標準步驟安裝假體。生理鹽水徹底沖洗關節腔，無活動性出血后局部撒入0.450 g利福平粉劑，關節腔周圍封閉鎮痛處理，常規留置1根引流管，夾閉引流管后逐層關閉切口，加壓包扎。本組膝關節假體系統采用美國Smith & Nephew公司的GENESIS Ⅱ PS型假體 17例、Journey Ⅱ BCS型假體1例；美國Zimmer Biomet公司的NEXGEN LPS-FLEX型假體10例、LEGION型假體 1例、NEXGEN LCCK型假體 2例、NEXGEN RHK旋轉鉸鏈膝假體系統1例；山東威高骨科材料股份有限公司海星膝關節系統6例。其中4例應用延長桿增加穩定性，1例應用骨小梁脛骨填充塊Cone（Zimmer Biomet公司，美國）填補骨缺損。
1.4 術后處理
術后24 h內患肢加壓包扎，間斷冷敷，引流量<100 mL/d時拔除引流管；患者麻醉清醒后即可臥床行患肢鍛煉，使用踝泵運動預防下肢深靜脈血栓形成，術后1～2 d可拄拐負重下地行走，建議患者拄雙拐或采用助行器至少3個月。規律復查血常規、電解質、CRP、ESR、肝腎功能等指標，必要時給予輸注人血白蛋白、輸血對癥支持治療。
術后常規四聯抗結核藥物（異煙肼0.3 g/d、利福平0.45 g/d、乙胺丁醇片0.75 g/d，吡嗪酰胺片0.75 g/d）化療9～12個月。出院后定期復查，若全身情況良好、局部癥狀消失，同時復查CRP、ESR結果持續6個月以上正常，可考慮停藥，否則繼續用藥至術后12個月；若出現耐藥或嚴重不良反應，及時復查以調整用藥方案。
1.5 療效評價指標
記錄手術時間、術后住院時間、術后抗結核化療時間及并發癥發生情況。術后1、3、6、12個月及之后每年定期隨訪，記錄并比較手術前后CRP、ESR；攝膝關節正側位X線片評估假體是否松動、下沉，并判斷結核是否復發；采用HSS評分評價膝關節功能。
1.6 統計學方法
采用SPSS26.0統計軟件進行分析。計量資料經Q-Q圖正態性檢驗，均符合正態分布，數據以均數±標準差表示，手術前后比較采用配對t檢驗；檢驗水準取雙側α=0.05。以任意原因導致治療失敗為終點事件，采用Kaplan-Meier生存曲線分析術后假體生存時間。
2 結果
本組手術均順利完成，未發生術中骨折、血管神經損傷及術后下肢深靜脈血栓形成等并發癥，術后切口均Ⅰ期愈合。手術時間80～135 min，平均102.76 min；術后住院時間5～16 d，平均9.7 d；術后抗結核化療時間1～18個月，中位時間12個月。1例術中輸注懸浮紅細胞2 U，其余患者均未術中輸血。所有患者術后組織病理檢查均為陽性，伴有結核性肉芽腫符合結核病理診斷。38例均獲隨訪，隨訪時間3～133個月，平均63.7個月。末次隨訪時，CRP為（4.88±1.24）mg/L、ESR為（13.00±2.97）mm/1 h，均較術前明顯下降，差異有統計學意義（t=20.647，P<0.001；t=20.886，P<0.001）。
隨訪期間3例結核復發（7.89%），感染控制率為92.11%。其中1例為術后2個月因口服抗結核藥物出現皮膚瘙癢，自行停用抗結核化療藥物，3個月后復查CRP、ESR升高考慮膝關節結核感染復發，經清創保留假體及抗結核化療12個月后治愈，術后病理檢查結果提示纖維素樣壞死伴肉芽腫形成。1例術后口服抗結核藥物1個月后因肝功能減退自行停藥，之后出現膝關節疼痛、腫脹，間斷低熱后出現膝關節切口滲液，復查ESR、CRP升高，考慮停藥后膝關節結核感染復發，膝關節X線片示假體位置良好，改用口服左氧氟沙星片聯合吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片繼續抗結核化療治療12個月后治愈。1例術后4個月結核感染復發同時合并混合感染（杰氏棒狀桿菌），基礎狀況差，行清創術后仍無法控制感染，最終行截肢術，2個月后因其他原因死亡。
除感染復發患者外，余均未見假體松動、假體周圍骨折及假體周圍感染等并發癥。末次隨訪時膝關節HSS評分為（86.8±4.8）分，膝關節功能較術前明顯改善，差異有統計學意義（t=?31.198，P<0.001）。本組假體生存時間（122.57±5.77）個月［95%CI（111.25，133.88）個月］，10年生存率92.1%。見圖1、2。
圖1
患者，女，56歲，左膝晚期活動性膝關節結核
a、b. 術前膝關節正側位X線片示膝關節間隙狹窄、骨質破壞；c. 術中見明顯病變滑膜增生、結核壞死病灶；d、e. 術后1 d膝關正側位X線片示假體位置良好；f、g. 術后29個月膝關節正側位X線片示假體位置良好，未見明顯松動移位；h. 病理檢查示典型肉芽腫性改變伴大量干酪樣壞死組織（HE×200）
Figure1. A 56-year-old female patient with advanced active knee tuberculosis on left knee jointa, b. Preoperative anteroposterior and lateral X-ray films of the knee joint showed narrowing of the knee joint space and bone destruction; c. Synovial hyperplasia and tuberculous necrotic lesions were found during operation; d, e. Anteroposterior and lateral X-ray films of the knee joint at 1 day after operation showed that the prosthesis was in good position; f, g. Anteroposterior and lateral X-ray films of the knee joint at 29 months after operation showed that the prosthesis was in good position without obvious loosening and displacement; h. Pathological examination showed typical granulomatous changes with a large amount of caseous necrotic tissue (HE×200)
圖2
假體Kaplan-Meier生存曲線
Figure2.
Kaplan-Meier survival curve of prosthesis
3 討論
3.1 行一期TKA的決定因素
既往觀點認為細菌在假體表面黏附形成細菌生物膜的特性是造成TKA術后假體周圍感染的主要原因，而感染性關節炎被認為是一期TKA的禁忌證。然而已有研究證明了一期TKA治療活動性膝關節結核的可行性[6]。一方面，在一項體外研究中通過比較結核分枝桿菌和表皮葡萄球菌的黏附及生物膜特性，發現結核分枝桿菌具有不同的生物學和行為學特征，其繁殖速度較一般致病菌慢，活力差，很少黏附于鈷鉻鉬合金及鈦合金表面形成生物膜，這是選擇一期TKA的重要因素[7-9]。另一方面，對于晚期活動性膝關節結核患者的治療，傳統手術方式雖然可以有效緩解疼痛、控制結核病灶，但膝關節功能并不理想，對患者術后日常生活造成極大負擔[10-11]。相反，一期TKA不但可以控制感染，還能重建膝關節功能，避免了以往傳統手術關節功能不理想等問題，同時減少了住院時間，對節約醫療成本及提升患者生活質量具有重要意義[3-5]。
3.2 術前抗結核化療的必要性
目前，晚期活動性膝關節結核圍術期抗結核化療的選擇仍存在爭議，尤其是術前抗結核化療藥物的應用。有關活動性膝關節結核治療的研究中病例數較少，結論可能缺乏說服力[4-6]。大部分研究[5，9]提倡術前抗結核化療，特別是高炎癥生物標志物（ESR和CRP）患者，通過術前抗結核化療緩解患者全身中毒癥狀及降低ESR水平后再行TKA，以降低術后結核復發風險。一些學者認為存在活動性感染的患者術前應進行1～4周甚至3個月抗結核化療[6，9-12]。Neogi等[9]認為所有患者術前至少應進行4周抗結核化療，可使病變趨于穩定。然而，有學者在術前未行抗結核化療的前提下行TKA也取得成功[13]。?ztürkmen等[3]認為由于細菌形成的病灶造成結核感染持續存在，徹底清除感染組織比術前長期化療更有效。我們認為，結核桿菌很少黏附于假體表面形成生物膜，更易受到抗結核化療的影響。另一方面，晚期骨關節結核是消耗性疾病，并且結核病灶一直存在，即使接受抗結核化療治療，ESR也不會迅速下降，長期等待只會加重關節畸形，從而影響手術質量[14]。
許多學者認為ESR水平意味著結核性關節炎的活動狀態，在活動性結核病中ESR水平高于正常，而在陳舊性及靜止期則處于正常狀態[6，15]；但也有文獻指出ESR水平不能反映結核病的活動性，即使ESR較高也應積極進行TKA[6，16]。Habaxi等[17]的研究中8例患者未伴有低熱、盜汗等全身癥狀，術前應用抗結核化療治療2～4周后采用一期TKA治療，僅1例患者復發。本研究患者與Habaxi等研究納入的患者特征相似，但我們未給予術前抗結核化療，而是在完善術前準備前提下盡早行一期TKA，感染控制率為92.11%，與多數研究相似[4，18-19]。我們認為對于只有局部癥狀的患者，盡早徹底清除感染病灶以及術后規律抗結核化療才是關鍵；但對于低熱、盜汗等全身結核中毒癥狀明顯患者，仍考慮先行2～4周術前抗結核化療，待全身癥狀好轉后再行手術治療。
3.3 化學清創的作用
化學清創在一期TKA中至關重要，本組選取3%（30 g/L）過氧化氫溶液、0.5%（5 g/L）聚維酮碘溶液組合沖洗術區進行局部殺菌處理。相比于抗菌劑，殺菌劑的功效對于病原微生物的種類是無選擇性的，并且不存在產生耐藥菌株的風險[20-21]。過氧化氫在體外顯示出廣泛的抗菌功效，通過產生羥基自由基使DNA、蛋白質和脂質變性，導致細菌和真菌細胞死亡[22]。其優勢在于：首先，其在宿主組織中自然存在，參與先天的免疫炎癥反應以及分解成無毒副產物，對宿主無損害[23]。其次，過氧化氫的泡沫有助于清創并且不影響骨水泥界面或金屬植入的強度[22]。除了殺菌活性，多項體外研究表明過氧化氫顯著降低了細菌生物膜密度[24]。Glynn等[25]發現暴露于含過氧化氫培養基中的細菌通過誘導輕度氧化應激，使其代表生物膜形成能力的相關轉錄產物減少3倍以上，導致生物膜形成明顯減少。
聚維酮碘溶液已被證明具有廣譜殺菌活性，對人體的毒性或副作用最小，它是一種由聚乙烯吡咯烷酮和1%有效碘經反應生成的聚維酮碘復合物，會逐漸釋放殺傷微生物的游離碘，對細菌（包括結核）、病毒、真菌、原蟲和芽孢都有效[26]。van Meurs等[21]通過比較5種抗菌溶液的殺菌能力和細胞毒性，發現稀釋的聚維酮碘在維持宿主細胞活力同時可以提供最佳殺菌能力。Brown等[27]發現與使用生理鹽水相比，在TKA中加入聚維酮碘溶液沖洗關節腔，術后感染率從0.97%下降到0.15%；Chundamala等[28]發現在術中使用聚維酮碘溶液沖洗術區預防感染明顯比生理鹽水或不沖洗等措施更有效。Rikimaru等[29]在一項以研究多種抗菌劑對分枝桿菌抑菌性有效性為目的研究中發現，聚維酮碘在一定時間內對于分枝桿菌（包括結核分枝桿菌）的殺死率達99.99%以上。此外，在其另一項研究中也證明了聚維酮碘溶液對耐多藥結核桿菌和標準菌株的殺菌活性并無差異[30]。基于以上方法，我們通過術中使用過氧化氫溶液及聚維酮碘溶液沖洗關節腔治療活動性膝關節結核，取得了較好療效；同時我們也將此方法用于假體周圍感染的術中清創治療。
3.4 術后抗結核化療
術后抗結核化療對于控制殘余病灶至關重要。“早期、足量、聯合、全程、規律”的肺結核治療原則也同樣適用于膝關節結核的治療。盡管對術后抗結核化療已達成共識，但對于持續時間仍有爭議。美國疾控中心建議對骨關節結核患者進行6～9個月抗結核化療治療；但也有學者認為由于人工膝關節假體周圍血運少、結核分枝桿菌生長緩慢，短療程治療可能難以徹底殺滅殘余的結核分枝桿菌，術后抗結核化療不應少于12個月，對于ESR仍較高者可延長至18個月[18]。黃迅悟等[19]報道對一期人工全髖關節置換術治療的28例晚期活動性髖關節結核患者，術后行抗結核化療18個月，1例復發。Wang等[31]報道對一期人工全髖關節置換術治療的8例晚期活動性髖關節結核患者，術后抗結核化療6個月，末次隨訪時無病例復發。我們的經驗是術后通常使用抗結核藥物9～12個月，根據ESR、CRP變化決定停藥時機，若連續6個月以上正常，則可考慮停藥。本組術后抗結核化療持續時間中位數為12個月，短于大多數研究的用藥時間，但復發率相似。我們認為可能與以下兩個因素有關：① 清創程度。術中是否徹底清創具有主觀性，高質量的物理及化學清創對手術成功具有關鍵性作用。我們對于徹底清創的定義為：廣泛清除增生病變滑膜、炎癥肉芽組織、死骨、干酪樣壞死組織及膿液，直至顯露正常的淡紅色肌肉組織。另外，聯合化學殺菌劑過氧化氫及聚維酮碘溶液反復沖洗、浸泡術區，更好地清除肉眼無法察覺的縫隙。② 局部應用抗結核藥物。在脛骨、股骨髓腔以及關節腔局部撒入利福平粉末，提高局部抗結核藥物濃度，以致徹底消滅殘余病灶。本研究中2例患者均因短期內自行停用抗結核藥物最終導致感染復發。由此可見，術后輔助抗結核化療必不可少。
3.5 研究缺陷與不足
本研究為回顧性研究且缺乏對照組，臨床資料可能存在偏倚，患者的診斷標準、手術方式、術后康復管理未實現標準化。此外，本研究納入病例數少，臨床療效評估需要進一步增加病例數量及延長隨訪時間明確。
綜上述，對于晚期活動性膝關節結核患者，在掌握一定適應證的基礎上不給予術前抗結核化療而行一期病灶清除TKA可行，相較于其他治療方法具有一定優勢，可控制感染、緩解疼痛、明顯改善患者膝關節功能且復發風險低。術中是否徹底清除感染病灶以及術后能否全程規律抗結核化療是治療感染及防止結核復發的關鍵。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經新疆醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準（K202305-10）
作者貢獻聲明 霍首杰：參與研究設計及實施、撰寫文章；李亦丞、郭曉斌：參與研究實施、數據收集；霍首杰、陳權：參與數據整理與分析；張曉崗、曹力：研究設計、文章審閱與修改
