引用本文： 孫義元, 林奕鵬, 李棋, 李博華, 王端, 黃錫豪. 艾瑞昔布超前鎮痛對患者前交叉韌帶重建術后鎮痛的療效：一項隨機對照研究. 中國修復重建外科雜志, 2023, 37(8): 982-988. doi: 10.7507/1002-1892.202304068 復制
膝關節前交叉韌帶（anterior cruciate ligament，ACL）損傷是足球、籃球等愛好者常見運動損傷，運動中的扭轉暴力往往導致ACL斷裂[1-2]，臨床上多采用關節鏡下ACL重建術治療。絕大部分患者術后有疼痛表現，圍術期各階段均可能促成術后疼痛發生，包括術前ACL撕裂、術中機械刺激、術后炎癥反應和神經損傷等[3]。手術是術后疼痛發生的主要原因之一，即使關節鏡下微創技術已將創傷減至最小，但術中切取自體肌腱、建立骨隧道、植入鋼板等固定物、清理滑膜等操作均可能導致術后劇烈疼痛。因此，患者往往需要在良好的疼痛管理下，才能順利完成早期康復計劃，恢復膝關節功能。
雖然膝關節局部麻醉劑注射已被用于控制自體髕骨肌腱ACL重建術后疼痛，但其對控制腘繩肌肌腱ACL重建術后疼痛效果有限[4]。選擇性環氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑和阿片類藥物是治療ACL重建患者術后疼痛的有效鎮痛藥[5]，但阿片類藥物濫用導致的死亡率不斷攀升，更多專家呼吁開展對非甾體類抗炎藥物（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）的研究[6]。NSAIDs可抑制COX，阻斷花生四烯酸合成前列腺素，從而抑制前列腺素引起的炎癥反應，緩解患者疼痛，目前已廣泛用于治療骨科疾病和圍術期中、重度疼痛及炎癥，常用藥物包括艾瑞昔布和塞來昔布等。多項隨機對照和薈萃分析表明，塞來昔布作為ACL重建術超前鎮痛藥物，能夠有效降低術后阿片類藥物用量和藥物不良反應[7-8]。而藥理研究顯示，艾瑞昔布IC50 COX-1/IC50 COX-2為6.39，是塞來昔布的77%，推測其藥物不良反應發生率可能低于塞來昔布[9]。本中心進行了一項隨機對照試驗，探討ACL重建術前使用艾瑞昔布的有效性和安全性，以期為ACL重建圍術期鎮痛方案的選擇提供參考。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
納入標準：① 年齡18～65歲；② 全身麻醉下行初次單側ACL重建術；③ 未合并其他韌帶損傷或骨折。排除標準：① 急性期損傷患者；② 美國麻醉醫師協會（ASA）分級≥3級；③ 各種原因不配合研究，不遵醫囑按時服用藥物者；④ 慢性疼痛或長期服用鎮痛藥物者；⑤ 服用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發哮喘、蕁麻疹及過敏反應或出現胃腸道出血或穿孔的患者；⑥ 感染及翻修手術；⑦ 嚴重睡眠障礙或焦慮癥 ［匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）>7分］；⑧ 對艾瑞昔布或其他昔布類或磺胺過敏，或曾有服用艾瑞昔布后出現不良反應者；⑨ 腎功能或肝功能受損者；⑩ 重度心力衰竭者，有冠狀動脈搭橋手術史患者。
2020年1月—2021年8月共160例患者符合選擇標準納入研究。采用隨機數字表法將患者分為4組，每組 40例。A組術前3 d開始服用艾瑞昔布（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；100 mg/次，2次/d）；B組術前1 d開始服用艾瑞昔布（100 mg/次，2次/d）；C組術前2 h服用200 mg艾瑞昔布，5 mL水頓服；D組術前不服用任何止痛藥物。4組患者性別、年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）、術前半月板損傷MRI分級≥3級構成比、軟骨損傷Outerbridge分級≥3級構成比及術前受傷時和靜息時疼痛視覺模擬評分（VAS）等基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
4組患者基線資料比較（n=40）
Table1.
Comparison of baseline data of patients in 4 groups (n=40)
1.2 手術方法
所有患者均采用關節鏡下自體腘繩肌肌腱雙束重建ACL。患者于全身麻醉下取仰臥位，患側大腿根部上止血帶（加壓至39.9 kPa）。作膝關節前內、外側觀察通道，置入關節鏡探查。刨刀清理關節腔增生滑膜，射頻充分止血，探查內、外側半月板，如有損傷則行修整成形或縫合術，探查半月板穩定性良好。在脛骨結節下方取一長約3 cm斜切口，取出股薄肌、半腱肌肌腱，4股法制備肌腱移植物。于前內側入路置入操作器械，膝關節屈曲130°，按照IDEAL法進行股骨定位；4.5 mm空心鉆頭依次擴隧并用克氏針測深，擴隧鉆頭沿克氏針擴大骨隧道至與移植物直徑相同。關節鏡監視下以脛骨定位器定位ACL脛骨起點，從脛骨內髁下方、肌腱切口內側鉆入克氏針，擴隧鉆頭沿克氏針擴大骨隧道。將編織好的移植肌腱與袢鋼板在導引器引導下分別依次穿過脛骨、股骨骨隧道。將肌腱束完全牽引入骨隧道內，袢鋼板拉出股骨端后翻轉袢鋼板，向脛骨端回拉肌腱收緊袢鋼板；然后收緊肌腱，在脛骨骨隧道外口下方鉆孔擰入1枚皮質骨螺釘，將肌腱束脛骨端尾部栓樁固定在螺釘上；固定ACL，檢查膝關節穩定。擰緊螺釘，于脛骨骨隧道外口向骨隧道內擰入1枚BIOSURETMHA Screw可吸收界面釘固定ACL。刨刀清理關節腔內碎屑，檢查關節穩定性好、關節屈伸活動正常、半月板穩定后，消毒縫合切口，無菌敷料包扎。
1.3 術后處理
術后口服艾瑞昔布100 mg/次，2次/d；如術后當天疼痛劇烈（VAS評分>7分），給予鹽酸曲馬多注射液（Grünenthal GmbH公司，德國；100 mg/安瓿）；術后第2天所有患者口服艾瑞昔布100 mg/次，2次/d。患者術后4周內以踝泵、股四頭肌收縮和膝關節屈伸鍛煉為主，無合并半月板損傷者3周內達屈膝90°，4周內達120°；術后即可部分負重，2～3周完全負重，去除支具。半月板修整成形術或縫合術患者佩戴支具保護6周，4周時屈膝應達90°，6周內達120°；3周后部分負重，4～6周視情況完全負重。所有患者完全負重后無需佩戴支具。
1.4 療效評價指標
記錄手術時間、住院時間、圍術期ASA 1級構成比、術后阿片類藥物（鹽酸曲馬多注射液）使用量和并發癥（如關節感染、下肢深靜脈血栓形成、韌帶松弛導致的膝關節不穩等）發生情況。術后定期隨訪，采用VAS評分評價患者膝關節疼痛程度，包括術后6、24、48 h和1、3、6、12個月靜息VAS評分，以及術后1、3、6、12個月行走、屈膝、夜間VAS評分；術后1、3、6、12個月采用膝關節損傷與骨關節炎評分（KOOS）評價患者術后生活質量及膝關節相關癥狀，主要包括疼痛、癥狀、日常活動、運動及娛樂功能、膝關節相關的生活質量（knee-related quality of life，QOL）5個方面；術后1、3、6、12個月采用Lysholm評分評價膝關節功能。
1.5 統計學方法
采用SPSS25.0統計軟件進行分析，采用Graphpad prism 7軟件繪圖。計量資料經正態性檢驗均符合正態分布，數據以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗；各時間點多組間比較采用重復測量方差分析，若不滿足球形檢驗，采用Greenhouse-Geisser法進行校正，同一組別不同時間點比較采用 Bonferroni 法，同一時間點不同組別間比較采用多因素方差分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
4組患者手術時間、住院時間、圍術期ASA 1級構成比比較差異均無統計學意義（P>0.05）；術后阿片類藥物使用量A～C組明顯少于D組，差異有統計學意義（P<0.05），A～C組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。除B組有1例術后出現發熱，未查見關節或血液標本感染證據，對癥治療后好轉外，各組均無關節感染、下肢深靜脈血栓形成、膝關節不穩等并發癥發生。
表2
4組患者圍術期指標比較（n=40）
Table2.
Comparison of the perioperative indicators among 4 groups (n=40)
4組患者均獲隨訪1年。A～C組術后6、24 h靜息VAS評分均低于D組，A組術后6 h評分低于C組，差異均有統計學意義（P<0.05）；4組患者術后48 h及1、3、6、12個月靜息VAS評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1個月，A～C組屈膝VAS評分均低于D組，A、B組行走VAS評分均小于C、D組，差異均有統計學意義（P<0.05）；其余各時間點各組間屈膝、行走、夜間VAS評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1個月，A～C組KOOS疼痛評分均高于D組，A、B組與D組比較差異有統計學意義（P<0.05）；A～C組KOOS QOL評分高于D組，差異均有統計學意義（P<0.05），A～C組間差異無統計學意義（P>0.05） ；其余各時間點各組間KOOS各項評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1、3、6、12個月各組Lysholm評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見圖1～3。
圖1
手術前后各時間點各組患者VAS評分變化趨勢
a. 靜息VAS評分；b. 屈膝VAS評分；c. 夜間VAS評分；d. 行走VAS評分
Figure1. The change trend of VAS scores of patients in each group at each time point before and after operationa. Resting VAS score; b. Knee flexion VAS score; c. Night VAS score; d. Walking VAS score
圖2
術后各組患者KOOS評分變化趨勢
a. 疼痛評分；b. 日常活動評分；c. 癥狀評分；d. 運動及娛樂功能評分；e. QOL評分
Figure2. The change trend of KOOS scores in each group after operationa. Pain score; b. Daily activity score; c. Symptom score; d. Sports and entertainment function score; e. QOL score
圖3
術后各組患者Lysholm評分變化趨勢
Figure3.
The change trend of Lysholm scores in each group after operation
3 討論
ACL手術成功率已高達95%，但術后疼痛仍是最常見并發癥，可進一步影響患者手術體驗、延長出院和術后康復時間，持續性疼痛會影響患者術后功能鍛煉，后期出現關節粘連、僵硬等嚴重并發癥。ACL重建患者術后疼痛主要來源于手術刺激，術中骨和軟組織損傷，釋放炎癥因子，如組胺、緩激肽、前列腺素、白三烯、血清素和P物質等，進一步激活疼痛受體，使患者產生疼痛體驗。控制疼痛的方式有很多，臨床多采用術后按需鎮痛模式。而超前鎮痛是通過使用藥物提前降低中樞神經系統敏感性，抑制或減少炎癥因子的刺激。常用藥物是NSAIDs，尤其是COX-2抑制劑（塞來昔布、艾瑞昔布等），能夠有效阻止炎癥介質如前列腺素E2的合成。
艾瑞昔布是我國原研的COX-2 抑制劑，同塞來昔布有類似鎮痛效果。Gao等[5]使用兩種藥物對脊柱關節炎患者進行鎮痛治療，結果發現患者疼痛程度、功能參數和炎癥標志物水平均有顯著改善，且艾瑞昔布的療效與塞來昔布相似。二者對血清Dickkopf相關蛋白1水平均無明顯影響，艾瑞昔布可通過抑制COX-2、前列腺素受體4的表達，減少炎癥介質前列腺素E2蛋白的表達。王剛林等[10]在腹腔鏡、膽道鏡聯合保膽取石術前1 h口服0.1 g艾瑞昔布超前鎮痛，與未使用艾瑞昔布的空白組相比，超前鎮痛組術后曲馬多用量明顯減少。本研究結果與之類似，與D組相比，術前使用艾瑞昔布超前鎮痛的A、B、C組均能有效減少術后阿片類藥物用量，有效降低術后短期靜息狀態的疼痛和1個月時的膝關節功能性疼痛。
但既往研究表明，使用NSAIDs可能對骨科術后恢復和愈合有不利影響，包括骨組織、腱-骨愈合和軟組織愈合。Sauerschnig等[11]的動物實驗研究表明，盡管在模擬ACL重建術后3周內給予選擇性COX-2抑制劑后，關節液中的前列腺素E2較空白對照組明顯減少，但是術后骨隧道的骨密度檢測和新骨形成數量也低于空白對照組，而且移植物穩定性較對照組下降了37%，嚴重影響了骨愈合和移植物的穩定性。考慮是間充質細胞分化、前列腺素E2控制的新生血管生成和軟骨細胞分化受損影響了骨愈合。此外，研究表明塞來昔布會對ACL重建術和肩袖手術后腱-骨愈合產生負面影響，所以部分學者不建議其作為術后鎮痛方案[11-13]。一項臨床隨機對照試驗研究塞來昔布是否影響關節鏡下肩袖修復后的愈合，發現塞來昔布組的再撕裂率 ［11/30（37%）］ 顯著高于布洛芬組 ［2/27（7%）］ 和曲馬多組 ［1/25（4%）］（P=0.009）[12]。同時，有報道認為，選擇性COX-2抑制劑（如塞來昔布）會對手術修復后肌肉骨骼軟組織的愈合產生負面影響，而非選擇性COX-2抑制劑（如布洛芬）對肌肉骨骼軟組織愈合無負面影響[14-15]。本研究中各組患者術后均服用艾瑞昔布2周，隨訪1年暫未觀察到韌帶松動后二次手術發生，臨床上使用艾瑞昔布對腱-骨愈合的影響還需更長周期隨訪。
由于阿片或類阿片鎮痛藥的副作用可延長患者住院時間，因此會延緩患者恢復日常活動。與阿片類藥物相比，艾瑞昔布的不良反應更少，主要集中在胃腸道反應，如惡心、嘔吐等。本研究結果顯示，各組用藥后均未出現明顯惡心、嘔吐、頭暈和其他藥物相關副作用。Meng等[16]發表的一項8年真實世界研究表明，艾瑞昔布安全性優于塞來昔布與依托考昔，該研究納入50 732例使用NSAIDs的患者數據，結果顯示在非高風險患者中，與塞來昔布或依托考昔治療患者相比，艾瑞昔布治療患者發生胃腸道并發癥的風險相對較低（1.82% vs. 2.63% vs. 1.86%），并且接受艾瑞昔布治療的患者新發高血壓發生率低于接受塞來昔布治療患者（2.32% vs. 3.14%，P<0.05）。本研究中A～C組采取超前鎮痛方案，術后阿片類藥物用量均低于D組。因此，超前鎮痛方案能夠有效減少術后疼痛，縮短術后阿片類或NSAIDs藥物用藥持續時間，減少藥物劑量，使艾瑞昔布發揮最大功效。一項納入超過2 000例患者、22項隨機對照試驗的Meta分析顯示，接受NSAIDs控制疼痛的患者惡心和嘔吐發生率有所降低，但瘙癢、尿潴留和呼吸抑制無顯著降低[17]；本研究患者并未出現上述副作用。然而，由于阿片類藥物種類、預先鎮痛藥物劑量和方法不同，超前鎮痛試驗結果存在差異。本研究中ACL重建手術采用全身麻醉，術前需禁食6～8 h、禁飲2～4 h，因艾瑞昔布可能存在胃腸道副作用，可建議患者術前1 d開始餐后半小時服用藥物。該用藥方案不僅使用了超前鎮痛模式，還減少了藥物副作用發生率。
綜上述，術前使用艾瑞昔布的超前鎮痛方案可有效緩解ACL重建患者圍術期疼痛，減少術后阿片類藥物使用量和術后早期疼痛，有利于患者早期進行功能康復鍛煉。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會批準［2020年審（94）號］
作者貢獻聲明 孫義元：研究實施、數據分析、文章撰寫；林奕鵬、王端：研究方案設計和監督；李棋：研究資金支持、手術實施、論文審改；李博華、黃錫豪：數據收集整理
膝關節前交叉韌帶（anterior cruciate ligament，ACL）損傷是足球、籃球等愛好者常見運動損傷，運動中的扭轉暴力往往導致ACL斷裂[1-2]，臨床上多采用關節鏡下ACL重建術治療。絕大部分患者術后有疼痛表現，圍術期各階段均可能促成術后疼痛發生，包括術前ACL撕裂、術中機械刺激、術后炎癥反應和神經損傷等[3]。手術是術后疼痛發生的主要原因之一，即使關節鏡下微創技術已將創傷減至最小，但術中切取自體肌腱、建立骨隧道、植入鋼板等固定物、清理滑膜等操作均可能導致術后劇烈疼痛。因此，患者往往需要在良好的疼痛管理下，才能順利完成早期康復計劃，恢復膝關節功能。
雖然膝關節局部麻醉劑注射已被用于控制自體髕骨肌腱ACL重建術后疼痛，但其對控制腘繩肌肌腱ACL重建術后疼痛效果有限[4]。選擇性環氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑和阿片類藥物是治療ACL重建患者術后疼痛的有效鎮痛藥[5]，但阿片類藥物濫用導致的死亡率不斷攀升，更多專家呼吁開展對非甾體類抗炎藥物（non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）的研究[6]。NSAIDs可抑制COX，阻斷花生四烯酸合成前列腺素，從而抑制前列腺素引起的炎癥反應，緩解患者疼痛，目前已廣泛用于治療骨科疾病和圍術期中、重度疼痛及炎癥，常用藥物包括艾瑞昔布和塞來昔布等。多項隨機對照和薈萃分析表明，塞來昔布作為ACL重建術超前鎮痛藥物，能夠有效降低術后阿片類藥物用量和藥物不良反應[7-8]。而藥理研究顯示，艾瑞昔布IC50 COX-1/IC50 COX-2為6.39，是塞來昔布的77%，推測其藥物不良反應發生率可能低于塞來昔布[9]。本中心進行了一項隨機對照試驗，探討ACL重建術前使用艾瑞昔布的有效性和安全性，以期為ACL重建圍術期鎮痛方案的選擇提供參考。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
納入標準：① 年齡18～65歲；② 全身麻醉下行初次單側ACL重建術；③ 未合并其他韌帶損傷或骨折。排除標準：① 急性期損傷患者；② 美國麻醉醫師協會（ASA）分級≥3級；③ 各種原因不配合研究，不遵醫囑按時服用藥物者；④ 慢性疼痛或長期服用鎮痛藥物者；⑤ 服用阿司匹林或其他NSAIDs后誘發哮喘、蕁麻疹及過敏反應或出現胃腸道出血或穿孔的患者；⑥ 感染及翻修手術；⑦ 嚴重睡眠障礙或焦慮癥 ［匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）>7分］；⑧ 對艾瑞昔布或其他昔布類或磺胺過敏，或曾有服用艾瑞昔布后出現不良反應者；⑨ 腎功能或肝功能受損者；⑩ 重度心力衰竭者，有冠狀動脈搭橋手術史患者。
2020年1月—2021年8月共160例患者符合選擇標準納入研究。采用隨機數字表法將患者分為4組，每組 40例。A組術前3 d開始服用艾瑞昔布（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；100 mg/次，2次/d）；B組術前1 d開始服用艾瑞昔布（100 mg/次，2次/d）；C組術前2 h服用200 mg艾瑞昔布，5 mL水頓服；D組術前不服用任何止痛藥物。4組患者性別、年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）、術前半月板損傷MRI分級≥3級構成比、軟骨損傷Outerbridge分級≥3級構成比及術前受傷時和靜息時疼痛視覺模擬評分（VAS）等基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
4組患者基線資料比較（n=40）
Table1.
Comparison of baseline data of patients in 4 groups (n=40)
1.2 手術方法
所有患者均采用關節鏡下自體腘繩肌肌腱雙束重建ACL。患者于全身麻醉下取仰臥位，患側大腿根部上止血帶（加壓至39.9 kPa）。作膝關節前內、外側觀察通道，置入關節鏡探查。刨刀清理關節腔增生滑膜，射頻充分止血，探查內、外側半月板，如有損傷則行修整成形或縫合術，探查半月板穩定性良好。在脛骨結節下方取一長約3 cm斜切口，取出股薄肌、半腱肌肌腱，4股法制備肌腱移植物。于前內側入路置入操作器械，膝關節屈曲130°，按照IDEAL法進行股骨定位；4.5 mm空心鉆頭依次擴隧并用克氏針測深，擴隧鉆頭沿克氏針擴大骨隧道至與移植物直徑相同。關節鏡監視下以脛骨定位器定位ACL脛骨起點，從脛骨內髁下方、肌腱切口內側鉆入克氏針，擴隧鉆頭沿克氏針擴大骨隧道。將編織好的移植肌腱與袢鋼板在導引器引導下分別依次穿過脛骨、股骨骨隧道。將肌腱束完全牽引入骨隧道內，袢鋼板拉出股骨端后翻轉袢鋼板，向脛骨端回拉肌腱收緊袢鋼板；然后收緊肌腱，在脛骨骨隧道外口下方鉆孔擰入1枚皮質骨螺釘，將肌腱束脛骨端尾部栓樁固定在螺釘上；固定ACL，檢查膝關節穩定。擰緊螺釘，于脛骨骨隧道外口向骨隧道內擰入1枚BIOSURETMHA Screw可吸收界面釘固定ACL。刨刀清理關節腔內碎屑，檢查關節穩定性好、關節屈伸活動正常、半月板穩定后，消毒縫合切口，無菌敷料包扎。
1.3 術后處理
術后口服艾瑞昔布100 mg/次，2次/d；如術后當天疼痛劇烈（VAS評分>7分），給予鹽酸曲馬多注射液（Grünenthal GmbH公司，德國；100 mg/安瓿）；術后第2天所有患者口服艾瑞昔布100 mg/次，2次/d。患者術后4周內以踝泵、股四頭肌收縮和膝關節屈伸鍛煉為主，無合并半月板損傷者3周內達屈膝90°，4周內達120°；術后即可部分負重，2～3周完全負重，去除支具。半月板修整成形術或縫合術患者佩戴支具保護6周，4周時屈膝應達90°，6周內達120°；3周后部分負重，4～6周視情況完全負重。所有患者完全負重后無需佩戴支具。
1.4 療效評價指標
記錄手術時間、住院時間、圍術期ASA 1級構成比、術后阿片類藥物（鹽酸曲馬多注射液）使用量和并發癥（如關節感染、下肢深靜脈血栓形成、韌帶松弛導致的膝關節不穩等）發生情況。術后定期隨訪，采用VAS評分評價患者膝關節疼痛程度，包括術后6、24、48 h和1、3、6、12個月靜息VAS評分，以及術后1、3、6、12個月行走、屈膝、夜間VAS評分；術后1、3、6、12個月采用膝關節損傷與骨關節炎評分（KOOS）評價患者術后生活質量及膝關節相關癥狀，主要包括疼痛、癥狀、日常活動、運動及娛樂功能、膝關節相關的生活質量（knee-related quality of life，QOL）5個方面；術后1、3、6、12個月采用Lysholm評分評價膝關節功能。
1.5 統計學方法
采用SPSS25.0統計軟件進行分析，采用Graphpad prism 7軟件繪圖。計量資料經正態性檢驗均符合正態分布，數據以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗；各時間點多組間比較采用重復測量方差分析，若不滿足球形檢驗，采用Greenhouse-Geisser法進行校正，同一組別不同時間點比較采用 Bonferroni 法，同一時間點不同組別間比較采用多因素方差分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
4組患者手術時間、住院時間、圍術期ASA 1級構成比比較差異均無統計學意義（P>0.05）；術后阿片類藥物使用量A～C組明顯少于D組，差異有統計學意義（P<0.05），A～C組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。除B組有1例術后出現發熱，未查見關節或血液標本感染證據，對癥治療后好轉外，各組均無關節感染、下肢深靜脈血栓形成、膝關節不穩等并發癥發生。
表2
4組患者圍術期指標比較（n=40）
Table2.
Comparison of the perioperative indicators among 4 groups (n=40)
4組患者均獲隨訪1年。A～C組術后6、24 h靜息VAS評分均低于D組，A組術后6 h評分低于C組，差異均有統計學意義（P<0.05）；4組患者術后48 h及1、3、6、12個月靜息VAS評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1個月，A～C組屈膝VAS評分均低于D組，A、B組行走VAS評分均小于C、D組，差異均有統計學意義（P<0.05）；其余各時間點各組間屈膝、行走、夜間VAS評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1個月，A～C組KOOS疼痛評分均高于D組，A、B組與D組比較差異有統計學意義（P<0.05）；A～C組KOOS QOL評分高于D組，差異均有統計學意義（P<0.05），A～C組間差異無統計學意義（P>0.05） ；其余各時間點各組間KOOS各項評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1、3、6、12個月各組Lysholm評分比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見圖1～3。
圖1
手術前后各時間點各組患者VAS評分變化趨勢
a. 靜息VAS評分；b. 屈膝VAS評分；c. 夜間VAS評分；d. 行走VAS評分
Figure1. The change trend of VAS scores of patients in each group at each time point before and after operationa. Resting VAS score; b. Knee flexion VAS score; c. Night VAS score; d. Walking VAS score
圖2
術后各組患者KOOS評分變化趨勢
a. 疼痛評分；b. 日常活動評分；c. 癥狀評分；d. 運動及娛樂功能評分；e. QOL評分
Figure2. The change trend of KOOS scores in each group after operationa. Pain score; b. Daily activity score; c. Symptom score; d. Sports and entertainment function score; e. QOL score
圖3
術后各組患者Lysholm評分變化趨勢
Figure3.
The change trend of Lysholm scores in each group after operation
3 討論
ACL手術成功率已高達95%，但術后疼痛仍是最常見并發癥，可進一步影響患者手術體驗、延長出院和術后康復時間，持續性疼痛會影響患者術后功能鍛煉，后期出現關節粘連、僵硬等嚴重并發癥。ACL重建患者術后疼痛主要來源于手術刺激，術中骨和軟組織損傷，釋放炎癥因子，如組胺、緩激肽、前列腺素、白三烯、血清素和P物質等，進一步激活疼痛受體，使患者產生疼痛體驗。控制疼痛的方式有很多，臨床多采用術后按需鎮痛模式。而超前鎮痛是通過使用藥物提前降低中樞神經系統敏感性，抑制或減少炎癥因子的刺激。常用藥物是NSAIDs，尤其是COX-2抑制劑（塞來昔布、艾瑞昔布等），能夠有效阻止炎癥介質如前列腺素E2的合成。
艾瑞昔布是我國原研的COX-2 抑制劑，同塞來昔布有類似鎮痛效果。Gao等[5]使用兩種藥物對脊柱關節炎患者進行鎮痛治療，結果發現患者疼痛程度、功能參數和炎癥標志物水平均有顯著改善，且艾瑞昔布的療效與塞來昔布相似。二者對血清Dickkopf相關蛋白1水平均無明顯影響，艾瑞昔布可通過抑制COX-2、前列腺素受體4的表達，減少炎癥介質前列腺素E2蛋白的表達。王剛林等[10]在腹腔鏡、膽道鏡聯合保膽取石術前1 h口服0.1 g艾瑞昔布超前鎮痛，與未使用艾瑞昔布的空白組相比，超前鎮痛組術后曲馬多用量明顯減少。本研究結果與之類似，與D組相比，術前使用艾瑞昔布超前鎮痛的A、B、C組均能有效減少術后阿片類藥物用量，有效降低術后短期靜息狀態的疼痛和1個月時的膝關節功能性疼痛。
但既往研究表明，使用NSAIDs可能對骨科術后恢復和愈合有不利影響，包括骨組織、腱-骨愈合和軟組織愈合。Sauerschnig等[11]的動物實驗研究表明，盡管在模擬ACL重建術后3周內給予選擇性COX-2抑制劑后，關節液中的前列腺素E2較空白對照組明顯減少，但是術后骨隧道的骨密度檢測和新骨形成數量也低于空白對照組，而且移植物穩定性較對照組下降了37%，嚴重影響了骨愈合和移植物的穩定性。考慮是間充質細胞分化、前列腺素E2控制的新生血管生成和軟骨細胞分化受損影響了骨愈合。此外，研究表明塞來昔布會對ACL重建術和肩袖手術后腱-骨愈合產生負面影響，所以部分學者不建議其作為術后鎮痛方案[11-13]。一項臨床隨機對照試驗研究塞來昔布是否影響關節鏡下肩袖修復后的愈合，發現塞來昔布組的再撕裂率 ［11/30（37%）］ 顯著高于布洛芬組 ［2/27（7%）］ 和曲馬多組 ［1/25（4%）］（P=0.009）[12]。同時，有報道認為，選擇性COX-2抑制劑（如塞來昔布）會對手術修復后肌肉骨骼軟組織的愈合產生負面影響，而非選擇性COX-2抑制劑（如布洛芬）對肌肉骨骼軟組織愈合無負面影響[14-15]。本研究中各組患者術后均服用艾瑞昔布2周，隨訪1年暫未觀察到韌帶松動后二次手術發生，臨床上使用艾瑞昔布對腱-骨愈合的影響還需更長周期隨訪。
由于阿片或類阿片鎮痛藥的副作用可延長患者住院時間，因此會延緩患者恢復日常活動。與阿片類藥物相比，艾瑞昔布的不良反應更少，主要集中在胃腸道反應，如惡心、嘔吐等。本研究結果顯示，各組用藥后均未出現明顯惡心、嘔吐、頭暈和其他藥物相關副作用。Meng等[16]發表的一項8年真實世界研究表明，艾瑞昔布安全性優于塞來昔布與依托考昔，該研究納入50 732例使用NSAIDs的患者數據，結果顯示在非高風險患者中，與塞來昔布或依托考昔治療患者相比，艾瑞昔布治療患者發生胃腸道并發癥的風險相對較低（1.82% vs. 2.63% vs. 1.86%），并且接受艾瑞昔布治療的患者新發高血壓發生率低于接受塞來昔布治療患者（2.32% vs. 3.14%，P<0.05）。本研究中A～C組采取超前鎮痛方案，術后阿片類藥物用量均低于D組。因此，超前鎮痛方案能夠有效減少術后疼痛，縮短術后阿片類或NSAIDs藥物用藥持續時間，減少藥物劑量，使艾瑞昔布發揮最大功效。一項納入超過2 000例患者、22項隨機對照試驗的Meta分析顯示，接受NSAIDs控制疼痛的患者惡心和嘔吐發生率有所降低，但瘙癢、尿潴留和呼吸抑制無顯著降低[17]；本研究患者并未出現上述副作用。然而，由于阿片類藥物種類、預先鎮痛藥物劑量和方法不同，超前鎮痛試驗結果存在差異。本研究中ACL重建手術采用全身麻醉，術前需禁食6～8 h、禁飲2～4 h，因艾瑞昔布可能存在胃腸道副作用，可建議患者術前1 d開始餐后半小時服用藥物。該用藥方案不僅使用了超前鎮痛模式，還減少了藥物副作用發生率。
綜上述，術前使用艾瑞昔布的超前鎮痛方案可有效緩解ACL重建患者圍術期疼痛，減少術后阿片類藥物使用量和術后早期疼痛，有利于患者早期進行功能康復鍛煉。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會批準［2020年審（94）號］
作者貢獻聲明 孫義元：研究實施、數據分析、文章撰寫；林奕鵬、王端：研究方案設計和監督；李棋：研究資金支持、手術實施、論文審改；李博華、黃錫豪：數據收集整理
