引用本文： 簡揚, 鄧呈亮, 魏在榮. 基于血管化淋巴結移植的淋巴水腫外科聯合治療研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2023, 37(2): 240-246. doi: 10.7507/1002-1892.202210009 復制
淋巴水腫是一種慢性進展性疾病，會導致皮膚增厚、患肢增粗、繼發感染及多種皮膚病損，影響肢體外觀及功能，使患者生活質量下降[1-2]。據統計全球約2.5億人受淋巴水腫影響[3]，我國以癌癥相關淋巴水腫（cancer related lymphedema，CRL）多見[4]。然而，由于缺乏有效治療手段，淋巴水腫治療一直是臨床一大挑戰[2, 5]。
目前有兩種生理性術式治療淋巴水腫。一種是血管化淋巴結移植（vascularized lymph node transfer，VLNT），即將淋巴結及其滋養血管以組織瓣形式轉移到淋巴水腫區域，以重建淋巴回流通路[6]。另一種是淋巴管-靜脈吻合術（lymphovenous anastomosis，LVA），即將淋巴管與小靜脈進行端側吻合或端端吻合[7]。與LVA相比，VLNT具有以下優點：① 由于不需要吻合淋巴管，技術難度更低[6]；② LVA僅適合于早期患者，而VLNT適用于任何時期患者[6, 8]；③ 可與乳房重建聯合應用[9-10]；④ VLNT更具成本效益[11]。然而，VLNT起效較慢[12]，且肢體體積減小率通常低于60%[7, 13-14]。為解決上述兩個問題，臨床開始將VLNT聯合其他外科方法[2, 15-16]。本文就VLNT的歷史、治療機制及臨床應用進行簡述，重點對VLNT聯合其他手術方法治療淋巴水腫的研究進展作一綜述，旨在為淋巴水腫外科聯合治療提供系統性參考。
1 VLNT 歷史
1928年，Jaffe和Richter在荷蘭鼠模型上進行不吻合血管的淋巴結移植研究，開創了淋巴結移植先河。這一時期移植的淋巴結雖然有一定促進淋巴回流的作用，但存活率低。1965年，Tilak和Howard研究發現維持移植淋巴結的血供有助于其存活。1979年，Shesol等在大鼠模型上成功完成了吻合血管的淋巴結移植，為VLNT在臨床的應用奠定了基礎。移植的血管化淋巴結存活率明顯高于非血管化淋巴結，且淋巴結的功能也得到了最大程度保留[17]。
1982年，Clodius等首次將VLNT用于臨床下肢淋巴水腫的治療，這也是首次將腹股溝淋巴結瓣應用于臨床的報道。1991年，Becker等報道了VLNT的臨床系列研究，此后VLNT被廣泛應用于治療淋巴水腫[6, 13]。同年，Trevidic和Cormier首次報道了來源于腋窩下區的胸壁外側淋巴結瓣。但為避免損傷手臂引流淋巴管，獲取該組織瓣時應僅限于1級（胸小肌外側緣以下）淋巴結[18]。1966年，Goldsmith等最早報道了應用大網膜瓣治療淋巴水腫，但當時未采用VLNT命名，在隨后的文獻中才將其命名為“大網膜血管化淋巴結瓣”[19]。此后很長一段時間內，腹股溝、胸壁外側及大網膜成為VLNT供區來源[12, 18]。直至2012年Cheng等[20]設計并首次臨床應用頦下淋巴結瓣，將其移植至6例下肢淋巴水腫患者踝關節水平，術后患肢體積明顯減小。2013年，Althubaiti等[21]首次應用鎖骨上淋巴結瓣治療下肢淋巴水腫患者，進一步擴大了VLNT供區來源。2017年，Coriddi 等[22]首次報道應用空腸系膜淋巴結瓣治療淋巴水腫，并取得了良好療效，進一步擴展了腹腔內淋巴結瓣來源。Visconti 等為了進一步擴大淋巴結供區和簡化VLNT，于2016年提出了“靜脈淋巴結瓣”[23]，并于2017年成功應用于下肢淋巴水腫患者治療[24]，為VLNT提供了新思路。
2 VLNT 治療機制及臨床應用
VLNT治療淋巴水腫的機制主要有兩種假說，即淋巴管橋假說和淋巴結泵假說[6]，但均未得到有力的實驗證據支持[18]。① 淋巴管橋假說：由將淋巴結移植至患肢近端的研究者提出。他們認為移植的淋巴結能促進淋巴管再生，從而連接被破壞的淋巴管，實現淋巴循環的再通。該假說核心是淋巴結能促進淋巴管再生[25-26]。② 淋巴結泵假說：由將腹股溝淋巴結移植至患肢遠端的研究者提出[27]。他們認為移植的淋巴結在受區具有泵功能，淋巴液通過淋巴結泵入靜脈系統，從而緩解患肢癥狀。Cheng等[28]使用吲哚箐綠（indocyanine green，ICG）進行的研究發現，ICG于腹股溝淋巴結瓣邊緣皮下注射后，首先出現在移植淋巴結靜脈，然后出現在受區靜脈，為淋巴結泵假說提供了理論依據。
VLNT用于治療肢體淋巴水腫的報道最多，包括繼發性[11, 13, 29]和原發性淋巴水腫[30-31]。目前，國內外已有多項系統評價或綜述就VLNT治療CRL的臨床效果及供、受區選擇等進行評價和總結[13,29]。 有研究報道隨著移植淋巴結數量增加，患肢體積減小更明顯[32-33]，但缺乏最佳淋巴結移植數量的相關研究。基于目前的系統評價證據，VLNT可減少淋巴水腫患肢的多余體積和蜂窩織炎發生次數[13-14]，改善患者生活質量[14]。但研究之間異質性較大，供、受區選擇差異較大[5, 29]，需對臨床研究和評價指標進行標準化，以及實施更多的高質量臨床研究。
此外，VLNT也可用于治療局部淋巴水腫[34-35]，但多是案例報道，缺乏強力的證據支持其應用效果。
3 VLNT 聯合其他外科方法治療淋巴水腫
3.1 聯合LVA
目前尚無研究證據表明LVA或VLNT可以治愈淋巴水腫[5]。LVA適用于早期淋巴水腫[5, 8]，而VLNT適用于任何時期，因此臨床將兩種術式聯合治療同一患者雙下肢不同程度淋巴水腫。2014年，Qiu等[36]首次應用LVA和VLNT治療雙下肢不同嚴重程度原發性淋巴水腫；后續研究證實該方法可行，不僅能減少肢體體積和蜂窩織炎發生次數，也能改善患者生活質量[37]。LVA適應證包括[37-38]：① 淋巴水腫癥狀持續時間較短（<5年）；② 臺灣淋巴顯影分期系統（TLS）為P-1、P-2或P-3期部分梗阻；③ ICG造影顯示淋巴管通暢。VLNT適應證包括[8, 37-38]：① 淋巴水腫癥狀持續時間較長（>5年）；② TLS為P-3期或淋巴管完全梗阻的T-4、T-5或T-6期；③ ICG造影顯示淋巴管堵塞。
另一種聯合應用方法是將VLNT和LVA應用于同側患肢[39-44]。有學者提出將移植淋巴結的傳出淋巴管與受區淋巴管進行吻合，從而重建生理性淋巴引流，達到治療淋巴水腫的目的[42]。2016年，Yamamoto等[42]報道了首例采用該聯合方法治療的原發性晚期單側下肢淋巴水腫患者。他們將胸外側淋巴結瓣移植到腹股溝區，并將移植淋巴結的傳出淋巴管與對側髂淋巴管吻合，術后患者腫脹程度得以改善，且通過ICG造影證實了淋巴引流恢復。還有學者提出將移植淋巴結的傳出淋巴管與淋巴結瓣的皮靜脈進行吻合，也取得了較好療效[41, 43]。
除將VLNT自帶的淋巴管進行吻合外，還可將VLNT及LVA應用于同一患肢的不同部位或分期應用。Garza等[39]將血管化淋巴結移植到腋窩或腹股溝區，同時通過在趾/指蹼皮下注射ICG以確定有功能的淋巴管用于LVA，220例患者共吻合（2.5±1.1）根淋巴管。結果顯示該方法能減小肢體體積，改善患者生活質量，是治療原發性和繼發性淋巴水腫的一種有效方法。Yang等[40]對9例既往接受VLNT治療的患者再次行LVA，發現LVA術后6個月、1年患肢體積百分比下降。盡管VLNT聯合LVA有效，但手術難度更大，而且對于兩種手術實施先后順序、吻合淋巴管數量、吻合淋巴管選擇、吻合方式等尚未達成共識，有待進一步臨床研究評估。
3.2 聯合減容手術
臨床減容手術包括抽脂和切除術[2, 5, 7]，雖然不能恢復淋巴引流，但有助于清除沉積的纖維脂肪組織[7]，是晚期淋巴水腫治療方法。抽脂在淋巴水腫治療中的應用可追溯至20世紀90年代，一項系統評價顯示與單純控制壓縮療法（controlled compression therapy，CCT）相比，CCT聯合抽脂能顯著減小淋巴水腫肢體體積以及減少蜂窩織炎發生次數[5]，缺點是易復發且需終身進行CCT[7]。為了克服抽脂的缺點和VLNT起效慢等缺點，將二者聯合應用成為臨床研究方向。2014年，Granzow等[45]首次描述了抽脂聯合VLNT的兩階段治療方法。他們對2例乳腺癌相關的上肢淋巴水腫患者首先進行抽脂，然后分別于術后11、22個月進行了VLNT，最終2例患者進行CCT頻率顯著降低，且肢體體積減小，蜂窩織炎發生次數也顯著減少。隨后Cook等[46]的臨床應用也得到了與之相似的結果。但是，也有一些學者選擇先進行VLNT，再進行抽脂。Nicoli等[47] 對10例Ⅱ期（國際淋巴學會分期）上肢淋巴水腫患者，首先行腹股溝或鎖骨上淋巴結瓣移植，然后在移植術后1～3個月進行抽脂，取得了較好療效。他們認為該方法安全可靠，可減少Ⅱ期患者淋巴水腫上肢體積。其團隊后續進行了先胃網膜淋巴結瓣移植再抽脂的臨床研究，也取得了較好療效[48-49]。Lepp?puska等[50]報道了抽脂與VLNT同時應用的效果，結果顯示患者術后患肢體積減小了87.7%，且淋巴顯影改善程度優于單純VLNT治療。Brazio等[51]就抽脂與VLNT的先后順序給出了建議，認為存在嚴重纖維化、肢體嚴重腫脹的Ⅲ期（國際淋巴學會分期）淋巴水腫患者，應先抽脂后行LVA或VLNT；腫脹不嚴重且無纖維化的Ⅰ、Ⅱ期患者，應先行LVA或VLNT后抽脂；而中度腫脹且存在纖維化的Ⅱ期患者，LVA或VLNT和減容手術可同時進行。
切除術早已應用于晚期淋巴水腫的治療，包括Charles手術、Thompson手術、Kondoleon手術和Macey手術等術式[7]。上述術式存在淋巴水腫復發、切口裂開、皮膚移植物壞死等不足[52]。為了減少術后并發癥，消除復發風險和避免二次手術，Sapountzis等[52]于2014年首次提出Charles手術聯合VLNT治療淋巴水腫，稱為“陳氏改良Charles手術”，并認為這一方法是治療晚期肢體淋巴水腫的一種有效且安全的方法[15-16, 53]。
減容手術對減少淋巴水腫的非液體成分有效[5, 7]。目前，關于VLNT與減容手術聯合應用仍有諸多問題未解決，包括兩次手術先后順序、間隔時間，以及與單純手術療效差異等，需要更多嚴格設計的臨床研究來解決。
3.3 聯合乳房重建
單純乳房重建不會降低乳腺癌患者乳腺切除術后淋巴水腫發生風險[54]，也不會改善乳腺癌相關淋巴水腫患者的預后[55]。VLNT既能改善淋巴水腫癥狀，又能改善患者生活質量[13-14]，臨床已逐漸將其與乳房重建聯合應用于既需乳房重建又需治療淋巴水腫的患者[9-10]。VLNT聯合乳房重建最早由Saaristo等[56]于2012年報道，他們采用橫形腹直肌肌皮瓣（transverse rectus abdominis musculocutaneous flap，TRAM）或腹壁下動脈穿支皮瓣（deep inferior epigstric perforator flap，DIEP）聯合腹股溝VLNT重建了9例乳腺癌相關淋巴水腫患者的乳房，認為該方法是乳房切除和腋窩清掃術后淋巴水腫患者的理想選擇。Saaristo等[56]采用胸背血管作為受區血管，但Nguyen等[57]認為以胸背血管為吻合血管切取皮瓣重建乳房失敗情況下，可能會喪失采用背闊肌皮瓣進行補救的機會。為此，他們提出了一種選擇血管的方法，以腹部皮瓣重建雙側乳房時，以胸背血管吻合受區血管；以同側或對側腹股溝淋巴結和腹部皮瓣重建單側乳房時，乳腺內血管作為皮瓣吻合血管；VLNT的受區血管可選擇胸廓血管側支、鋸狀支或旋肩胛血管，并根據術中情況進行吻合。多項研究已表明VLNT聯合TRAM或DIEP重建乳房，能改善患者生活質量、減少蜂窩織炎發生次數、改善患肢體積等[9-10, 58-60]，也更具有成本效益[61]。
除DIEP或TRAM聯合腹股溝VLNT外，Akita等[62]于2016年報道了采用旋髂淺動脈穿支皮瓣聯合腹股溝VLNT重建乳房并治療上肢淋巴水腫，應注意的是由于皮瓣血管蒂與旋髂淺血管滋養的淋巴結之間距離較小，受區血管應選擇腋窩血管、胸背血管或肩胛下血管的分支。Sinelnikov等[63]直接采用帶淋巴結的大網膜作為填充物治療1例乳腺癌相關的上肢淋巴水腫患者，并取得了較好治療效果。探索新的淋巴結供區聯合乳房重建成為研究方向之一，腹腔內淋巴結瓣有供區淋巴水腫風險低、解剖結構較恒定、瘢痕小且隱蔽、淋巴結數量充足等優點[18, 22]，是淋巴結理想供區。 Deldar等[64]報道采用胃網膜淋巴結瓣聯合DIEP治療5例需重建乳房的淋巴水腫患者，Ciudad等[65]的研究也進一步表明DIEP聯合胃網膜淋巴結瓣移植安全可靠，適合于需自體乳房重建的淋巴水腫患者。Ochoa 等[59]報道將腹壁下深淋巴結作為淋巴結瓣來源，與DIEP聯合重建了10例上肢淋巴水腫患者乳房。他們認為腹壁下深淋巴結是一個易于獲取的新供區，具有顯著解剖學優勢。
盡管多項研究已明確了VLNT聯合乳房重建的益處，但仍缺乏前瞻性隨機化研究以及存在效果評價方法差異較大、缺乏遠期隨訪結果等問題[60, 66]。
3.4 聯合組織工程材料
組織工程已成為淋巴水腫治療新的研究方向[67-68]。1908年，Handley等將無菌絲線從皮下植入手臂，這些絲線通過毛細作用引流淋巴液，但最終因感染、異物反應等臨床不再使用該方法。2016年，Hadamitzky等[69]首次將納米膠原纖維蛋白支架聯合淋巴結碎片應用于豬淋巴水腫模型，并成功恢復淋巴引流功能。隨后，Nguyen等[70-72]在此基礎上進行了系列研究，于2021年首次發表了納米纖維膠原蛋白支架（BioBridge）聯合VLNT或LVA治療淋巴水腫的臨床系列研究。結果顯示BioBridge聯合VLNT治療后，淋巴水腫肢體腫脹減少程度優于LVA組， BioBridge植入后VLNT組與LVA組肢體水腫減少率平均增加了7.6倍和3.5倍。盡管缺乏更多研究報道，但組織工程材料為治愈淋巴水腫帶來了曙光。
4 總結及展望
盡管目前缺乏足夠的前瞻性臨床研究證據及存在許多未達成共識的問題，但當前證據表明VLNT能在一定程度上減少淋巴水腫患者的肢體體積和蜂窩織炎發生次數，并改善患者生活質量。VLNT可與減容手術、乳房重建、LVA、組織工程材料等聯合使用，極大豐富了VLNT的應用形式。此外，靜脈淋巴結瓣的提出與應用[23-24]，為開發更多供區以及降低臨床并發癥提供了新思路。盡管目前報道證實聯合應用安全可行，但仍有許多問題未解決，包括兩次手術實施先后順序、間隔時間，以及與單純手術療效差異等。最后，組織工程材料在淋巴水腫治療中的應用得到基礎和臨床研究的證據支持，為淋巴水腫的治療提供了更多方案。
總之，未來需嚴格設計的標準化臨床研究來證實VLNT單獨或聯合應用治療效果，需進一步討論聯合治療過程中存在的問題，并設計相應研究來解決這些問題，需探索更多可在淋巴水腫中應用的組織工程材料。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 魏在榮、鄧呈亮：綜述構思及設計、觀點形成；簡揚：資料收集、文章撰寫；鄧呈亮：文章修改
淋巴水腫是一種慢性進展性疾病，會導致皮膚增厚、患肢增粗、繼發感染及多種皮膚病損，影響肢體外觀及功能，使患者生活質量下降[1-2]。據統計全球約2.5億人受淋巴水腫影響[3]，我國以癌癥相關淋巴水腫（cancer related lymphedema，CRL）多見[4]。然而，由于缺乏有效治療手段，淋巴水腫治療一直是臨床一大挑戰[2, 5]。
目前有兩種生理性術式治療淋巴水腫。一種是血管化淋巴結移植（vascularized lymph node transfer，VLNT），即將淋巴結及其滋養血管以組織瓣形式轉移到淋巴水腫區域，以重建淋巴回流通路[6]。另一種是淋巴管-靜脈吻合術（lymphovenous anastomosis，LVA），即將淋巴管與小靜脈進行端側吻合或端端吻合[7]。與LVA相比，VLNT具有以下優點：① 由于不需要吻合淋巴管，技術難度更低[6]；② LVA僅適合于早期患者，而VLNT適用于任何時期患者[6, 8]；③ 可與乳房重建聯合應用[9-10]；④ VLNT更具成本效益[11]。然而，VLNT起效較慢[12]，且肢體體積減小率通常低于60%[7, 13-14]。為解決上述兩個問題，臨床開始將VLNT聯合其他外科方法[2, 15-16]。本文就VLNT的歷史、治療機制及臨床應用進行簡述，重點對VLNT聯合其他手術方法治療淋巴水腫的研究進展作一綜述，旨在為淋巴水腫外科聯合治療提供系統性參考。
1 VLNT 歷史
1928年，Jaffe和Richter在荷蘭鼠模型上進行不吻合血管的淋巴結移植研究，開創了淋巴結移植先河。這一時期移植的淋巴結雖然有一定促進淋巴回流的作用，但存活率低。1965年，Tilak和Howard研究發現維持移植淋巴結的血供有助于其存活。1979年，Shesol等在大鼠模型上成功完成了吻合血管的淋巴結移植，為VLNT在臨床的應用奠定了基礎。移植的血管化淋巴結存活率明顯高于非血管化淋巴結，且淋巴結的功能也得到了最大程度保留[17]。
1982年，Clodius等首次將VLNT用于臨床下肢淋巴水腫的治療，這也是首次將腹股溝淋巴結瓣應用于臨床的報道。1991年，Becker等報道了VLNT的臨床系列研究，此后VLNT被廣泛應用于治療淋巴水腫[6, 13]。同年，Trevidic和Cormier首次報道了來源于腋窩下區的胸壁外側淋巴結瓣。但為避免損傷手臂引流淋巴管，獲取該組織瓣時應僅限于1級（胸小肌外側緣以下）淋巴結[18]。1966年，Goldsmith等最早報道了應用大網膜瓣治療淋巴水腫，但當時未采用VLNT命名，在隨后的文獻中才將其命名為“大網膜血管化淋巴結瓣”[19]。此后很長一段時間內，腹股溝、胸壁外側及大網膜成為VLNT供區來源[12, 18]。直至2012年Cheng等[20]設計并首次臨床應用頦下淋巴結瓣，將其移植至6例下肢淋巴水腫患者踝關節水平，術后患肢體積明顯減小。2013年，Althubaiti等[21]首次應用鎖骨上淋巴結瓣治療下肢淋巴水腫患者，進一步擴大了VLNT供區來源。2017年，Coriddi 等[22]首次報道應用空腸系膜淋巴結瓣治療淋巴水腫，并取得了良好療效，進一步擴展了腹腔內淋巴結瓣來源。Visconti 等為了進一步擴大淋巴結供區和簡化VLNT，于2016年提出了“靜脈淋巴結瓣”[23]，并于2017年成功應用于下肢淋巴水腫患者治療[24]，為VLNT提供了新思路。
2 VLNT 治療機制及臨床應用
VLNT治療淋巴水腫的機制主要有兩種假說，即淋巴管橋假說和淋巴結泵假說[6]，但均未得到有力的實驗證據支持[18]。① 淋巴管橋假說：由將淋巴結移植至患肢近端的研究者提出。他們認為移植的淋巴結能促進淋巴管再生，從而連接被破壞的淋巴管，實現淋巴循環的再通。該假說核心是淋巴結能促進淋巴管再生[25-26]。② 淋巴結泵假說：由將腹股溝淋巴結移植至患肢遠端的研究者提出[27]。他們認為移植的淋巴結在受區具有泵功能，淋巴液通過淋巴結泵入靜脈系統，從而緩解患肢癥狀。Cheng等[28]使用吲哚箐綠（indocyanine green，ICG）進行的研究發現，ICG于腹股溝淋巴結瓣邊緣皮下注射后，首先出現在移植淋巴結靜脈，然后出現在受區靜脈，為淋巴結泵假說提供了理論依據。
VLNT用于治療肢體淋巴水腫的報道最多，包括繼發性[11, 13, 29]和原發性淋巴水腫[30-31]。目前，國內外已有多項系統評價或綜述就VLNT治療CRL的臨床效果及供、受區選擇等進行評價和總結[13,29]。 有研究報道隨著移植淋巴結數量增加，患肢體積減小更明顯[32-33]，但缺乏最佳淋巴結移植數量的相關研究。基于目前的系統評價證據，VLNT可減少淋巴水腫患肢的多余體積和蜂窩織炎發生次數[13-14]，改善患者生活質量[14]。但研究之間異質性較大，供、受區選擇差異較大[5, 29]，需對臨床研究和評價指標進行標準化，以及實施更多的高質量臨床研究。
此外，VLNT也可用于治療局部淋巴水腫[34-35]，但多是案例報道，缺乏強力的證據支持其應用效果。
3 VLNT 聯合其他外科方法治療淋巴水腫
3.1 聯合LVA
目前尚無研究證據表明LVA或VLNT可以治愈淋巴水腫[5]。LVA適用于早期淋巴水腫[5, 8]，而VLNT適用于任何時期，因此臨床將兩種術式聯合治療同一患者雙下肢不同程度淋巴水腫。2014年，Qiu等[36]首次應用LVA和VLNT治療雙下肢不同嚴重程度原發性淋巴水腫；后續研究證實該方法可行，不僅能減少肢體體積和蜂窩織炎發生次數，也能改善患者生活質量[37]。LVA適應證包括[37-38]：① 淋巴水腫癥狀持續時間較短（<5年）；② 臺灣淋巴顯影分期系統（TLS）為P-1、P-2或P-3期部分梗阻；③ ICG造影顯示淋巴管通暢。VLNT適應證包括[8, 37-38]：① 淋巴水腫癥狀持續時間較長（>5年）；② TLS為P-3期或淋巴管完全梗阻的T-4、T-5或T-6期；③ ICG造影顯示淋巴管堵塞。
另一種聯合應用方法是將VLNT和LVA應用于同側患肢[39-44]。有學者提出將移植淋巴結的傳出淋巴管與受區淋巴管進行吻合，從而重建生理性淋巴引流，達到治療淋巴水腫的目的[42]。2016年，Yamamoto等[42]報道了首例采用該聯合方法治療的原發性晚期單側下肢淋巴水腫患者。他們將胸外側淋巴結瓣移植到腹股溝區，并將移植淋巴結的傳出淋巴管與對側髂淋巴管吻合，術后患者腫脹程度得以改善，且通過ICG造影證實了淋巴引流恢復。還有學者提出將移植淋巴結的傳出淋巴管與淋巴結瓣的皮靜脈進行吻合，也取得了較好療效[41, 43]。
除將VLNT自帶的淋巴管進行吻合外，還可將VLNT及LVA應用于同一患肢的不同部位或分期應用。Garza等[39]將血管化淋巴結移植到腋窩或腹股溝區，同時通過在趾/指蹼皮下注射ICG以確定有功能的淋巴管用于LVA，220例患者共吻合（2.5±1.1）根淋巴管。結果顯示該方法能減小肢體體積，改善患者生活質量，是治療原發性和繼發性淋巴水腫的一種有效方法。Yang等[40]對9例既往接受VLNT治療的患者再次行LVA，發現LVA術后6個月、1年患肢體積百分比下降。盡管VLNT聯合LVA有效，但手術難度更大，而且對于兩種手術實施先后順序、吻合淋巴管數量、吻合淋巴管選擇、吻合方式等尚未達成共識，有待進一步臨床研究評估。
3.2 聯合減容手術
臨床減容手術包括抽脂和切除術[2, 5, 7]，雖然不能恢復淋巴引流，但有助于清除沉積的纖維脂肪組織[7]，是晚期淋巴水腫治療方法。抽脂在淋巴水腫治療中的應用可追溯至20世紀90年代，一項系統評價顯示與單純控制壓縮療法（controlled compression therapy，CCT）相比，CCT聯合抽脂能顯著減小淋巴水腫肢體體積以及減少蜂窩織炎發生次數[5]，缺點是易復發且需終身進行CCT[7]。為了克服抽脂的缺點和VLNT起效慢等缺點，將二者聯合應用成為臨床研究方向。2014年，Granzow等[45]首次描述了抽脂聯合VLNT的兩階段治療方法。他們對2例乳腺癌相關的上肢淋巴水腫患者首先進行抽脂，然后分別于術后11、22個月進行了VLNT，最終2例患者進行CCT頻率顯著降低，且肢體體積減小，蜂窩織炎發生次數也顯著減少。隨后Cook等[46]的臨床應用也得到了與之相似的結果。但是，也有一些學者選擇先進行VLNT，再進行抽脂。Nicoli等[47] 對10例Ⅱ期（國際淋巴學會分期）上肢淋巴水腫患者，首先行腹股溝或鎖骨上淋巴結瓣移植，然后在移植術后1～3個月進行抽脂，取得了較好療效。他們認為該方法安全可靠，可減少Ⅱ期患者淋巴水腫上肢體積。其團隊后續進行了先胃網膜淋巴結瓣移植再抽脂的臨床研究，也取得了較好療效[48-49]。Lepp?puska等[50]報道了抽脂與VLNT同時應用的效果，結果顯示患者術后患肢體積減小了87.7%，且淋巴顯影改善程度優于單純VLNT治療。Brazio等[51]就抽脂與VLNT的先后順序給出了建議，認為存在嚴重纖維化、肢體嚴重腫脹的Ⅲ期（國際淋巴學會分期）淋巴水腫患者，應先抽脂后行LVA或VLNT；腫脹不嚴重且無纖維化的Ⅰ、Ⅱ期患者，應先行LVA或VLNT后抽脂；而中度腫脹且存在纖維化的Ⅱ期患者，LVA或VLNT和減容手術可同時進行。
切除術早已應用于晚期淋巴水腫的治療，包括Charles手術、Thompson手術、Kondoleon手術和Macey手術等術式[7]。上述術式存在淋巴水腫復發、切口裂開、皮膚移植物壞死等不足[52]。為了減少術后并發癥，消除復發風險和避免二次手術，Sapountzis等[52]于2014年首次提出Charles手術聯合VLNT治療淋巴水腫，稱為“陳氏改良Charles手術”，并認為這一方法是治療晚期肢體淋巴水腫的一種有效且安全的方法[15-16, 53]。
減容手術對減少淋巴水腫的非液體成分有效[5, 7]。目前，關于VLNT與減容手術聯合應用仍有諸多問題未解決，包括兩次手術先后順序、間隔時間，以及與單純手術療效差異等，需要更多嚴格設計的臨床研究來解決。
3.3 聯合乳房重建
單純乳房重建不會降低乳腺癌患者乳腺切除術后淋巴水腫發生風險[54]，也不會改善乳腺癌相關淋巴水腫患者的預后[55]。VLNT既能改善淋巴水腫癥狀，又能改善患者生活質量[13-14]，臨床已逐漸將其與乳房重建聯合應用于既需乳房重建又需治療淋巴水腫的患者[9-10]。VLNT聯合乳房重建最早由Saaristo等[56]于2012年報道，他們采用橫形腹直肌肌皮瓣（transverse rectus abdominis musculocutaneous flap，TRAM）或腹壁下動脈穿支皮瓣（deep inferior epigstric perforator flap，DIEP）聯合腹股溝VLNT重建了9例乳腺癌相關淋巴水腫患者的乳房，認為該方法是乳房切除和腋窩清掃術后淋巴水腫患者的理想選擇。Saaristo等[56]采用胸背血管作為受區血管，但Nguyen等[57]認為以胸背血管為吻合血管切取皮瓣重建乳房失敗情況下，可能會喪失采用背闊肌皮瓣進行補救的機會。為此，他們提出了一種選擇血管的方法，以腹部皮瓣重建雙側乳房時，以胸背血管吻合受區血管；以同側或對側腹股溝淋巴結和腹部皮瓣重建單側乳房時，乳腺內血管作為皮瓣吻合血管；VLNT的受區血管可選擇胸廓血管側支、鋸狀支或旋肩胛血管，并根據術中情況進行吻合。多項研究已表明VLNT聯合TRAM或DIEP重建乳房，能改善患者生活質量、減少蜂窩織炎發生次數、改善患肢體積等[9-10, 58-60]，也更具有成本效益[61]。
除DIEP或TRAM聯合腹股溝VLNT外，Akita等[62]于2016年報道了采用旋髂淺動脈穿支皮瓣聯合腹股溝VLNT重建乳房并治療上肢淋巴水腫，應注意的是由于皮瓣血管蒂與旋髂淺血管滋養的淋巴結之間距離較小，受區血管應選擇腋窩血管、胸背血管或肩胛下血管的分支。Sinelnikov等[63]直接采用帶淋巴結的大網膜作為填充物治療1例乳腺癌相關的上肢淋巴水腫患者，并取得了較好治療效果。探索新的淋巴結供區聯合乳房重建成為研究方向之一，腹腔內淋巴結瓣有供區淋巴水腫風險低、解剖結構較恒定、瘢痕小且隱蔽、淋巴結數量充足等優點[18, 22]，是淋巴結理想供區。 Deldar等[64]報道采用胃網膜淋巴結瓣聯合DIEP治療5例需重建乳房的淋巴水腫患者，Ciudad等[65]的研究也進一步表明DIEP聯合胃網膜淋巴結瓣移植安全可靠，適合于需自體乳房重建的淋巴水腫患者。Ochoa 等[59]報道將腹壁下深淋巴結作為淋巴結瓣來源，與DIEP聯合重建了10例上肢淋巴水腫患者乳房。他們認為腹壁下深淋巴結是一個易于獲取的新供區，具有顯著解剖學優勢。
盡管多項研究已明確了VLNT聯合乳房重建的益處，但仍缺乏前瞻性隨機化研究以及存在效果評價方法差異較大、缺乏遠期隨訪結果等問題[60, 66]。
3.4 聯合組織工程材料
組織工程已成為淋巴水腫治療新的研究方向[67-68]。1908年，Handley等將無菌絲線從皮下植入手臂，這些絲線通過毛細作用引流淋巴液，但最終因感染、異物反應等臨床不再使用該方法。2016年，Hadamitzky等[69]首次將納米膠原纖維蛋白支架聯合淋巴結碎片應用于豬淋巴水腫模型，并成功恢復淋巴引流功能。隨后，Nguyen等[70-72]在此基礎上進行了系列研究，于2021年首次發表了納米纖維膠原蛋白支架（BioBridge）聯合VLNT或LVA治療淋巴水腫的臨床系列研究。結果顯示BioBridge聯合VLNT治療后，淋巴水腫肢體腫脹減少程度優于LVA組， BioBridge植入后VLNT組與LVA組肢體水腫減少率平均增加了7.6倍和3.5倍。盡管缺乏更多研究報道，但組織工程材料為治愈淋巴水腫帶來了曙光。
4 總結及展望
盡管目前缺乏足夠的前瞻性臨床研究證據及存在許多未達成共識的問題，但當前證據表明VLNT能在一定程度上減少淋巴水腫患者的肢體體積和蜂窩織炎發生次數，并改善患者生活質量。VLNT可與減容手術、乳房重建、LVA、組織工程材料等聯合使用，極大豐富了VLNT的應用形式。此外，靜脈淋巴結瓣的提出與應用[23-24]，為開發更多供區以及降低臨床并發癥提供了新思路。盡管目前報道證實聯合應用安全可行，但仍有許多問題未解決，包括兩次手術實施先后順序、間隔時間，以及與單純手術療效差異等。最后，組織工程材料在淋巴水腫治療中的應用得到基礎和臨床研究的證據支持，為淋巴水腫的治療提供了更多方案。
總之，未來需嚴格設計的標準化臨床研究來證實VLNT單獨或聯合應用治療效果，需進一步討論聯合治療過程中存在的問題，并設計相應研究來解決這些問題，需探索更多可在淋巴水腫中應用的組織工程材料。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 魏在榮、鄧呈亮：綜述構思及設計、觀點形成；簡揚：資料收集、文章撰寫；鄧呈亮：文章修改