引用本文： 馬詩博, 孫雪飛, 李凌博, 譚昱波, 夏英鵬. 不同劑量氨甲環酸應用于頸后路椎板切除減壓聯合側塊螺釘內固定植骨融合術的安全性和有效性評估. 中國修復重建外科雜志, 2022, 36(12): 1506-1511. doi: 10.7507/1002-1892.202208057 復制
隨著我國人口老齡化，中老年頸椎病患者與日俱增，對于保守治療無效或者脊髓型頸椎病患者，最終解決辦法多為手術。頸后路椎板切除減壓、側塊螺釘內固定植骨融合術常用于治療高齡以及存在多節段椎管狹窄、頸椎后縱韌帶骨化癥、頸椎不穩、黃韌帶骨化等問題的頸椎病患者[1-3]。雖然，目前通過采取后正中切口、骨膜下剝離等措施，減少頸后路手術靜脈出血，但由于切口較長，需要剝離較多椎旁肌，顯露側塊時存在損傷小關節側緣節段動脈等因素，術中出血仍較多，中老年患者手術風險增高，不利于術后康復。因此，如何減少術中出血量、輸血量、引流量，縮短術后住院時間，是脊柱外科醫師關注的問題。
氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）是一種人工合成的抗纖維蛋白溶解劑，具有抗纖溶和止血的作用。目前，臨床已將其用于關節手術及腰椎手術，結果顯示可以減少圍術期出血量，且不增加血栓形成風險[4-5]。Johnson等[6]研究顯示脊柱側彎手術中高劑量TXA（25～50 mg/kg）減少出血作用較低劑量TXA（10～20 mg/kg）更明顯。但目前對于中老年患者頸后路手術中TXA使用的研究較少，為此我們采用前瞻性隨機對照研究，評估不同劑量TXA在頸后路椎板切除減壓聯合側塊螺釘內固定植骨融合術中使用的安全性和有效性。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
納入標準：① 結合患者癥狀、體征以及影像學檢查確診為脊髓型頸椎病；② 擬行頸后路椎板切除減壓聯合側塊螺釘內固定植骨融合術；③ 手術節段C3～7；④ 年齡≥50歲；⑤ 身體質量指數（body mass index，BMI）≤30 kg/m2 [7]；⑥ 患者知情同意并自愿參加試驗。
排除標準：① 需行頸椎前后路聯合手術；② 存在出血性疾病；③ 長期服用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等影響出血及凝血的藥物；④ 存在動、靜脈血栓病史；⑤ 癱瘓臥床無法測量BMI；⑥ 腎功能不全甚至衰竭；⑦ 惡性腫瘤病史；⑧ 術中出現腦脊液漏。
2020年1月—2022年1月，天津市人民醫院脊柱外科收治236例因脊髓型頸椎病需手術患者，其中165例符合選擇標準納入研究。采用隨機雙盲抽簽法，將患者分為TXA 15 mg/kg組（A組，n=55）、TXA 30 mg/kg組（B組，n=55）和對照組（C組，n=55）。3組患者性別、年齡、BMI以及術前D-二聚體、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、紅細胞壓積（hematocrit，HCT）比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1、2。
表1
3組患者一般資料比較（n=55）
Table1.
Comparison of general data of patients between groups (n=55)
表2
3組療效評價指標比較（n=55）
Table2.
Comparison of efficacy evaluation indexes between groups (n=55)
1.2 手術方法
3組手術均由同一組醫生完成，手術方法一致。A、B組術前30 min將相應劑量TXA（揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司）稀釋至500 mL生理鹽水中，靜脈滴注，每分鐘40～60滴；C組同法靜脈滴注500 mL生理鹽水。
全身麻醉下，患者取俯臥位，頭部以三釘頭部固定器固定，身下墊枕，頸部輕度后伸位固定。C2～7后正中畫線標記切口長度。頸背部皮膚常規消毒、鋪巾，沿預計切口依次切開皮膚、皮下組織和深筋膜，電凝止血，電刀繼續切開項韌帶，于雙側頭夾肌之間切至棘上。電刀緊貼棘突切斷雙側軟組織附著點，并作骨膜下鈍性剝離，顯露C3～7椎板至雙側小關節突外側，填塞紗布止血，上深部撐開器。手術節段定位滿意后，于C2～3、C7～T1水平切斷棘上韌帶、棘間韌帶及黃韌帶，磨鉆標記側塊螺釘入口位置，絲椎套扣，于C3～7雙側植入側塊螺釘。用尖嘴咬骨鉗及磨鉆，沿C3～7雙側關節突復合體內側椎板-關節突交界部位各開1個骨槽，一側保留內側骨皮質，對側小心咬透椎板或使用磨鉆磨透椎板，椎板向保留骨皮質側掀開去除，在掀開過程中分離硬膜與椎板內壁之間的粘連。進一步行相應椎間孔減壓，覆蓋凝膠海綿，取長度合適的鈦棒彎曲至合適弧度后置于螺釘尾端，擰緊尾帽。使用磨鉆將關節突關節和側塊去皮質化，采用術中切取的棘突及椎板進行自體骨植骨，覆蓋凝膠海綿。切口內置2根負壓引流管后逐層縫合。
1.3 圍術期處理
3組術前、術中及術后均未使用其他影響出血、凝血的藥物。術中出血量≥400 mL時進行適量輸血。術后常規護理，給予地塞米松、甘露醇脫水劑，待引流液性質正常且24 h引流量<50 mL后拔除引流管。術后第1天開始使用抗血栓彈力襪以及下肢間歇充氣加壓腿泵，囑患者在床上活動下肢，以預防血栓形成。第1天即開始抬腿訓練，第3天在頸部支具保護下可下床活動。患者一般術后1周內可出院。
1.4 療效評價指標
① 術中出血量、術中輸血量以及術后引流量、引流時間（術畢至引流管拔除時間）、術后住院時間。② 術前及術后3 d Hb、HCT、D-二聚體。③ 術后5 d或患者術后出現下肢水腫、D-二聚體較高等情況時，行下肢靜脈彩色超聲檢查，評估血栓形成情況；期間觀察有無術后血腫、癲癇等情況發生。
1.5 統計學方法
采用SPSS25.0統計軟件進行分析。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗行正態性檢驗，如服從正態分布，數據以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni檢驗；如不服從正態分布，數據以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
3組手術均順利完成，術后切口Ⅰ期愈合。3組術中出血量以及術后引流量、引流時間、術后住院時間比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；B組均明顯少于A、C組。術中A組14例、C組23例輸血，B組無患者輸血；B組輸血量少于A、C組，差異有統計學意義（P<0.05），A、C組間差異無統計學意義（P>0.05）。3組D-二聚體、Hb及HCT手術前后差值比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
術后5 d下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查示，3組各2例出現血栓形成，均為肌間靜脈血栓；均經口服利伐沙班3個月后治愈。3組術后均未發現血腫及癲癇發生。
3 討論
TXA是通過競爭賴氨酸結合位點，抑制纖溶酶原、纖維蛋白溶解酶和組織型纖溶酶原激活物與纖溶蛋白結合，使纖溶蛋白不被纖溶酶降解，從而達到抗纖溶和止血的目的[8]。通過復習脊柱手術中使用TXA的相關文獻[6, 9-11]，我們總結TXA用量主要分為3個范圍，小劑量10～20 mg/kg、中劑量25～50 mg/kg、大劑量50～100 mg/kg。因缺乏頸后路手術中使用大劑量TXA的報道，故本研究選擇15 、30 mg/kg 兩種劑量TXA進行安全性及有效性評估。
3.1 安全性分析
2021年TXA被世界衛生組織（WHO）列為基本止血藥物[9]，建議使用TXA減少體外循環手術患者失血。下肢靜脈血栓形成是TXA應用時臨床關注的重點，?avu?o?lu等[12]一項60例膝關節手術研究、Wong等[13]一項151例成人脊柱融合手術研究以及Shapiro等[14]的脊柱側凸手術研究，結果均顯示應用TXA不會增加下肢靜脈血栓形成風險。本研究中， 3組術后均有2例患者出現下肢靜脈血栓形成，均為肌間靜脈血栓，發生率組間差異無統計學意義，經口服利伐沙班3個月后治愈。
有文獻報道心臟手術中應用TXA后可能提高患者驚厥發生風險[15]，TXA劑量50 mg/kg增加至100 mg/kg，驚厥發生率從0.5%～1.0%增加至6.4%～7.3%[16]。但目前大多數驚厥出現在開胸手術患者中，脊柱手術患者尚無相關報道，本研究也無相關并發癥發生。Wong等[13]報道1例腰椎融合術患者使用TXA后出現心肌梗死；顧力軍等[17]報道1例患者腰椎手術中在出現腦脊液漏情況下局部使用TXA后出現癲癇癥狀。Plaster等[18]報道1例患者脊柱融合術中使用TXA后出現過敏性休克。此外，TXA主要為腎臟代謝，Hui等[19]報道了腎功能不全患者使用TXA后癲癇發作。因此，我們認為脊柱手術中若出現硬膜破裂情況，盡量不再使用TXA；腎功能不全甚至衰竭患者不宜使用TXA。
本研究3組術后下肢靜脈血栓形成以及術后血腫、癲癇發生情況差異均無統計學意義，提示在頸后路手術中使用15、30 mg/kg TXA 均安全。
3.2 有效性分析
關于TXA在手術中的止血作用，學者們進行了大量研究。例如，Prieto等[20]指出術中使用TXA可有效減少人工膝關節置換術出血量及輸血量；Goobie等[10]進行了一項包含111例青少年特發性脊柱側彎患者的研究，結果顯示應用TXA可以有效降低失血率及輸血率；Ng等[21]的研究顯示在成人脊柱側彎手術中應用TXA能明顯減少出血量；Zhang等[11]指出在脊柱轉移瘤手術中應用TXA可以減少出血量及輸血量。Grant等[22]研究提示脊柱手術中應用大劑量TXA可以減少輸血量。Colomina等[5]研究發現脊柱手術中使用TXA不能減少輸血量，但可能與使用劑量有關。本研究3組術中出血量差異有統計學意義，A、B組明顯少于C組，B組明顯少于A組，說明使用TXA可以明顯減少術中出血，且30 mg/kg TXA止血作用更明顯。術中A組14例、C組23例輸血，而B組無患者輸血，輸血量明顯低于A、C組，說明應用 30 mg/kg TXA有減少輸血的作用。此外，上述研究對于輸血量的結論不同，我們分析可能與輸血處理標準不同有關。本組對術中出血量≥400 mL時均給予適量輸血，主要基于術后引流期間存在出血考慮，貧血對患者術后康復有一定影響。3組術后引流量、引流時間及術后住院時間差異均有統計學意義，A、B組少于C組，B組少于A組，表明應用TXA可以減少術后引流量、引流時間和術后住院時間，而且 30 mg/kg TXA較15 mg/kg TXA作用更明顯。
雖然3組出血量有差異，但Hb、HCT、D-二聚體手術前后差值差異均無統計學意義，考慮與本次研究中對于術中出血量≥400 mL患者均給予適量輸血治療有關。
綜上述，頸后路椎板切除減壓聯合側塊螺釘內固定植骨融合術中應用15、30 mg/kg TXA均可減少術中出血量、術后引流量、縮短術后引流時間及住院時間，其中TXA 30 mg/kg 作用更明顯，可以減少術中輸血量，且不增加下肢靜脈血栓形成、術后血腫及癲癇等風險，是安全、有效的方法。本研究樣本量較小，未使用大劑量TXA且僅使用靜脈注射給藥方式，其臨床應用價值有待進一步明確。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突
倫理聲明 研究方案經天津市人民醫院醫學倫理委員會批準（2022-B25）
作者貢獻聲明 馬詩博：研究實施、文章撰寫；孫雪飛、李凌博：統計學分析；譚昱波：數據收集整理；夏英鵬：研究設計、行政支持
隨著我國人口老齡化，中老年頸椎病患者與日俱增，對于保守治療無效或者脊髓型頸椎病患者，最終解決辦法多為手術。頸后路椎板切除減壓、側塊螺釘內固定植骨融合術常用于治療高齡以及存在多節段椎管狹窄、頸椎后縱韌帶骨化癥、頸椎不穩、黃韌帶骨化等問題的頸椎病患者[1-3]。雖然，目前通過采取后正中切口、骨膜下剝離等措施，減少頸后路手術靜脈出血，但由于切口較長，需要剝離較多椎旁肌，顯露側塊時存在損傷小關節側緣節段動脈等因素，術中出血仍較多，中老年患者手術風險增高，不利于術后康復。因此，如何減少術中出血量、輸血量、引流量，縮短術后住院時間，是脊柱外科醫師關注的問題。
氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）是一種人工合成的抗纖維蛋白溶解劑，具有抗纖溶和止血的作用。目前，臨床已將其用于關節手術及腰椎手術，結果顯示可以減少圍術期出血量，且不增加血栓形成風險[4-5]。Johnson等[6]研究顯示脊柱側彎手術中高劑量TXA（25～50 mg/kg）減少出血作用較低劑量TXA（10～20 mg/kg）更明顯。但目前對于中老年患者頸后路手術中TXA使用的研究較少，為此我們采用前瞻性隨機對照研究，評估不同劑量TXA在頸后路椎板切除減壓聯合側塊螺釘內固定植骨融合術中使用的安全性和有效性。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
納入標準：① 結合患者癥狀、體征以及影像學檢查確診為脊髓型頸椎病；② 擬行頸后路椎板切除減壓聯合側塊螺釘內固定植骨融合術；③ 手術節段C3～7；④ 年齡≥50歲；⑤ 身體質量指數（body mass index，BMI）≤30 kg/m2 [7]；⑥ 患者知情同意并自愿參加試驗。
排除標準：① 需行頸椎前后路聯合手術；② 存在出血性疾病；③ 長期服用阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等影響出血及凝血的藥物；④ 存在動、靜脈血栓病史；⑤ 癱瘓臥床無法測量BMI；⑥ 腎功能不全甚至衰竭；⑦ 惡性腫瘤病史；⑧ 術中出現腦脊液漏。
2020年1月—2022年1月，天津市人民醫院脊柱外科收治236例因脊髓型頸椎病需手術患者，其中165例符合選擇標準納入研究。采用隨機雙盲抽簽法，將患者分為TXA 15 mg/kg組（A組，n=55）、TXA 30 mg/kg組（B組，n=55）和對照組（C組，n=55）。3組患者性別、年齡、BMI以及術前D-二聚體、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、紅細胞壓積（hematocrit，HCT）比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1、2。
表1
3組患者一般資料比較（n=55）
Table1.
Comparison of general data of patients between groups (n=55)
表2
3組療效評價指標比較（n=55）
Table2.
Comparison of efficacy evaluation indexes between groups (n=55)
1.2 手術方法
3組手術均由同一組醫生完成，手術方法一致。A、B組術前30 min將相應劑量TXA（揚子江藥業集團南京海陵藥業有限公司）稀釋至500 mL生理鹽水中，靜脈滴注，每分鐘40～60滴；C組同法靜脈滴注500 mL生理鹽水。
全身麻醉下，患者取俯臥位，頭部以三釘頭部固定器固定，身下墊枕，頸部輕度后伸位固定。C2～7后正中畫線標記切口長度。頸背部皮膚常規消毒、鋪巾，沿預計切口依次切開皮膚、皮下組織和深筋膜，電凝止血，電刀繼續切開項韌帶，于雙側頭夾肌之間切至棘上。電刀緊貼棘突切斷雙側軟組織附著點，并作骨膜下鈍性剝離，顯露C3～7椎板至雙側小關節突外側，填塞紗布止血，上深部撐開器。手術節段定位滿意后，于C2～3、C7～T1水平切斷棘上韌帶、棘間韌帶及黃韌帶，磨鉆標記側塊螺釘入口位置，絲椎套扣，于C3～7雙側植入側塊螺釘。用尖嘴咬骨鉗及磨鉆，沿C3～7雙側關節突復合體內側椎板-關節突交界部位各開1個骨槽，一側保留內側骨皮質，對側小心咬透椎板或使用磨鉆磨透椎板，椎板向保留骨皮質側掀開去除，在掀開過程中分離硬膜與椎板內壁之間的粘連。進一步行相應椎間孔減壓，覆蓋凝膠海綿，取長度合適的鈦棒彎曲至合適弧度后置于螺釘尾端，擰緊尾帽。使用磨鉆將關節突關節和側塊去皮質化，采用術中切取的棘突及椎板進行自體骨植骨，覆蓋凝膠海綿。切口內置2根負壓引流管后逐層縫合。
1.3 圍術期處理
3組術前、術中及術后均未使用其他影響出血、凝血的藥物。術中出血量≥400 mL時進行適量輸血。術后常規護理，給予地塞米松、甘露醇脫水劑，待引流液性質正常且24 h引流量<50 mL后拔除引流管。術后第1天開始使用抗血栓彈力襪以及下肢間歇充氣加壓腿泵，囑患者在床上活動下肢，以預防血栓形成。第1天即開始抬腿訓練，第3天在頸部支具保護下可下床活動。患者一般術后1周內可出院。
1.4 療效評價指標
① 術中出血量、術中輸血量以及術后引流量、引流時間（術畢至引流管拔除時間）、術后住院時間。② 術前及術后3 d Hb、HCT、D-二聚體。③ 術后5 d或患者術后出現下肢水腫、D-二聚體較高等情況時，行下肢靜脈彩色超聲檢查，評估血栓形成情況；期間觀察有無術后血腫、癲癇等情況發生。
1.5 統計學方法
采用SPSS25.0統計軟件進行分析。計量資料采用Kolmogorov-Smirnov檢驗行正態性檢驗，如服從正態分布，數據以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni檢驗；如不服從正態分布，數據以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
3組手術均順利完成，術后切口Ⅰ期愈合。3組術中出血量以及術后引流量、引流時間、術后住院時間比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；B組均明顯少于A、C組。術中A組14例、C組23例輸血，B組無患者輸血；B組輸血量少于A、C組，差異有統計學意義（P<0.05），A、C組間差異無統計學意義（P>0.05）。3組D-二聚體、Hb及HCT手術前后差值比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。
術后5 d下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查示，3組各2例出現血栓形成，均為肌間靜脈血栓；均經口服利伐沙班3個月后治愈。3組術后均未發現血腫及癲癇發生。
3 討論
TXA是通過競爭賴氨酸結合位點，抑制纖溶酶原、纖維蛋白溶解酶和組織型纖溶酶原激活物與纖溶蛋白結合，使纖溶蛋白不被纖溶酶降解，從而達到抗纖溶和止血的目的[8]。通過復習脊柱手術中使用TXA的相關文獻[6, 9-11]，我們總結TXA用量主要分為3個范圍，小劑量10～20 mg/kg、中劑量25～50 mg/kg、大劑量50～100 mg/kg。因缺乏頸后路手術中使用大劑量TXA的報道，故本研究選擇15 、30 mg/kg 兩種劑量TXA進行安全性及有效性評估。
3.1 安全性分析
2021年TXA被世界衛生組織（WHO）列為基本止血藥物[9]，建議使用TXA減少體外循環手術患者失血。下肢靜脈血栓形成是TXA應用時臨床關注的重點，?avu?o?lu等[12]一項60例膝關節手術研究、Wong等[13]一項151例成人脊柱融合手術研究以及Shapiro等[14]的脊柱側凸手術研究，結果均顯示應用TXA不會增加下肢靜脈血栓形成風險。本研究中， 3組術后均有2例患者出現下肢靜脈血栓形成，均為肌間靜脈血栓，發生率組間差異無統計學意義，經口服利伐沙班3個月后治愈。
有文獻報道心臟手術中應用TXA后可能提高患者驚厥發生風險[15]，TXA劑量50 mg/kg增加至100 mg/kg，驚厥發生率從0.5%～1.0%增加至6.4%～7.3%[16]。但目前大多數驚厥出現在開胸手術患者中，脊柱手術患者尚無相關報道，本研究也無相關并發癥發生。Wong等[13]報道1例腰椎融合術患者使用TXA后出現心肌梗死；顧力軍等[17]報道1例患者腰椎手術中在出現腦脊液漏情況下局部使用TXA后出現癲癇癥狀。Plaster等[18]報道1例患者脊柱融合術中使用TXA后出現過敏性休克。此外，TXA主要為腎臟代謝，Hui等[19]報道了腎功能不全患者使用TXA后癲癇發作。因此，我們認為脊柱手術中若出現硬膜破裂情況，盡量不再使用TXA；腎功能不全甚至衰竭患者不宜使用TXA。
本研究3組術后下肢靜脈血栓形成以及術后血腫、癲癇發生情況差異均無統計學意義，提示在頸后路手術中使用15、30 mg/kg TXA 均安全。
3.2 有效性分析
關于TXA在手術中的止血作用，學者們進行了大量研究。例如，Prieto等[20]指出術中使用TXA可有效減少人工膝關節置換術出血量及輸血量；Goobie等[10]進行了一項包含111例青少年特發性脊柱側彎患者的研究，結果顯示應用TXA可以有效降低失血率及輸血率；Ng等[21]的研究顯示在成人脊柱側彎手術中應用TXA能明顯減少出血量；Zhang等[11]指出在脊柱轉移瘤手術中應用TXA可以減少出血量及輸血量。Grant等[22]研究提示脊柱手術中應用大劑量TXA可以減少輸血量。Colomina等[5]研究發現脊柱手術中使用TXA不能減少輸血量，但可能與使用劑量有關。本研究3組術中出血量差異有統計學意義，A、B組明顯少于C組，B組明顯少于A組，說明使用TXA可以明顯減少術中出血，且30 mg/kg TXA止血作用更明顯。術中A組14例、C組23例輸血，而B組無患者輸血，輸血量明顯低于A、C組，說明應用 30 mg/kg TXA有減少輸血的作用。此外，上述研究對于輸血量的結論不同，我們分析可能與輸血處理標準不同有關。本組對術中出血量≥400 mL時均給予適量輸血，主要基于術后引流期間存在出血考慮，貧血對患者術后康復有一定影響。3組術后引流量、引流時間及術后住院時間差異均有統計學意義，A、B組少于C組，B組少于A組，表明應用TXA可以減少術后引流量、引流時間和術后住院時間，而且 30 mg/kg TXA較15 mg/kg TXA作用更明顯。
雖然3組出血量有差異，但Hb、HCT、D-二聚體手術前后差值差異均無統計學意義，考慮與本次研究中對于術中出血量≥400 mL患者均給予適量輸血治療有關。
綜上述，頸后路椎板切除減壓聯合側塊螺釘內固定植骨融合術中應用15、30 mg/kg TXA均可減少術中出血量、術后引流量、縮短術后引流時間及住院時間，其中TXA 30 mg/kg 作用更明顯，可以減少術中輸血量，且不增加下肢靜脈血栓形成、術后血腫及癲癇等風險，是安全、有效的方法。本研究樣本量較小，未使用大劑量TXA且僅使用靜脈注射給藥方式，其臨床應用價值有待進一步明確。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突
倫理聲明 研究方案經天津市人民醫院醫學倫理委員會批準（2022-B25）
作者貢獻聲明 馬詩博：研究實施、文章撰寫；孫雪飛、李凌博：統計學分析；譚昱波：數據收集整理；夏英鵬：研究設計、行政支持
