引用本文： 張東風, 吳小東, 孔清泉, 王玉, 張斌, 馮品, 伍椰, 郭川, 李韋龍. 靜脈應用不同劑量氨甲環酸對微創小切口經椎間孔腰椎椎間融合術圍術期失血量影響的前瞻性隨機對照研究. 中國修復重建外科雜志, 2022, 36(4): 439-445. doi: 10.7507/1002-1892.202112015 復制
隨著微創脊柱外科的發展，微創小切口經椎間孔腰椎椎間融合術（minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion，MIS-TLIF）在保證臨床療效的同時，還具有減少創傷及失血量、降低術后并發癥發生率等優勢，已廣泛應用于臨床[1-3]。但臨床報道顯示MIS-TLIF術中失血量（intraoperative blood loss，IBL）仍達150～456 mL，與術中需部分切除上下小關節突、終板處理時椎體松質骨血供豐富、損傷椎旁靜脈叢、圍術期機體纖溶活性增強等因素有關[3-6]。同時，MIS-TLIF手術通道輔助下手術操作空間有限，術中出血可嚴重影響術野清晰度，不僅增加了止血難度，也增加了神經、脊髓損傷風險[7]。因此，有效減少MIS-TLIF圍術期失血，提高通道下術野清晰度，是目前亟待解決的問題。
氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）作為一種抗纖溶止血劑，目前廣泛用于髖、膝關節置換術、脊柱側凸畸形矯形術、開放腰椎后路融合術等骨科失血量大的手術中，可明顯減少圍術期失血量和輸血率[8-10]。TXA 圍術期用藥方式多種多樣，目前尚無定論何種應用方式更加安全有效，《中國骨科手術加速康復圍手術期氨甲環酸與抗凝血藥應用的專家共識》首選推薦方案為術前靜脈單次給藥法[11]。但目前尚無MIS-TLIF術中靜脈應用TXA減少失血量的相關研究；且部分文獻[12-15]表明TXA減少失血量的作用具有劑量依賴性，而使用高劑量TXA的有效性及安全性亦無定論。為此我們進行了一項前瞻性隨機對照研究，探討靜脈應用不同劑量TXA在單節段單側MIS-TLIF手術中的有效性及安全性。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 經病史、體格檢查、影像學檢查等明確診斷為單節段腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄癥、腰椎滑脫癥等，并且行系統、規范保守治療超過3個月，癥狀無明顯減輕或反復發作，嚴重影響患者生活質量，符合MIS-TLIF的手術指征；② 既往無腰椎手術史；③ 無嚴重肝、腎、心、肺、血液等病史；④ 無TXA過敏史。
排除標準：① 術前存在貧血 ［女性血紅蛋白（hemoglobin，HGB）<110 g/L，男性<120 g/L］；② 患者有凝血功能障礙或術前使用抗凝藥物，如阿司匹林、華法林等；③ 術中發生腦脊液漏或不可控制的大出血；④ 既往有血栓形成相關病史或高風險因素。
2019年9月—2020年10月共116例患者符合選擇標準納入研究，按隨機數字表法分為低劑量（low-dose，LD）組（39例）、高劑量（high-dose，HD）組（39例）、安慰劑對照（placebo-controlled，PC）組（38例）。其中LD、HD組分別于全身麻醉后切皮前30 min給予患者靜脈滴注TXA 20 mg/kg和50 mg/kg，PC組則予以等量生理鹽水。
1.2 一般資料
3組患者年齡、性別、身體質量指數（body mass index，BMI）、手術節段及術前血液學檢查指標 ［紅細胞壓積（hematocrit，HCT）、HGB、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白（原）降解產物（fibrin degradation products，FDP）、活化部分凝血活酶時間（activated partial prothromboplastin time，APTT）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、尿素）］ 比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1、2。
表1
3組患者一般資料比較
Table1.
Comparison of general data of 3 groups
表2
術前3組患者血液學檢查指標比較（
）
Table2.
Comparison of preoperative hematological examination indexes of 3 groups (
)
1.3 圍術期處理
所有手術由同一位具有10年以上脊柱手術經驗的醫生完成。患者均采用全身麻醉，術中維持平均動脈壓為60～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。定位目標節段后選擇Wiltse入路，在通道輔助直視下完成減壓、固定、植骨融合等操作。圍術期預防性使用抗生素（使用時間<24 h）。所有患者術后均予以疼痛管理，并行雙下肢肌肉等軸收縮、踝關節背伸跖屈鍛煉等物理方法預防下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），當Caprini評分≥2分時使用抗凝藥物[11]。患者均于出院和術后1個月時，或出現臨床上懷疑有DVT結果時行下肢彩色超聲多普勒檢查，判斷是否發生DVT并予以對應處理。疑似發生肺栓塞（pulmonary embolism，PE）患者，予以胸部增強CT明確診斷。引流量<70 mL/24 h時拔除引流管并佩戴支具開始功能鍛煉。
自體血回輸適應證：預期出血量>400 mL或>10%血容量；患者低HGB或有高出血風險；患者體內存在多種抗體或為稀有血型；患者拒絕接受同種異體輸血等。當術中或術后檢查HGB<70 g/L時，或HGB為70～90 g/L但有貧血癥狀，如結膜蒼白、心動過速、低血壓等，予以輸血治療[16]。
1.4 觀測指標
① 失血相關指標：記錄IBL、術后引流量；IBL=吸引瓶中液體量+紗布中失血量?沖洗液體量，其中紗布中失血量=紗布質量增加量/血液密度。應用Nadler公式[17]及Gross公式[18]計算術后第1天總失血量（total blood loss，TBL），其中包括總輸血量（自體和同種異體血輸血量之和）；術后第1天隱性失血量（hidden blood loss，HBL）=TBL?IBL?術后引流量。② 記錄術后第1天的血液學指標，包括全血計數（HGB）、凝血功能（PT、APTT、INR）、纖溶指標（D-dimer、FDP）、肝腎功能（ALT、AST、Cr、尿素）。HGB下降值=術前HGB?術后第1天HGB。③ 記錄手術時間，并隨訪患者術后1個月的DVT、PE及其他TXA相關并發癥發生情況。
1.5 統計學方法
采用SPSS22.0統計軟件進行分析。計量資料若符合正態分布，數據以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用事后Tukey多重檢驗；若不符合正態分布則以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
LD、HD、PC組分別有3、2、4例患者行自體血回輸，3組均無同種異體血輸血患者。3組間IBL、術后引流量和手術時間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。LD、HD組TBL、HBL和HGB下降值均明顯低于PC組，HD組TBL、HBL明顯低于LD組，差異均有統計學意義（P<0.05）；LD組和HD組間HGB下降值比較差異無統計學意義（P>0.05）。術后第1天LD、HD組D-dimer顯著低于PC組，差異有統計學意義（P<0.05）；LD組和HD組間差異無統計學意義（P>0.05）。3組間其余血液學指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3、4。所有患者均獲1個月隨訪，3組均無DVT、PE、癲癇等TXA相關并發癥發生。
表3
3組患者失血相關指標及手術時間比較（
）
Table3.
Comparison of blood loss related parameters and operation time among 3 groups (
)
表4
術后3組患者血液學檢查（
）
Table4.
Postoperative hematological examination of 3 groups (
)
3 討論
3.1 MIS-TLIF圍術期失血情況的認識
隨著加速康復外科（enhancing recovery after surgery，ERAS）理念的盛行及脊柱微創手術的發展，MIS-TLIF已廣泛用于治療腰椎退變性疾病[1，7，19]。但MIS-TLIF手術需部分切除上下小關節突、處理軟骨終板后裸露松質骨創面以創造植骨床、術中損傷靜脈曲張的椎旁靜脈叢等，均會造成術中大量失血，甚至術后慢性失血，造成硬膜外血腫形成而引起神經、脊髓受壓。此外，MIS-TLIF手術也會引起機體纖溶活性增強，從而導致圍術期出血增加[6]。Karikari等[5]報道MIS-TLIF的IBL仍可達150～456 mL。本研究中也發現單節段單側MIS-TLIF的IBL達（206.90±74.36）mL。同時，由于通道輔助下MIS-TLIF限制了手術操作空間，輕微失血便可能造成術野清晰度明顯下降，這不僅增加了止血難度，也增加了損傷神經、脊髓的風險[7]。
目前認為，圍術期TBL包括IBL和HBL。HBL一般認為與術中和術后血液滲入組織間隙、圍術期細胞溶血等有關，其可占據經后路腰椎椎間融合術（posterior lumbar interbody fusion，PLIF）手術TBL的39%～42%[20]。且相比于傳統開放手術，微創手術中顯性失血量少而HBL占比更高，既往研究表明MIS-TLIF手術的HBL占TBL的46.7%～66.5%[3，21]。本研究結果顯示，單節段單側MIS-TLIF手術的HBL占TBL的49.8%±0.2%。因此，MIS-TLIF圍術期各項失血量仍較多，可影響患者術后康復及手術效果。有效減少MIS-TLIF圍術期失血量，提高通道下術野清晰度，是目前亟待解決的問題。
3.2 TXA在MIS-TLIF手術中應用的有效性及安全性
TXA是一種人工合成物，通過抗纖溶機制發揮止血作用。近年，Feng等[22]進行的針對MIS-TLIF手術ERAS方案的研究中，強調了在MIS-TLIF術中使用TXA對于ERAS的重要作用。但當前對于TXA在MIS-TLIF術中的用藥方案尚無共識。
本研究是迄今為止第1項對單節段單側MIS-TLIF術中靜脈應用TXA的前瞻性隨機對照研究，旨在探索TXA在MIS-TLIF術中靜脈應用是否安全、有效，以及不同劑量TXA對MIS-TLIF圍術期失血量影響的差異。目前，大多數文獻研究支持靜脈應用TXA，通常選擇10～30 mg/kg負荷劑量，但多項研究認為TXA減少失血的作用具有劑量依賴性[12-15]。Yuan等[9]在一項薈萃分析中表明，高劑量TXA（20 mg/kg）較低劑量TXA（10 mg/kg）更能有效控制出血。Lin等[12]進行了一項回顧性隊列分析發現，在復雜成人脊柱畸形手術中使用高劑量TXA（50 mg/kg）可降低失血量和輸血量，且并未增加血栓形成相關并發癥的發生風險。Raman等[15]也報道高劑量TXA ［40 mg/kg+1 mg/（kg·h）續滴，30 mg/kg+10 mg/（kg·h）續滴，或者50 mg/kg+5 mg/（kg·h）續滴］ 較低劑量TXA ［10 mg/kg或20 mg/kg+1 mg/（kg·h）或2 mg/（kg·h）續滴］ 能更加有效地減少成人脊柱矯形手術的失血和輸血需求。因此，本研究LD組與HD組選擇在MIS-TLIF手術切皮前30 min分別靜脈應用20 mg/kg和50 mg/kg TXA，結果顯示使用TXA的兩組術后24 h內的TBL和HBL較PC組明顯減少。相類似，本研究中HD組術后1 d內的TBL和HBL較LD組顯著減少，表明MIS-TLIF術中應用高劑量TXA對于減少出血量的作用較低劑量TXA效果更好。
目前研究認為，手術本身引起的纖溶激活是引起失血的一個重要原因。既往研究已證實術后纖溶產物D-dimer和FDP 的水平與HBL具有相關性，多項研究表明應用TXA可減少D-dimer和FDP的產生[23-25]。本研究中，LD組和HD組的D-dimer和FDP水平均低于PC組，且HD組最低，表明TXA作為一種抗纖溶藥物，可有效抑制纖溶酶的激活和隨后纖維蛋白的溶解，與既往研究一致，這對于減少HBL、降低術后纖溶反應、促進患者術后快速康復至關重要。另外，我們分析發現，LD組和HD組的HGB下降值顯著低于PC組，表明靜脈應用TXA可減輕患者MIS-TLIF術后HGB降低水平而避免貧血發生，這有利于患者術后快速康復。
本研究中發現HD組的IBL、術后引流量和手術時間最低，但3組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。與此相反，Mallepally等[26]研究指出在單節段PLIF手術中應用TXA較不應用TXA的對照組可減少約47.7%的IBL，同時術后1、2 d引流量分別減少了約35.93%和45.7%；Sun等[27]在一項回顧性對照研究中也得出了類似結論。我們分析可能由于兩方面因素：首先，與傳統開放腰椎手術相比，MIS-TLIF無需廣泛剝離椎旁肌，具有創傷小、術中失血少、恢復快等特點；其次，所有手術均由同一經驗豐富的脊柱外科專家完成，可在無過多軟組織創傷和短時間內順利完成手術。
在TXA應用的安全性方面，理論上存在增加血栓形成事件的風險，包括DVT、PE、心肌梗死、缺血性腦梗死等。但國內外學者的多項研究表明，TXA對患者術后PT、APTT、INR等并無影響，其作用機制只是抑制纖維蛋白溶解，并不促進凝血功能[28]。Benoni等[29]研究認為TXA強大的抗纖溶止血作用只局限于手術部位，而對外周血液的纖溶及凝血無明顯影響。本研究也得出了相同結論，LD組與HD組術后PT、APTT、INR等與PC組比較差異無統計學意義，使用TXA對術后患者的凝血功能未產生明顯影響。Ko等[30]首次將DVT作為主要觀察指標研究了TXA在PLIF中的安全性，結果顯示TXA組術后DVT發生率為0.8%，與空白組發生率相當，不會增加DVT發生率。本研究中，3組均無DVT、PE等血栓形成并發癥發生，表明靜脈使用TXA未增加MIS-TLIF術后血栓形成發生率。分析原因主要有兩點：第一，本研究中所有患者術后均給予預防血栓形成措施，拔除引流管后佩戴支具開始進行功能鍛煉，與既往的血栓物理、化學預防措施相比可有效降低血栓形成事件發生率；第二，本研究患者選擇標準中排除了既往有血栓形成相關病史或存在血栓形成高風險因素的患者，納入分析的患者均為血栓形成低風險人群。
雖然本研究設計盡量降低了偏倚，但也存有一些局限性。首先，樣本量相對較少，僅有116例患者納入研究并進行分析，將來可在此研究基礎上進一步擴大樣本量驗證此研究結論的準確性。其次，僅選取了低、高兩組不同劑量方案進行比較研究，未做更多劑量分組研究，有待進一步改進。另外，本研究患者選擇標準中排除了既往有血栓形成相關病史或存在血栓形成高風險因素的患者，因此本研究結果僅適用于正常或血栓形成低風險患者，對于血栓形成高風險患者有待進一步研究。
綜上述，靜脈應用TXA可有效減少單節段單側MIS-TLIF術后1 d內的TBL及HBL，降低術后纖溶指標，效應呈劑量依賴性，且不增加DVT及PE等并發癥發生風險。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 本研究經四川大學華西醫院倫理委員會批準（2019-969）；患者及家屬被告知研究目的及風險，并同意參加本研究
作者貢獻聲明 張東風：文獻查閱、研究結果統計分析、文章撰寫；孔清泉、王玉：文章結構邏輯梳理；張斌、馮品、伍椰、郭川、李韋龍：文獻查閱、數據收集整理；吳小東：文章整體設計、新問題的提出和思考
隨著微創脊柱外科的發展，微創小切口經椎間孔腰椎椎間融合術（minimally invasive transforaminal lumbar interbody fusion，MIS-TLIF）在保證臨床療效的同時，還具有減少創傷及失血量、降低術后并發癥發生率等優勢，已廣泛應用于臨床[1-3]。但臨床報道顯示MIS-TLIF術中失血量（intraoperative blood loss，IBL）仍達150～456 mL，與術中需部分切除上下小關節突、終板處理時椎體松質骨血供豐富、損傷椎旁靜脈叢、圍術期機體纖溶活性增強等因素有關[3-6]。同時，MIS-TLIF手術通道輔助下手術操作空間有限，術中出血可嚴重影響術野清晰度，不僅增加了止血難度，也增加了神經、脊髓損傷風險[7]。因此，有效減少MIS-TLIF圍術期失血，提高通道下術野清晰度，是目前亟待解決的問題。
氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）作為一種抗纖溶止血劑，目前廣泛用于髖、膝關節置換術、脊柱側凸畸形矯形術、開放腰椎后路融合術等骨科失血量大的手術中，可明顯減少圍術期失血量和輸血率[8-10]。TXA 圍術期用藥方式多種多樣，目前尚無定論何種應用方式更加安全有效，《中國骨科手術加速康復圍手術期氨甲環酸與抗凝血藥應用的專家共識》首選推薦方案為術前靜脈單次給藥法[11]。但目前尚無MIS-TLIF術中靜脈應用TXA減少失血量的相關研究；且部分文獻[12-15]表明TXA減少失血量的作用具有劑量依賴性，而使用高劑量TXA的有效性及安全性亦無定論。為此我們進行了一項前瞻性隨機對照研究，探討靜脈應用不同劑量TXA在單節段單側MIS-TLIF手術中的有效性及安全性。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 經病史、體格檢查、影像學檢查等明確診斷為單節段腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄癥、腰椎滑脫癥等，并且行系統、規范保守治療超過3個月，癥狀無明顯減輕或反復發作，嚴重影響患者生活質量，符合MIS-TLIF的手術指征；② 既往無腰椎手術史；③ 無嚴重肝、腎、心、肺、血液等病史；④ 無TXA過敏史。
排除標準：① 術前存在貧血 ［女性血紅蛋白（hemoglobin，HGB）<110 g/L，男性<120 g/L］；② 患者有凝血功能障礙或術前使用抗凝藥物，如阿司匹林、華法林等；③ 術中發生腦脊液漏或不可控制的大出血；④ 既往有血栓形成相關病史或高風險因素。
2019年9月—2020年10月共116例患者符合選擇標準納入研究，按隨機數字表法分為低劑量（low-dose，LD）組（39例）、高劑量（high-dose，HD）組（39例）、安慰劑對照（placebo-controlled，PC）組（38例）。其中LD、HD組分別于全身麻醉后切皮前30 min給予患者靜脈滴注TXA 20 mg/kg和50 mg/kg，PC組則予以等量生理鹽水。
1.2 一般資料
3組患者年齡、性別、身體質量指數（body mass index，BMI）、手術節段及術前血液學檢查指標 ［紅細胞壓積（hematocrit，HCT）、HGB、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、D-二聚體（D-dimer）、纖維蛋白（原）降解產物（fibrin degradation products，FDP）、活化部分凝血活酶時間（activated partial prothromboplastin time，APTT）、谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、尿素）］ 比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1、2。
表1
3組患者一般資料比較
Table1.
Comparison of general data of 3 groups
表2
術前3組患者血液學檢查指標比較（）
Table2.
Comparison of preoperative hematological examination indexes of 3 groups ()
1.3 圍術期處理
所有手術由同一位具有10年以上脊柱手術經驗的醫生完成。患者均采用全身麻醉，術中維持平均動脈壓為60～70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。定位目標節段后選擇Wiltse入路，在通道輔助直視下完成減壓、固定、植骨融合等操作。圍術期預防性使用抗生素（使用時間<24 h）。所有患者術后均予以疼痛管理，并行雙下肢肌肉等軸收縮、踝關節背伸跖屈鍛煉等物理方法預防下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），當Caprini評分≥2分時使用抗凝藥物[11]。患者均于出院和術后1個月時，或出現臨床上懷疑有DVT結果時行下肢彩色超聲多普勒檢查，判斷是否發生DVT并予以對應處理。疑似發生肺栓塞（pulmonary embolism，PE）患者，予以胸部增強CT明確診斷。引流量<70 mL/24 h時拔除引流管并佩戴支具開始功能鍛煉。
自體血回輸適應證：預期出血量>400 mL或>10%血容量；患者低HGB或有高出血風險；患者體內存在多種抗體或為稀有血型；患者拒絕接受同種異體輸血等。當術中或術后檢查HGB<70 g/L時，或HGB為70～90 g/L但有貧血癥狀，如結膜蒼白、心動過速、低血壓等，予以輸血治療[16]。
1.4 觀測指標
① 失血相關指標：記錄IBL、術后引流量；IBL=吸引瓶中液體量+紗布中失血量?沖洗液體量，其中紗布中失血量=紗布質量增加量/血液密度。應用Nadler公式[17]及Gross公式[18]計算術后第1天總失血量（total blood loss，TBL），其中包括總輸血量（自體和同種異體血輸血量之和）；術后第1天隱性失血量（hidden blood loss，HBL）=TBL?IBL?術后引流量。② 記錄術后第1天的血液學指標，包括全血計數（HGB）、凝血功能（PT、APTT、INR）、纖溶指標（D-dimer、FDP）、肝腎功能（ALT、AST、Cr、尿素）。HGB下降值=術前HGB?術后第1天HGB。③ 記錄手術時間，并隨訪患者術后1個月的DVT、PE及其他TXA相關并發癥發生情況。
1.5 統計學方法
采用SPSS22.0統計軟件進行分析。計量資料若符合正態分布，數據以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用事后Tukey多重檢驗；若不符合正態分布則以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
LD、HD、PC組分別有3、2、4例患者行自體血回輸，3組均無同種異體血輸血患者。3組間IBL、術后引流量和手術時間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。LD、HD組TBL、HBL和HGB下降值均明顯低于PC組，HD組TBL、HBL明顯低于LD組，差異均有統計學意義（P<0.05）；LD組和HD組間HGB下降值比較差異無統計學意義（P>0.05）。術后第1天LD、HD組D-dimer顯著低于PC組，差異有統計學意義（P<0.05）；LD組和HD組間差異無統計學意義（P>0.05）。3組間其余血液學指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3、4。所有患者均獲1個月隨訪，3組均無DVT、PE、癲癇等TXA相關并發癥發生。
表3
3組患者失血相關指標及手術時間比較（）
Table3.
Comparison of blood loss related parameters and operation time among 3 groups ()
表4
術后3組患者血液學檢查（）
Table4.
Postoperative hematological examination of 3 groups ()
3 討論
3.1 MIS-TLIF圍術期失血情況的認識
隨著加速康復外科（enhancing recovery after surgery，ERAS）理念的盛行及脊柱微創手術的發展，MIS-TLIF已廣泛用于治療腰椎退變性疾病[1，7，19]。但MIS-TLIF手術需部分切除上下小關節突、處理軟骨終板后裸露松質骨創面以創造植骨床、術中損傷靜脈曲張的椎旁靜脈叢等，均會造成術中大量失血，甚至術后慢性失血，造成硬膜外血腫形成而引起神經、脊髓受壓。此外，MIS-TLIF手術也會引起機體纖溶活性增強，從而導致圍術期出血增加[6]。Karikari等[5]報道MIS-TLIF的IBL仍可達150～456 mL。本研究中也發現單節段單側MIS-TLIF的IBL達（206.90±74.36）mL。同時，由于通道輔助下MIS-TLIF限制了手術操作空間，輕微失血便可能造成術野清晰度明顯下降，這不僅增加了止血難度，也增加了損傷神經、脊髓的風險[7]。
目前認為，圍術期TBL包括IBL和HBL。HBL一般認為與術中和術后血液滲入組織間隙、圍術期細胞溶血等有關，其可占據經后路腰椎椎間融合術（posterior lumbar interbody fusion，PLIF）手術TBL的39%～42%[20]。且相比于傳統開放手術，微創手術中顯性失血量少而HBL占比更高，既往研究表明MIS-TLIF手術的HBL占TBL的46.7%～66.5%[3，21]。本研究結果顯示，單節段單側MIS-TLIF手術的HBL占TBL的49.8%±0.2%。因此，MIS-TLIF圍術期各項失血量仍較多，可影響患者術后康復及手術效果。有效減少MIS-TLIF圍術期失血量，提高通道下術野清晰度，是目前亟待解決的問題。
3.2 TXA在MIS-TLIF手術中應用的有效性及安全性
TXA是一種人工合成物，通過抗纖溶機制發揮止血作用。近年，Feng等[22]進行的針對MIS-TLIF手術ERAS方案的研究中，強調了在MIS-TLIF術中使用TXA對于ERAS的重要作用。但當前對于TXA在MIS-TLIF術中的用藥方案尚無共識。
本研究是迄今為止第1項對單節段單側MIS-TLIF術中靜脈應用TXA的前瞻性隨機對照研究，旨在探索TXA在MIS-TLIF術中靜脈應用是否安全、有效，以及不同劑量TXA對MIS-TLIF圍術期失血量影響的差異。目前，大多數文獻研究支持靜脈應用TXA，通常選擇10～30 mg/kg負荷劑量，但多項研究認為TXA減少失血的作用具有劑量依賴性[12-15]。Yuan等[9]在一項薈萃分析中表明，高劑量TXA（20 mg/kg）較低劑量TXA（10 mg/kg）更能有效控制出血。Lin等[12]進行了一項回顧性隊列分析發現，在復雜成人脊柱畸形手術中使用高劑量TXA（50 mg/kg）可降低失血量和輸血量，且并未增加血栓形成相關并發癥的發生風險。Raman等[15]也報道高劑量TXA ［40 mg/kg+1 mg/（kg·h）續滴，30 mg/kg+10 mg/（kg·h）續滴，或者50 mg/kg+5 mg/（kg·h）續滴］ 較低劑量TXA ［10 mg/kg或20 mg/kg+1 mg/（kg·h）或2 mg/（kg·h）續滴］ 能更加有效地減少成人脊柱矯形手術的失血和輸血需求。因此，本研究LD組與HD組選擇在MIS-TLIF手術切皮前30 min分別靜脈應用20 mg/kg和50 mg/kg TXA，結果顯示使用TXA的兩組術后24 h內的TBL和HBL較PC組明顯減少。相類似，本研究中HD組術后1 d內的TBL和HBL較LD組顯著減少，表明MIS-TLIF術中應用高劑量TXA對于減少出血量的作用較低劑量TXA效果更好。
目前研究認為，手術本身引起的纖溶激活是引起失血的一個重要原因。既往研究已證實術后纖溶產物D-dimer和FDP 的水平與HBL具有相關性，多項研究表明應用TXA可減少D-dimer和FDP的產生[23-25]。本研究中，LD組和HD組的D-dimer和FDP水平均低于PC組，且HD組最低，表明TXA作為一種抗纖溶藥物，可有效抑制纖溶酶的激活和隨后纖維蛋白的溶解，與既往研究一致，這對于減少HBL、降低術后纖溶反應、促進患者術后快速康復至關重要。另外，我們分析發現，LD組和HD組的HGB下降值顯著低于PC組，表明靜脈應用TXA可減輕患者MIS-TLIF術后HGB降低水平而避免貧血發生，這有利于患者術后快速康復。
本研究中發現HD組的IBL、術后引流量和手術時間最低，但3組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。與此相反，Mallepally等[26]研究指出在單節段PLIF手術中應用TXA較不應用TXA的對照組可減少約47.7%的IBL，同時術后1、2 d引流量分別減少了約35.93%和45.7%；Sun等[27]在一項回顧性對照研究中也得出了類似結論。我們分析可能由于兩方面因素：首先，與傳統開放腰椎手術相比，MIS-TLIF無需廣泛剝離椎旁肌，具有創傷小、術中失血少、恢復快等特點；其次，所有手術均由同一經驗豐富的脊柱外科專家完成，可在無過多軟組織創傷和短時間內順利完成手術。
在TXA應用的安全性方面，理論上存在增加血栓形成事件的風險，包括DVT、PE、心肌梗死、缺血性腦梗死等。但國內外學者的多項研究表明，TXA對患者術后PT、APTT、INR等并無影響，其作用機制只是抑制纖維蛋白溶解，并不促進凝血功能[28]。Benoni等[29]研究認為TXA強大的抗纖溶止血作用只局限于手術部位，而對外周血液的纖溶及凝血無明顯影響。本研究也得出了相同結論，LD組與HD組術后PT、APTT、INR等與PC組比較差異無統計學意義，使用TXA對術后患者的凝血功能未產生明顯影響。Ko等[30]首次將DVT作為主要觀察指標研究了TXA在PLIF中的安全性，結果顯示TXA組術后DVT發生率為0.8%，與空白組發生率相當，不會增加DVT發生率。本研究中，3組均無DVT、PE等血栓形成并發癥發生，表明靜脈使用TXA未增加MIS-TLIF術后血栓形成發生率。分析原因主要有兩點：第一，本研究中所有患者術后均給予預防血栓形成措施，拔除引流管后佩戴支具開始進行功能鍛煉，與既往的血栓物理、化學預防措施相比可有效降低血栓形成事件發生率；第二，本研究患者選擇標準中排除了既往有血栓形成相關病史或存在血栓形成高風險因素的患者，納入分析的患者均為血栓形成低風險人群。
雖然本研究設計盡量降低了偏倚，但也存有一些局限性。首先，樣本量相對較少，僅有116例患者納入研究并進行分析，將來可在此研究基礎上進一步擴大樣本量驗證此研究結論的準確性。其次，僅選取了低、高兩組不同劑量方案進行比較研究，未做更多劑量分組研究，有待進一步改進。另外，本研究患者選擇標準中排除了既往有血栓形成相關病史或存在血栓形成高風險因素的患者，因此本研究結果僅適用于正常或血栓形成低風險患者，對于血栓形成高風險患者有待進一步研究。
綜上述，靜脈應用TXA可有效減少單節段單側MIS-TLIF術后1 d內的TBL及HBL，降低術后纖溶指標，效應呈劑量依賴性，且不增加DVT及PE等并發癥發生風險。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 本研究經四川大學華西醫院倫理委員會批準（2019-969）；患者及家屬被告知研究目的及風險，并同意參加本研究
作者貢獻聲明 張東風：文獻查閱、研究結果統計分析、文章撰寫；孔清泉、王玉：文章結構邏輯梳理；張斌、馮品、伍椰、郭川、李韋龍：文獻查閱、數據收集整理；吳小東：文章整體設計、新問題的提出和思考
