引用本文： 王曉昱, 張睿, 余軼凡, 徐佳, 康慶林. 雪旺細胞調控骨組織再生的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2022, 36(2): 236-241. doi: 10.7507/1002-1892.202108153 復制
創傷、感染或腫瘤引起的大段骨缺損、骨不連是骨科臨床診療中的棘手問題，自體或同種異體骨移植物的應用顯著提高了相關骨科疾病的手術治療成功率，但是再生區域仍然缺乏有效的神經化和血管化網絡，影響了新生骨的感覺傳導和移植骨組織在體內的存活[1-3]。
神經調節與骨組織代謝重塑等生理過程聯系緊密。臨床回顧性研究和動物實驗研究發現，顱腦損傷時骨折愈合速度顯著加快，骨再生區域血管生成和成骨細胞增殖分化效應顯著增強[4-5]。成熟骨組織的主要顯微結構是骨單位和哈弗管，豐富的神經纖維與血管網絡在其中交織分布[6-7]。支配骨組織的感覺和自主神經具有傳遞骨痛、參與髓內造血、調節骨代謝重塑等功能。進一步研究表明，骨組織內的神經纖維主要通過控制血流、分泌神經營養因子和神經肽等方式間接參與骨骼代謝穩態調控[8-9]。神經膠質細胞在神經遷移和分化過程中發揮著不可或缺的作用。雪旺細胞是形成周圍神經軸突的膠質細胞，通過分泌多種神經營養因子蛋白，為軸突髓鞘化、衰老細胞碎片清除、受損神經再生存活和神經前體細胞分化發育提供了所需的營養微環境，因此被認為是參與神經損傷再生修復的關鍵細胞[10-11]。既往多數研究側重于雪旺細胞在神經損傷修復中的作用，近年來，關于雪旺細胞在骨再生、血管生成和傷口愈合等其他組織再生分化方面的作用研究逐步深入。本文回顧相關文獻，總結雪旺細胞在骨組織再生及相關代謝調控中發揮的作用。
1 雪旺細胞在骨再生修復中的顯著促進作用
早期研究發現，在大鼠成骨細胞和坐骨神經來源雪旺細胞的共培養體系中，成骨細胞的增殖能力和礦化能力顯著增強[12]。隨后對YST-1雪旺細胞系和Saos2人成骨前體細胞的研究表明，雪旺細胞來源的條件培養基可通過ERK磷酸化信號途徑增加成骨前體細胞的成骨標志物表達和礦化水平，從而有助于受傷牙周組織的骨再生[13]。對小鼠下頜骨截骨模型的研究[14]發現，破壞下牙槽神經導致的雪旺細胞及其旁分泌因子的缺失，可引起下頜骨骨骼干細胞功能缺陷，進而延緩下頜骨修復速度。這些研究提示雪旺細胞及其旁分泌效應是影響骨骼干細胞再生分化功能的關鍵因素。最近研究表明，雪旺細胞來源的細胞外囊泡也可促進BMSC的遷移、增殖和成骨分化[15-16]。上述研究結果均表明了雪旺細胞在骨再生修復中的顯著促進作用。
2 雪旺細胞的多樣化組織再生能力
近年來研究發現，除周圍神經組織之外，雪旺細胞也可作為促進其他多種組織再生分化的關鍵細胞。在哺乳和兩棲動物的組織（如小鼠趾尖和蠑螈肢體）修復再生過程中，發現了由雪旺細胞參與的神經依賴性調控[14，17]。在小鼠趾尖缺損模型中，雪旺細胞通過去分化并分泌PDGF-AA等生長因子，促進MSCs增殖分化，從而有助于趾甲和骨骼的再生。當雪旺細胞數量減少或功能失調時，間充質前體細胞增殖減少，趾甲和骨骼再生受損。這些生物學過程與雪旺細胞轉錄重編程能力緊密相關[17]。皮膚的周圍神經支配對傷口愈合具有重要意義，研究發現皮膚傷口可激活雪旺細胞，上調諸多與傷口愈合相關的分泌因子表達，并通過TGF-β信號通路的旁分泌調節促進肌成纖維細胞分化[18]。雪旺細胞來源的細胞外囊泡可通過激活基質細胞衍生因子1/CXC趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）信號軸，促進內源性牙髓干細胞的募集和分化，進而有助于牙髓組織再生[16]。雪旺細胞也在多種組織修復過程中表現出直接或間接的成血管效應，有研究證實其條件培養基可促進內皮細胞分泌VEGF，并增加內皮細胞VEGF受體和巢蛋白表達，從而增加內皮細胞增殖、遷移和成血管效應[19-20]。雪旺細胞來源的細胞外囊泡也可通過上調內皮細胞表面CXCR4表達，從而增強內皮細胞募集、遷移和成血管分化能力[16]。雪旺細胞和BMSCs聯合移植已被證實可通過增加局部VEGF水平來促進血管生成，改善心肌功能[21]。雪旺細胞多樣化促進組織再生能力印證了神經支配在不同組織中不可或缺的作用，也提示雪旺細胞的旁分泌生物學效應可能是調節多種組織再生修復功能的深層次機制。
3 雪旺細胞的旁分泌神經因子網絡對神經-血管-骨整合的營養效應
雪旺細胞可分泌多種神經營養因子和生長因子，如腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神經營養因子3（neurotrophin 3，NT-3）、NGF等。這些因子在時間和空間上參與調控了神經元和神經膠質細胞的增殖、分化及修復過程[9，12-13]。在雪旺細胞與成骨細胞的共培養體系中，雪旺細胞中BDNF和NGF的mRNA表達水平顯著升高[12]。在骨折修復伴隨的新生血管形成過程中，BDNF及其酪氨酸激酶受體B（tyrosine receptor kinase B，trkB）均有顯著表達[22]。這些均提示了雪旺細胞的旁分泌因子在骨愈合再生過程中，對神經-血管-骨整合的營養效應。事實上，諸多研究表明雪旺細胞分泌的效應分子在血管形成和骨骼修復等非神經組織發育分化中起著重要作用，表達于BMSCs、成骨細胞和內皮細胞上相應trk的激活參與了這些生理過程[22-27]。
3.1 BDNF
對成牙骨質細胞在牙周組織再生中的研究發現，BDNF可通過trkB-cRaf-ERK1/2信號通路介導ALP、骨橋蛋白和BMP-2的表達[28]。成骨細胞的功能在某種程度上與成牙骨質細胞相似，100 ng/mL BDNF能顯著增強BMSCs的礦化結節形成和ALP活性，同時促進神經源性生物標志物，包括微管相關蛋白2、膠質纖維酸性蛋白、神經/膠質抗原-2和β微管蛋白Ⅲ的表達升高[23]。BDNF與trkB結合，通過ERK1/2和Akt信號通路激活上調整合素β1，從而刺激成骨細胞遷移并有助于骨折愈合[26]。BDNF也可通過促進成骨細胞中VEGF的表達和分泌來誘導血管生成，trkB/ERK1/2級聯信號通路的激活是BDNF成骨成血管效應的共同分子機制[23-24]。事實上，BDNF和VEGF在血管生成中的協同作用已被證實[29]。上述研究結果提示BDNF通過trkB/ERK1/2信號通路介導了成骨-成神經-成血管的偶聯效應。另有研究發現，在外周血單個核細胞培養中加入BDNF可以刺激破骨細胞形成，從而誘導多發性骨髓瘤患者骨溶解[30]。進一步研究發現，BDNF增加了人骨髓基質細胞中破骨轉錄因子NF-κB表達[31]。上述研究提示，BDNF作為成骨細胞和破骨細胞之間的骨轉換信號分子，參與了骨重塑過程，其對破骨細胞的作用值得深入研究。
3.2 NT-3
體內外實驗[25，32-33]均證實NT-3具有誘導成骨和增強血管化作用，BMSCs中BMP-2介導的Smad激活是NT-3成骨效應的潛在分子機制；在血管生成過程中，PI3K/Akt信號通路激活，低氧誘導因子1α和VEGF分泌增多，從而有助于糖尿病創面愈合和損傷生長板修復。另有研究發現[34]，在大鼠受損生長板來源的成骨細胞中，NT-3及其受體trkC表達升高，大鼠體內應用NT-3增強了軟骨降解相關的基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）-9、MMP-13以及促進鈣化組織吸收的效應分子組織蛋白酶K的表達。該研究進一步發現，在成骨誘導條件下，BMSCs中NT-3高表達，且其條件培養基可增加破骨細胞活性；在重組NT-3刺激下，成骨細胞中破骨相關NF-κB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）、TNF-α和IL-1的表達增加，且RANKL誘導的破骨細胞形成數量增加。上述研究提示，NT-3是骨修復過程中募集破骨細胞和調控損傷部位成骨-破骨轉化重塑的重要信號分子。
3.3 NGF
早期研究表明，局部應用NGF可顯著促進骨折愈合，加速牽張成骨區域骨礦化速度[27，35]。NGF也被認為是促進多種組織血管生成的新治療靶點。NGF通過PI3K/Akt和ERK通路促進主動脈內皮細胞遷移[36]。在NT-3處理的BMSCs中觀察到VEGF和NGF分泌增多，有助于加速糖尿病足的血管生成[32]。另有研究[37]報道了NGF在外周血單個核細胞來源破骨細胞的形成/募集中的潛在功能。該研究表明，在培養基中加入骨保護素（一種破骨細胞生成抑制因子）來中和RANKL功能時，NGF誘導破骨細胞形成和骨吸收的能力不受影響。提示NGF不同于NT-3，可誘導不依賴于RANKL的破骨細胞形成和活化。
3.4 膠質細胞系衍生神經營養因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF）
GDNF通過GDNF家族受體α和酪氨酸激酶跨膜受體RET介導多種細胞內信號級聯[29]。Itoyama等[13]的研究表明，GDNF可促進YST-1雪旺細胞遷移，并參與到了雪旺細胞條件培養基促牙槽骨再生的生物過程。成骨前體細胞通過分泌巨噬細胞集落刺激因子和RANKL等效應分子來調節破骨細胞的功能[6]。有研究發現[38]，破骨前體細胞可分泌GDNF，刺激BMSCs遷移、誘導BMSCs成骨，表明GDNF和NT-3一樣也參與到了成骨-破骨細胞間的雙向通訊。
骨再生區域神經化和血管化網絡的缺乏會影響后續再生骨的骨質量。雪旺細胞及其分泌的神經效應因子在局部微環境中作為中介物質，向附近的骨細胞及其前體細胞傳遞生理信號（圖1）。目前多數研究僅針對雪旺細胞及其分泌因子的組織再生重塑功能進行研究，缺少對不同細胞間和不同效應分子間相互作用調控網絡的具體闡釋，有一定局限性。因此，需要針對雪旺細胞對骨組織中神經-血管-骨整合網絡和其他骨組織駐留細胞的精確調控機制進行更全面的研究。
圖1
雪旺細胞的旁分泌神經因子網絡對神經-血管-骨整合的營養效應
Figure1.
The trophic effect of the paracrine nerve factor network of Schwann cells on nerve-vascular-osseointegration
4 雪旺細胞及其外泌體在骨組織工程學中的應用
近年來，骨組織工程學在缺損修復中的應用研究逐步深入。利用3D打印技術構建的具有精確空間結構和多孔特性的支架植入物，可有效促進內源性細胞的募集和膠原沉積，使長入支架的血管形成具有生理效應的運輸網絡，促進代謝產物轉運，為種子細胞提供充分的氧氣和營養物質，從而保證種子細胞進一步增殖分化[3，39]。用體外預血管化處理的內皮細胞及其形成的原始血管構建的骨組織工程支架，可達到更好的血管化效果[40-41]。神經纖維對組織工程骨形成同樣具有重要作用，將感覺神經束植入骨組織工程支架可以顯著增強神經化和血管化，從而促進骨再生[1-2]。
已有研究探索雪旺細胞及其分泌的效應分子在骨組織工程中的應用。載有雪旺細胞的移植物可顯著促進骨整合種植體的感覺反應恢復[42]。將BDNF加入具有成骨誘導效應的β-磷酸三鈣支架中，可以促進新生骨組織中神經發生，從而產生更好的神經支配和血管化骨組織[23]。將各類神經營養因子、生長因子載入骨組織工程支架是治療骨不連和大段骨缺損的一種替代方法。然而不可否認的是，這些生物活性因子的藥代動力學特性較差，易被蛋白降解，限制了其作為治療藥物的潛力。而包含成骨前體細胞和預先共培養的雪旺細胞、內皮細胞的組織工程支架，在克服上述困難的同時，可有效利用雪旺細胞的雙重血管生成和神經營養優勢，顯著促進骨組織再生[19]。
干細胞來源外泌體是一種很有前景的骨折愈合策略，將外泌體與生物材料結合，可進一步提高生物材料促進骨再生的能力[43]。目前大量研究已證明了雪旺細胞來源外泌體在神經損傷修復中的獨特作用[11]。有研究表明將雪旺細胞來源外泌體載入多孔Ti6Al4V支架后，可有效提高鈦合金支架在體內的骨缺損修復療效[15]。目前許多研究都集中在組織工程骨的血管化效應，對其神經化效應研究涉及甚少。雪旺細胞及其分泌的生物分子可以激發種子細胞的多能性，包括神經源性分化能力，搭載雪旺細胞來源外泌體的新型生物支架在再生修復區域的成骨-成神經-成血管復合偶聯作用，以及在骨組織工程領域的應用均有待深入研究。
5 總結與展望
雪旺細胞作為周圍神經系統的組成部分，通過復雜而又協同的機制對骨代謝發揮營養和調節作用。在骨重塑和代謝過程中，多種細胞通過相應受體針對神經刺激做出生物學反應，從而體現了雪旺細胞在多種組織再生修復過程中的獨特作用。有鑒于此，雪旺細胞在骨組織工程中必將有著廣闊的研究與應用前景。未來研究應著重于效應分子、基因和蛋白表達水平以及細胞間信號轉導水平上雪旺細胞與骨組織各類細胞之間的調控效應，充分利用雪旺細胞在組織細胞增殖、分泌、黏附、遷移和最終分化的特點，開發出適合骨科臨床應用的新型治療策略。
作者貢獻：王曉昱負責文章內容構思、觀點形成、撰寫文稿；張睿、余軼凡負責文獻查閱、下載、整理；徐佳、康慶林負責綜述審閱、觀點補充。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。經費支持沒有影響文章觀點。
創傷、感染或腫瘤引起的大段骨缺損、骨不連是骨科臨床診療中的棘手問題，自體或同種異體骨移植物的應用顯著提高了相關骨科疾病的手術治療成功率，但是再生區域仍然缺乏有效的神經化和血管化網絡，影響了新生骨的感覺傳導和移植骨組織在體內的存活[1-3]。
神經調節與骨組織代謝重塑等生理過程聯系緊密。臨床回顧性研究和動物實驗研究發現，顱腦損傷時骨折愈合速度顯著加快，骨再生區域血管生成和成骨細胞增殖分化效應顯著增強[4-5]。成熟骨組織的主要顯微結構是骨單位和哈弗管，豐富的神經纖維與血管網絡在其中交織分布[6-7]。支配骨組織的感覺和自主神經具有傳遞骨痛、參與髓內造血、調節骨代謝重塑等功能。進一步研究表明，骨組織內的神經纖維主要通過控制血流、分泌神經營養因子和神經肽等方式間接參與骨骼代謝穩態調控[8-9]。神經膠質細胞在神經遷移和分化過程中發揮著不可或缺的作用。雪旺細胞是形成周圍神經軸突的膠質細胞，通過分泌多種神經營養因子蛋白，為軸突髓鞘化、衰老細胞碎片清除、受損神經再生存活和神經前體細胞分化發育提供了所需的營養微環境，因此被認為是參與神經損傷再生修復的關鍵細胞[10-11]。既往多數研究側重于雪旺細胞在神經損傷修復中的作用，近年來，關于雪旺細胞在骨再生、血管生成和傷口愈合等其他組織再生分化方面的作用研究逐步深入。本文回顧相關文獻，總結雪旺細胞在骨組織再生及相關代謝調控中發揮的作用。
1 雪旺細胞在骨再生修復中的顯著促進作用
早期研究發現，在大鼠成骨細胞和坐骨神經來源雪旺細胞的共培養體系中，成骨細胞的增殖能力和礦化能力顯著增強[12]。隨后對YST-1雪旺細胞系和Saos2人成骨前體細胞的研究表明，雪旺細胞來源的條件培養基可通過ERK磷酸化信號途徑增加成骨前體細胞的成骨標志物表達和礦化水平，從而有助于受傷牙周組織的骨再生[13]。對小鼠下頜骨截骨模型的研究[14]發現，破壞下牙槽神經導致的雪旺細胞及其旁分泌因子的缺失，可引起下頜骨骨骼干細胞功能缺陷，進而延緩下頜骨修復速度。這些研究提示雪旺細胞及其旁分泌效應是影響骨骼干細胞再生分化功能的關鍵因素。最近研究表明，雪旺細胞來源的細胞外囊泡也可促進BMSC的遷移、增殖和成骨分化[15-16]。上述研究結果均表明了雪旺細胞在骨再生修復中的顯著促進作用。
2 雪旺細胞的多樣化組織再生能力
近年來研究發現，除周圍神經組織之外，雪旺細胞也可作為促進其他多種組織再生分化的關鍵細胞。在哺乳和兩棲動物的組織（如小鼠趾尖和蠑螈肢體）修復再生過程中，發現了由雪旺細胞參與的神經依賴性調控[14，17]。在小鼠趾尖缺損模型中，雪旺細胞通過去分化并分泌PDGF-AA等生長因子，促進MSCs增殖分化，從而有助于趾甲和骨骼的再生。當雪旺細胞數量減少或功能失調時，間充質前體細胞增殖減少，趾甲和骨骼再生受損。這些生物學過程與雪旺細胞轉錄重編程能力緊密相關[17]。皮膚的周圍神經支配對傷口愈合具有重要意義，研究發現皮膚傷口可激活雪旺細胞，上調諸多與傷口愈合相關的分泌因子表達，并通過TGF-β信號通路的旁分泌調節促進肌成纖維細胞分化[18]。雪旺細胞來源的細胞外囊泡可通過激活基質細胞衍生因子1/CXC趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）信號軸，促進內源性牙髓干細胞的募集和分化，進而有助于牙髓組織再生[16]。雪旺細胞也在多種組織修復過程中表現出直接或間接的成血管效應，有研究證實其條件培養基可促進內皮細胞分泌VEGF，并增加內皮細胞VEGF受體和巢蛋白表達，從而增加內皮細胞增殖、遷移和成血管效應[19-20]。雪旺細胞來源的細胞外囊泡也可通過上調內皮細胞表面CXCR4表達，從而增強內皮細胞募集、遷移和成血管分化能力[16]。雪旺細胞和BMSCs聯合移植已被證實可通過增加局部VEGF水平來促進血管生成，改善心肌功能[21]。雪旺細胞多樣化促進組織再生能力印證了神經支配在不同組織中不可或缺的作用，也提示雪旺細胞的旁分泌生物學效應可能是調節多種組織再生修復功能的深層次機制。
3 雪旺細胞的旁分泌神經因子網絡對神經-血管-骨整合的營養效應
雪旺細胞可分泌多種神經營養因子和生長因子，如腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、神經營養因子3（neurotrophin 3，NT-3）、NGF等。這些因子在時間和空間上參與調控了神經元和神經膠質細胞的增殖、分化及修復過程[9，12-13]。在雪旺細胞與成骨細胞的共培養體系中，雪旺細胞中BDNF和NGF的mRNA表達水平顯著升高[12]。在骨折修復伴隨的新生血管形成過程中，BDNF及其酪氨酸激酶受體B（tyrosine receptor kinase B，trkB）均有顯著表達[22]。這些均提示了雪旺細胞的旁分泌因子在骨愈合再生過程中，對神經-血管-骨整合的營養效應。事實上，諸多研究表明雪旺細胞分泌的效應分子在血管形成和骨骼修復等非神經組織發育分化中起著重要作用，表達于BMSCs、成骨細胞和內皮細胞上相應trk的激活參與了這些生理過程[22-27]。
3.1 BDNF
對成牙骨質細胞在牙周組織再生中的研究發現，BDNF可通過trkB-cRaf-ERK1/2信號通路介導ALP、骨橋蛋白和BMP-2的表達[28]。成骨細胞的功能在某種程度上與成牙骨質細胞相似，100 ng/mL BDNF能顯著增強BMSCs的礦化結節形成和ALP活性，同時促進神經源性生物標志物，包括微管相關蛋白2、膠質纖維酸性蛋白、神經/膠質抗原-2和β微管蛋白Ⅲ的表達升高[23]。BDNF與trkB結合，通過ERK1/2和Akt信號通路激活上調整合素β1，從而刺激成骨細胞遷移并有助于骨折愈合[26]。BDNF也可通過促進成骨細胞中VEGF的表達和分泌來誘導血管生成，trkB/ERK1/2級聯信號通路的激活是BDNF成骨成血管效應的共同分子機制[23-24]。事實上，BDNF和VEGF在血管生成中的協同作用已被證實[29]。上述研究結果提示BDNF通過trkB/ERK1/2信號通路介導了成骨-成神經-成血管的偶聯效應。另有研究發現，在外周血單個核細胞培養中加入BDNF可以刺激破骨細胞形成，從而誘導多發性骨髓瘤患者骨溶解[30]。進一步研究發現，BDNF增加了人骨髓基質細胞中破骨轉錄因子NF-κB表達[31]。上述研究提示，BDNF作為成骨細胞和破骨細胞之間的骨轉換信號分子，參與了骨重塑過程，其對破骨細胞的作用值得深入研究。
3.2 NT-3
體內外實驗[25，32-33]均證實NT-3具有誘導成骨和增強血管化作用，BMSCs中BMP-2介導的Smad激活是NT-3成骨效應的潛在分子機制；在血管生成過程中，PI3K/Akt信號通路激活，低氧誘導因子1α和VEGF分泌增多，從而有助于糖尿病創面愈合和損傷生長板修復。另有研究發現[34]，在大鼠受損生長板來源的成骨細胞中，NT-3及其受體trkC表達升高，大鼠體內應用NT-3增強了軟骨降解相關的基質金屬蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）-9、MMP-13以及促進鈣化組織吸收的效應分子組織蛋白酶K的表達。該研究進一步發現，在成骨誘導條件下，BMSCs中NT-3高表達，且其條件培養基可增加破骨細胞活性；在重組NT-3刺激下，成骨細胞中破骨相關NF-κB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）、TNF-α和IL-1的表達增加，且RANKL誘導的破骨細胞形成數量增加。上述研究提示，NT-3是骨修復過程中募集破骨細胞和調控損傷部位成骨-破骨轉化重塑的重要信號分子。
3.3 NGF
早期研究表明，局部應用NGF可顯著促進骨折愈合，加速牽張成骨區域骨礦化速度[27，35]。NGF也被認為是促進多種組織血管生成的新治療靶點。NGF通過PI3K/Akt和ERK通路促進主動脈內皮細胞遷移[36]。在NT-3處理的BMSCs中觀察到VEGF和NGF分泌增多，有助于加速糖尿病足的血管生成[32]。另有研究[37]報道了NGF在外周血單個核細胞來源破骨細胞的形成/募集中的潛在功能。該研究表明，在培養基中加入骨保護素（一種破骨細胞生成抑制因子）來中和RANKL功能時，NGF誘導破骨細胞形成和骨吸收的能力不受影響。提示NGF不同于NT-3，可誘導不依賴于RANKL的破骨細胞形成和活化。
3.4 膠質細胞系衍生神經營養因子（glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF）
GDNF通過GDNF家族受體α和酪氨酸激酶跨膜受體RET介導多種細胞內信號級聯[29]。Itoyama等[13]的研究表明，GDNF可促進YST-1雪旺細胞遷移，并參與到了雪旺細胞條件培養基促牙槽骨再生的生物過程。成骨前體細胞通過分泌巨噬細胞集落刺激因子和RANKL等效應分子來調節破骨細胞的功能[6]。有研究發現[38]，破骨前體細胞可分泌GDNF，刺激BMSCs遷移、誘導BMSCs成骨，表明GDNF和NT-3一樣也參與到了成骨-破骨細胞間的雙向通訊。
骨再生區域神經化和血管化網絡的缺乏會影響后續再生骨的骨質量。雪旺細胞及其分泌的神經效應因子在局部微環境中作為中介物質，向附近的骨細胞及其前體細胞傳遞生理信號（圖1）。目前多數研究僅針對雪旺細胞及其分泌因子的組織再生重塑功能進行研究，缺少對不同細胞間和不同效應分子間相互作用調控網絡的具體闡釋，有一定局限性。因此，需要針對雪旺細胞對骨組織中神經-血管-骨整合網絡和其他骨組織駐留細胞的精確調控機制進行更全面的研究。
圖1
雪旺細胞的旁分泌神經因子網絡對神經-血管-骨整合的營養效應
Figure1.
The trophic effect of the paracrine nerve factor network of Schwann cells on nerve-vascular-osseointegration
4 雪旺細胞及其外泌體在骨組織工程學中的應用
近年來，骨組織工程學在缺損修復中的應用研究逐步深入。利用3D打印技術構建的具有精確空間結構和多孔特性的支架植入物，可有效促進內源性細胞的募集和膠原沉積，使長入支架的血管形成具有生理效應的運輸網絡，促進代謝產物轉運，為種子細胞提供充分的氧氣和營養物質，從而保證種子細胞進一步增殖分化[3，39]。用體外預血管化處理的內皮細胞及其形成的原始血管構建的骨組織工程支架，可達到更好的血管化效果[40-41]。神經纖維對組織工程骨形成同樣具有重要作用，將感覺神經束植入骨組織工程支架可以顯著增強神經化和血管化，從而促進骨再生[1-2]。
已有研究探索雪旺細胞及其分泌的效應分子在骨組織工程中的應用。載有雪旺細胞的移植物可顯著促進骨整合種植體的感覺反應恢復[42]。將BDNF加入具有成骨誘導效應的β-磷酸三鈣支架中，可以促進新生骨組織中神經發生，從而產生更好的神經支配和血管化骨組織[23]。將各類神經營養因子、生長因子載入骨組織工程支架是治療骨不連和大段骨缺損的一種替代方法。然而不可否認的是，這些生物活性因子的藥代動力學特性較差，易被蛋白降解，限制了其作為治療藥物的潛力。而包含成骨前體細胞和預先共培養的雪旺細胞、內皮細胞的組織工程支架，在克服上述困難的同時，可有效利用雪旺細胞的雙重血管生成和神經營養優勢，顯著促進骨組織再生[19]。
干細胞來源外泌體是一種很有前景的骨折愈合策略，將外泌體與生物材料結合，可進一步提高生物材料促進骨再生的能力[43]。目前大量研究已證明了雪旺細胞來源外泌體在神經損傷修復中的獨特作用[11]。有研究表明將雪旺細胞來源外泌體載入多孔Ti6Al4V支架后，可有效提高鈦合金支架在體內的骨缺損修復療效[15]。目前許多研究都集中在組織工程骨的血管化效應，對其神經化效應研究涉及甚少。雪旺細胞及其分泌的生物分子可以激發種子細胞的多能性，包括神經源性分化能力，搭載雪旺細胞來源外泌體的新型生物支架在再生修復區域的成骨-成神經-成血管復合偶聯作用，以及在骨組織工程領域的應用均有待深入研究。
5 總結與展望
雪旺細胞作為周圍神經系統的組成部分，通過復雜而又協同的機制對骨代謝發揮營養和調節作用。在骨重塑和代謝過程中，多種細胞通過相應受體針對神經刺激做出生物學反應，從而體現了雪旺細胞在多種組織再生修復過程中的獨特作用。有鑒于此，雪旺細胞在骨組織工程中必將有著廣闊的研究與應用前景。未來研究應著重于效應分子、基因和蛋白表達水平以及細胞間信號轉導水平上雪旺細胞與骨組織各類細胞之間的調控效應，充分利用雪旺細胞在組織細胞增殖、分泌、黏附、遷移和最終分化的特點，開發出適合骨科臨床應用的新型治療策略。
作者貢獻：王曉昱負責文章內容構思、觀點形成、撰寫文稿；張睿、余軼凡負責文獻查閱、下載、整理；徐佳、康慶林負責綜述審閱、觀點補充。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。經費支持沒有影響文章觀點。
