Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳性腫瘤性疾病，是目前醫學診療的重點和難點之一。患者病變以神經纖維瘤為特征性表型，其中皮膚型神經纖維瘤數量大，叢狀神經纖維瘤累及主干神經，惡變后的惡性外周神經鞘瘤生存期極短。同時NF1患者伴有多系統累及，疾病致畸率、致殘率高，手術難以完整切除，治療難度大。目前中國尚缺乏對于NF1的診療共識，不同學科對NF1的疾病認識不同，診療存在差異。多學科系統評估、合作診療是提高NF1患者治療水平、生存質量及改善疾病預后等的關鍵。2020年由上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科牽頭成立了中國首個 NF1 多中心治療協作組，并進一步聯合國內腫瘤外科、腫瘤內科、皮膚科、生殖醫學科等學科的知名專家，共同撰寫了《Ⅰ型神經纖維瘤病臨床診療專家共識（2021版）》，旨在推進覆蓋NF1患者全生命周期的規范化、同質化診療，提高中國NF1的診療水平和治療效果。
引用本文： 中國Ⅰ型神經纖維瘤病多中心治療協作組, 全國整形外科多中心研究平臺. Ⅰ型神經纖維瘤病臨床診療專家共識（2021版）. 中國修復重建外科雜志, 2021, 35(11): 1384-1395. doi: 10.7507/1002-1892.202108065 復制
Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1），傳統上稱為von Recklinghausen病，是一種由NF1基因突變引起的神經系統常染色體顯性遺傳疾病。其全球發病率約為1/3 000，約50%患者為家族性遺傳突變，其余為散發型突變。NF1典型的臨床癥狀包括咖啡牛奶斑（cafe-au-lait macules，CALMs）、多發性神經纖維瘤、腋窩或腹股溝雀斑等，其中神經纖維瘤是最為常見和具有特征性的癥狀之一。該疾病臨床癥狀差異較大，可造成外形損毀及功能障礙，增加腫瘤惡變風險，嚴重影響患者生活質量，并帶來沉重的心理和經濟負擔。2020年由上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科牽頭成立了中國首個Ⅰ型神經纖維瘤病多中心治療協作組，并進一步聯合國內知名腫瘤外科、腫瘤內科、皮膚科、生殖醫學科等專家，在系統總結協作組專家多年NF1診療經驗基礎上，共同撰寫修訂《Ⅰ型神經纖維瘤病臨床診療專家共識（2021版）》，旨在推進覆蓋NF1患者全生命周期的規范化、同質化診療，提高中國NF1患者的診療水平和治療效果。
1 診斷
1.1 臨床診斷
一般情況下，NF1可以通過體檢和評估患者家族史來診斷。中國目前尚無明確診斷標準，臨床診療中NF1的診斷主要借鑒美國國立衛生研究院（NIH）于1987年共識會議上制定的臨床標準[1]，具體為：① 6個或以上 CALMs：在青春期前直徑>5 mm或在青春期后直徑>15 mm；② 2個或以上任何類型的神經纖維瘤或1個叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，pNF）；③ 腋窩或腹股溝區雀斑；④ 視神經膠質瘤（optic pathway glioma，OPG）；⑤ 2個或以上Lisch結節（虹膜錯構瘤）；⑥ 特征性骨病變，如蝶骨發育不良或長骨皮質增厚伴或不伴假關節；⑦ 有一級親屬（父母、同胞或子女）根據上述標準被診斷為NF1。如患者存在2種或以上臨床特征，可診斷為NF1。
2021年，國際神經纖維瘤病診斷標準共識組（I-NF-DC）對1987年制定的NF1診斷標準提出了修正建議，主要加入了基因學診斷[2]，具體為：① 6個或以上CALMs：在青春期前直徑>5 mm或在青春期后直徑>15 mm；② 2個或以上任何類型的神經纖維瘤或1個pNF；③ 腋窩或腹股溝區雀斑； ④ OPG；⑤ 裂隙燈檢查到2個或以上Lisch結節，或光學相干層析成像（OCT）/近紅外（NIR）影像檢查到2個或以上的脈絡膜異常；⑥ 特征性骨病變，如蝶骨發育不良、脛骨前外側彎曲，或長骨假關節生成；⑦ 在正常組織（如白細胞）中具有等位基因變體分數達50%的致病雜合子 NF1 變異體。對于無父母患病史者，滿足2條或以上臨床特征可被診斷為NF1；有父母患病史者，滿足1條或以上臨床特征可被診斷為NF1；如患者只有CALMs和腋窩或腹股溝區雀斑，需同時考慮Legius綜合征的可能性，尤其是雙側色斑患者。
1.2 基因學診斷
NIH的共識標準對成人NF1有高度的特異性和敏感性[3]，而只有約一半1歲前發病且無家族史的兒童患者符合標準[4]。因此，美國兒科學會（AAP）總結了關于NF1兒童患者基因檢測的幾項建議[5]：① 基因檢測可在臨床診斷確認前（或在第2個臨床特征出現前）先確認疑似診斷；② 基因檢測可鑒別NF1與SPRED1基因相關的Legius綜合征；③ 基因檢測可能有助于篩選出非典型特征的兒童患者，如孤立性pNF、OPG、脛骨發育不良。
迄今為止，已發現鑒定了1 000多種致病性NF1基因突變，突變類型包括錯義、無義、剪接、微缺失、微插入、大片段缺失和大片段插入等[6]。
1.3 基因型-表型相關性分析
NF1基因是NF1的致病因素已得到醫學界公認，但是NF1不同突變類型、不同突變位點與NF1患者臨床表型之間的相關性，一直是醫學界研究熱點。目前得到公認的NF1患者基因型-表型相關性見表1[7-10]。
表1
NF1患者基因型-表型相關性
Table1.
Genotype-phenotype correlations in NF1 patients
除這些基因型外，外顯子10a-10c和37也被認為是基因突變的富集區，約占典型NF1患者基因突變的30%[11]。此外，意大利學者Assunto等[12]研究顯示，在納入的138例NF1患者中，NF1 mRNA異質體Ⅰ和異質體Ⅱ水平顯著低于年齡匹配后的138名健康人對照組，而且較低的mRNA異質體Ⅰ水平與嚴重的NF1表型（包括智力殘疾、OPG、其他腫瘤、腦血管疾病以及認知障礙等）具有相關性。
因此，NF1患者的分子遺傳學檢測建議采用包括分析基因組DNA和RNA以及檢測全基因或外顯子拷貝數變化的方案。一項隊列研究通過全面的NF1突變篩查流程圖，成功在97%NF1患者中篩查出NF1突變[13-14]。本專家共識結合各中心診療經驗進一步完善，提出更為全面的突變篩查流程，見圖1。
圖1
NF1突變篩查流程
Figure1.
The screening of NF1 mutation
隨著測序技術的發展，可以選擇第2代測序技術（NGS）對全基因組DNA和RNA進行測序，從而獲得包括NF1異常在內的所有信息。
1.4 特殊類型的 NF1
除了常見的典型NF1外，若患者NF1相關臨床特征局限于身體某一區域，則稱為鑲嵌型或節段型NF1。其病理基礎是由NF1基因致病變異的體細胞與正常體細胞鑲嵌所致[15]，患病率估計為1/40 000～1/36 000[16]。即使表現為泛發性NF1，涉及相同致病變種鑲嵌型NF1的病程通常較非鑲嵌型NF1溫和。多項研究發現 NF1基因微缺失患者的鑲嵌體發生率較高，顯示 NF1基因的高突變率與鑲嵌體發生頻率之間存在直接聯系[15，17]。
此外，I-NF-DC專家們也對鑲嵌型NF1提出了獨立的診斷標準[2]，具體為：① 在正常組織如白細胞中具有等位基因變體分數<50%的致病雜合子NF1變異體，及1個NF1診斷標準（父母患病史除外）；② 在2個解剖學上獨立的受影響組織中具有相同致病雜合子NF1變異體（非受影響組織中不具有致病NF1變異體）；③ 邊界清晰和節段性分布的CALMs或皮膚型神經纖維瘤，及符合其他任意1條NF1診斷標準（父母患病史除外）或患者兒女符合NF1診斷標準；④ 只有以下1個NF1診斷標準：腋窩或腹股溝區雀斑、OPG、2個或以上Lisch結節或脈絡膜異常、NF1特征性骨病變、2個或以上任何類型的神經纖維瘤或1個pNF，及患者兒女符合NF1診斷標準。滿足以上任一條特征均可診斷為鑲嵌型NF1。
2 自然史
2.1 NF1的自然史
NF1臨床特征的出現時間與嚴重程度因人而異[18-19]，但中國NF1患者仍缺乏系統、全面的隊列研究評估，結合各專家臨床診療經驗提出了中國NF1患者的不同臨床表型自然史（圖2），但仍需進一步研究證實。骨骼異常可包括脊柱側彎及長骨發育不良，其中脊柱側彎常出現在6～10歲或青春期早期。個人行為上的特征可包括認知障礙、注意力缺陷多動障礙（ADHD）和自閉癥譜系障礙（ASD），同樣多發于兒童期。腫瘤可包括惡性周圍神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）、視路膠質瘤和膠質瘤，前者在30歲左右最常見，但也可發生在任何年齡段。其他罕見特征包括幼年黃色肉芽腫、嗜鉻細胞瘤和胃腸道間質瘤。
圖2
NF1的自然史流程圖
Figure2.
Natural history of NF1
2.2 NF1相關神經纖維瘤自然史
了解pNF的生長特征，才能最有效地指導臨床護理及治療。一項縱向研究利用MRI容積分析，在兒童和青年患者中評估pNF和明顯結節性病變（distinct nodular lesions，DNLs）的生長模式，并評估腫瘤生長率與患者和腫瘤特征之間的關系[20]。DNLs被定義為邊界清楚、具有包裹的、≥3 cm的結節病變，且必須缺乏pNF的中心點特征，并可存在于pNF內部或外部[20]。分析發現：pNF在較年輕患者中增長最快，但18歲以上患者中則很少出現每年腫瘤增長率超過20%的情況；DNLs與pNF相比具有不同的生長特征，其傾向于在生命后期發生，并表現出與年齡無關的生長特征；一些pNF和DNLs表現出緩慢的自發性體積減小，尤其是從青年期開始。
此外，另一項研究表明[21]，大多數pNF伴隨顯著的臨床癥狀，尤其是在早期易出現疼痛和運動功能障礙。腫瘤的迅速生長可伴隨疼痛顯著加重，而較大體積的腫瘤有更大可能導致運動功能障礙。
2.3 NF1兒童及成人患者健康篩查
初級醫療保健對于追蹤和觀察NF1兒童患者的疾病發展情況尤為重要。對于NF1兒童患者，成長的各個階段都應定期接受各類健康檢查及觀察，以評估疾病對其健康、個人成長以及行為的影響[5]（表2）。
表2
AAP兒童NF1患者健康檢查指南
Table2.
AAP Health monitoring guidelines for children with NF1
此外，NF1成人患者每年的健康篩查建議包括以下項目：① 乳腺癌：從30歲開始每年1次乳腺X線鉬靶攝影檢查，并建議在30～50歲期間行乳腺磁共振增強掃描[22]；② 嗜鉻細胞瘤：對無癥狀患者不推薦進行嗜鉻細胞瘤生化或影像學篩查，但相關研究支持NF1患者在手術、妊娠、臨產和分娩前篩查嗜鉻細胞瘤，因為這些因素可能誘發心血管危象[23-25]；③ 脊柱側彎：每年行脊柱檢查，透過Adam向前彎曲測試對背部進行臨床評估[22]。
3 鑒別診斷
評估患者情況時，需鑒別NF1與其他相似疾病，包括Legius綜合征、McCune-Albright綜合征、Ⅱ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 2，NF2）、Noonan綜合征及CMMR-D綜合征等（表3）。基因檢測可鑒別NF1與其他綜合征。
表3
NF1的鑒別診斷
Table3.
Differential diagnosis of NF1
眾多鑒別診斷中，尤以Legius綜合征的臨床表現最為接近。I-NF-DC的專家們為此提出了一套Legius綜合征的臨床標準[2]，具體為：① 6個或以上雙側分布的CALMs，以及除腋窩或腹股溝區雀斑外無其他NF1相關的診斷標準；② 在正常組織如白細胞中具有等位基因變體分數達50%的致病雜合子SPRED1變異體。無父母患病史者具有上述2個特征則診斷為Legius綜合征；若父母符合上述診斷標準，其兒女符合1個以上Legius綜合征特征者，即可診斷為Legius綜合征。
4 NF1的治療原則
證據等級根據循證醫學中心（CEBM）2011年版本評定。NF1患者的臨床表現及其治療原則見表4。
表4
NF1患者的臨床表現及其治療原則
Table4.
Clinical manifestations and treatment principles of NF1 patients
4.1 CALMs
應向患者解釋CALMs和雀斑均無潛在惡性，也不會導致任何功能障礙[31]（level 5）；對于引致美容困擾的斑點，患者可選擇皮膚遮瑕相關技術及產品[32]（level 5）；如出現非典型CALMs，應考慮其他病理狀況，可咨詢相關專科如皮膚科或神經科專家以明確診斷[5]（level 5）。
4.2 皮膚型神經纖維瘤
皮膚型神經纖維瘤的治療僅建議用于嚴重的臨床患者[31]（level 5）；一線治療，包括外科手術切除[31]（level 5）、二氧化碳激光消融（對體積較小的瘤體尤其有效）[33]（level 4）；電流干燥術，可一次性治療數以百計的神經纖維瘤[34]（level 4）；其他方法，包括激光光凝術[35]（level 4）、射頻消融術[22]（level 5）。
4.3 pNF
pNF的一線治療以手術切除為主，建議在病程早期切除腫瘤，以限制其對患者功能和外形的影響，并降低手術風險[36]（level 4）。治療前應先以全身磁共振（whole body-magnetic resonance imaging，WB-MRI）檢測識別NF1患者身上的pNF，并評估腫瘤局部侵襲范圍及全身的腫瘤負擔程度。對于結節性神經纖維瘤，建議行更密切的監測和系列性磁共振檢查。巨大纖維瘤（瘤體面積>100 cm2）或較大范圍的瘤體切除宜采用術前血管造影栓塞營養動脈，減少術中大出血風險[37-38]。手術干預應根據患者病況，劇烈疼痛、外形損壞繼發性心理障礙、進行性神經癥狀和永久性缺損的風險等均為考慮依據[31]（level 5）。
NF1相關pNF臨床藥物試驗，其中：① 有一定程度/顯著臨床效果的臨床試驗包括：甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate），2012年的Ⅱ期臨床試驗[39]（level 4）；② 聚乙二醇干擾素alpha-2b（Pegylated interferon alpha-2b），2017年的Ⅱ期臨床試驗[40]（level 4）；③ MEK抑制劑Mirdametinib，2021年Ⅱ期臨床試驗[41]（level 4）證實其有一定治療效果，19例參與者中有8例腫瘤體積減小了至少20%。在2020年進行的司美替尼（Selumetinib）Ⅱ期臨床試驗顯示，35例（70%）患有不宜行手術切除的NF1 pNF兒童患者表現出腫瘤持續性縮小達20%或以上[42]（level 3）。美國食品藥品監督管理局（FDA）于2020年4月批準該藥用于3歲或以上兒科患者，治療無法手術的癥狀性和/或進展性pNF。目前中國有多個新藥也在進行針對pNF的臨床研究，其安全性及有效性結果有待進一步數據支持。
4.4 MPNST
對于MPNST患者，建議采用整復外科、神經外科、軟組織腫瘤科、骨科、腫瘤內科等多學科治療模式（level 5）。患者如表現出進行性持續性疼痛和腫瘤迅速生長等臨床特征，應考慮為腫瘤惡變先兆[22]（level 5）。18F-FDGPET/CT檢測腫瘤惡性轉化的靈敏性為100%，特異性為77%～95%[43]。考慮患者可能存在神經鞘腫瘤惡變時，應使用18F-FDGPET/CT作惡變檢測，并用于腫瘤分期；PET/MRI聯合應用能綜合18F-FDGPET/CT及WB-MRI的優點，有效評估MPNST[43]。治療MPNST的最佳方案為腫瘤擴大切除手術（切除腫瘤及腫瘤外3 cm的屏障組織）[44]（level 4）。放療能提供局部的腫瘤控制，可延緩復發，但對長期生存率無顯著影響[45]。姑息性放療則用于腫瘤不能完全切除的患者。MPNST的藥物治療包括常用于肉瘤治療的藥物，如阿霉素（Doxorubicin）、曲貝替啶（Trabectedin）、異環磷酰胺（Ifosfamide）、達卡巴嗪（Dacarbazine）、安羅替尼（Anlotinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）等[31]。其中，單藥蒽環類藥物（Anthracyclines）如阿霉素，常被用作癌癥轉移患者姑息治療方案的一線治療藥物。有研究顯示相對于單藥阿霉素，阿霉素-異環磷酰胺聯合用藥方案療效更顯著[46]。由于不涉及輻射，MRI在篩查MPNST方面顯著優于CT [22]。建議每3個月隨訪1次，持續3年，之后2年內每6個月隨訪1次，然后每年隨訪1次[31]。應在首次會面及隨訪中教育患者警惕MPNST相關的體征和癥狀[22]。
4.5 OPG
系統性監測OPG（尤其是在出生后18個月內）有利于早期干預，并且減少并發癥的發生；可采用MRI進行監測[47-48]。只有少數有顯著OPG瘤體生長及進展性視力喪失的NF1患者需要接受治療[31]（level 5）。大部分患者的一線治療方案為化療[31]（level 5），長春新堿（Vincristine）和卡鉑（Carboplatin）聯合用藥對控制新診斷的進展性低級別膠質瘤有顯著療效，尤其在幼年患者[49]（level 4）。其他化療選擇包括[31]（level 5）卡鉑（Carboplatin）單獨用藥、或卡鉑和長春花堿（Vinblastine）、伊立替康（Irinotecan）、貝伐單抗（Bevacizumab）等聯合用藥。近年OPG相關臨床藥物試驗中，初步結果（Ⅰ期試驗）顯示，NF1相關的OPG患者經司美替尼（Selumetinib）治療達到部分緩解[50]（level 4）；貝伐單抗（Bevacizumab）單用或聯合伊立替康（Irinotecan）用藥的Ⅱ期臨床試驗顯示，這種療法耐受性良好并可快速有效控制腫瘤，以保護視力及降低發病率[51]（level 4）。此外，所有NF1兒童患者應每年接受特定的兒科眼科隨訪至少至13歲為止[31]，并且不建議對無癥狀NF1兒童患者（≤13歲）行磁共振系統篩查視神經和大腦通路[31]。
4.6 骨骼異常
4.6.1 長骨發育不良
患有弓形腿的幼年患者需及時行影像學評估并轉診至骨科專家[31]。由于存在先天性長骨發育不良和骨礦化障礙，患者一般有較高骨折風險。建議補充維生素D以達致足夠的血清25-羥基維生素D濃度[22]。
4.6.2 脊柱側彎
所有NF1患者均應每年行脊柱檢查，透過Adam向前彎曲測試對背部進行臨床評估。如患者有相關疑慮，可轉診至骨科[22]。營養不良性脊柱側彎需要早期積極行矯正手術，以融合異常椎體[31]。
4.6.3 蝶骨翼發育不良
蝶骨翼發育不良患者需接受手術治療，應由對該復雜手術具有一定臨床經驗的多學科團隊進行手術[31]。
4.7 乳腺癌
NF1患者應從30歲開始每年1次乳腺X線鉬靶檢查，并建議在30～50歲期間行乳腺磁共振增強掃描。此外，根據患者相關家族病史，判斷是否需要行乳房切除術以降低患癌風險[22]。同時也要考慮具有乳腺癌風險的BRCA1/2與致病性NF1等位基因共存的可能性。
4.8 嗜鉻細胞瘤
對于30歲以上、懷孕或有高血壓相關頭痛及心悸的高血壓NF1患者，會診時應將嗜鉻細胞瘤納入考慮范圍[22]，并在手術、妊娠、臨產和分娩前篩查嗜鉻細胞瘤，以降低誘發心血管危象風險[24-25]。檢測患者的血漿游離甲氧基腎上腺素有助于建立對嗜鉻細胞瘤的診斷。如血漿檢測不明確，應行24 h尿液兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素檢測協助診斷。不推薦對無癥狀嗜鉻細胞瘤患者進行生化或影像學篩查[22]。
4.9 高血壓和血管病變
對于30歲以下、懷孕或有腹部雜音的高血壓NF1患者，應先評估其患腎血管性高血壓的風險[22]。磁共振血管造影是評估腎血管性高血壓的首選方法；對于腎功能受損患者，可采用螺旋CT和CT血管造影檢查；如影像檢查結果為陰性，可考慮腎血管造影。其他檢測應包括血清肌酐和電解質、血漿腎素和尿液分析。建議同時篩查血漿游離甲氧基腎上腺素以排除嗜鉻細胞瘤。治療NF1相關高血壓應根據具體病因量身定制。
4.10 胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）
NF1相關GISTs患者并不存在如一般GISTs患者攜帶的典型KIT基因和PDGFRA基因的突變，因此對酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（Imatinib）反應欠佳[52]。其治療方案主要為完全手術切除[31]。此外，另一種酪氨酸激酶受體抑制劑舒尼替尼（Sunitinib）對腫瘤轉移也有一定效用[53]（level 4）。
4.11 神經科評估
最常見的NF1相關神經系統并發癥為輕度認知障礙。應對NF1兒童患者在生命早期行神經和心理篩查，以評估及監測發育進程。如考慮患者有精神運動或語言發育遲緩，應作相關轉診以行早期干預和治療。此外，局灶性癲癇為NF1患者癲癇的主要類型，癲癇發作后應進行系統性神經影像檢查，以尋找中樞神經系統病變，如腦腫瘤、導水管狹窄、腦血管病變等[31]。
4.12 發育問題
NF1患者常存在發音困難的問題，這些患者需要語言治療以糾正發音問題[5]。此外，NF1患者的執行能力和注意力經常受影響，神經心理測試可識別患者所面對的各種特殊困難。社交困難也很常見，有需要的患者可考慮轉診至心理治療，以緩解社交焦慮和應對困難。
5 遺傳咨詢
5.1 遺傳模式
NF1是一種兒童期后，呈完全顯性的常染色體顯性遺傳病，無隔代遺傳或無癥狀攜帶者。
5.2 家族成員遺傳風險
5.2.1 先證者的父母
約50%NF1患者遺傳自父親或母親，約50%NF1患者是由于新發變異所致。建議對于明顯為新發致病性變異（即父母雙方均未診斷為NF1）致病的先證者父母進行評估，包括病史采集和體格檢查，尤其要注意NF1的皮膚和其他特征。此外，父母雙方都應進行眼科檢查（包括裂隙燈檢查和紅外反射成像或光學相干斷層掃描），以尋找Lisch結節、脈絡膜雀斑或 NF1的其他眼科體征。如果在仔細的病史采集、體格檢查和眼科檢查后，NF1患者父母都不符合NF1的臨床診斷標準，則最大可能是先證者中發生了新發致病性變異。在無NF1臨床癥狀的父母中可能存在生殖腺嵌合，但可能性較小[54-56]。
需注意，由于新發突變而罹患NF1的患者可能具有與節段性相關的體細胞嵌合現象或異常輕微的疾病表現[15，57]。攜帶NF1致病性變異嵌合體的父母將疾病傳遞給子代的風險可能性低于50%，但如果致病性變異被傳遞，它將存在于子代身體的每個細胞中，他/她可能會受到更嚴重的影響。
5.2.2 先證者的同胞
先證者同胞的患病風險取決于先證者父母的臨床狀況。如果父母受到影響，同胞患病風險為50%；繼承NF1致病性變異的同胞會出現NF1的臨床特征，但患病同胞的病情可能比先證者嚴重（或較輕）。如果在仔細的病史采集、體格檢查和眼科檢查后，NF1患者父母均不符合 NF1的臨床診斷標準，則患病個體的同胞患NF1的風險較低，但高于一般人群，因為存在生殖腺嵌合的可能。
需注意，NF1致病性變異的生殖腺嵌合現象，已通過分子檢測在一些父母無NF1突變但受影響的同胞中得到證實[55-56，58]。
5.2.3 先證者的后代
NF1患者的每個子代都有50%機會遺傳NF1致病性變異，外顯率為100%。因此，繼承了NF1致病性變異的子代都會發展出NF1的臨床特征，但患病兒童的病況可能比其患病的父母更嚴重（或更輕）。
5.2.4 其他家庭成員
其他家庭成員的患病風險取決于先證者父母的狀況，如果先證者父母受到影響，他或她的其他家庭成員患病風險增加。
5.3 相關遺傳問題
5.3.1 單個家族中多個新發致病性變異的可能性
在同一個家族中可能發生了2種或者3種不同的NF1致病變異。
5.3.2 對具有明顯新發致病性變異家庭的考慮
如果先證者的父母均未在先證者中發現致病性變異或該疾病的臨床證據，則該致病性變異很可能是新發的。但是也可以考慮非醫學解釋，包括替代父親或母親（例如輔助生殖）和未公開的收養。
5.3.3 家庭計劃
孕前是確定遺傳風險和討論產前/胚胎植入前遺傳學檢測的最佳時機。應向受影響或有風險的年輕人提供遺傳咨詢（包括討論子代的潛在風險和生育選擇）。
5.4 產前診斷及胚胎植入前遺傳性診斷
一旦在有癥狀的家庭成員中發現了NF1致病性變異，就可以對風險增加的妊娠進行胚胎植入前遺傳檢測和/或產前診斷。
5.5 NF1女性患者的生育選擇
懷孕并非NF1女性患者的禁忌。有生育意愿的女性患者應先接受生育遺傳咨詢，以討論NF1的相關遺傳風險、疾病的臨床表現差異性以及生育方式的選擇，如胚胎植入前遺傳檢測。患者開始懷孕后必須密切跟進及仔細評估其懷孕情況。懷孕相關的激素變化可能會導致新的神經纖維瘤出現及現有神經纖維瘤增大[59]。雖然懷孕未增加NF1患者死亡率，但可能增加其他疾病的發病率，包括高血壓、子癇前期、胎盤早剝及其他血管并發癥[60]。胎兒相關并發癥則包括早產和宮內生長受限[61]。
6 社會心理輔導方向
社會心理輔導主要包括以下幾點[62]：① 意識到大部分患者從其他來源（互聯網、其他醫生等）接收到NF1的相關信息，這些信息可能不準確、過時或僅代表最嚴重的NF1病例。② 意識到NF1相關并發癥的信息量可能過多，使某些患者不知所措。咨詢時應衡量適當信息量，或在下一次咨詢時繼續討論。③ 評估患者對惡性腫瘤風險的認知，應強調大多數NF1腫瘤都屬良性。④ 處理患者對NF1不可預測性的擔憂和恐懼，應解釋大部分患者仍可過正常生活。⑤ 評估患者對NF1影響其日常生活的看法，尤其是美容和醫學方面。⑥ 處理父母對患兒的憂慮，不少父母擔心確診NF1會降低孩子的自我期望值或他人對孩子的期望值。⑦ 嘗試了解患者在學校、工作及其他社交場合的經歷，除了學習障礙，許多NF1患者在社交技能方面也存在一定困難。
利益沖突：所有參與編寫共識的專家組成員聲明，在撰寫過程中無利益沖突。
專家組成員（按姓氏拼音排序）：高興華（中國醫科大學附屬第一醫院皮膚科）；顧建英（復旦大學附屬中山醫院整形外科）；韓巖（解放軍總醫院第一醫學中心整形修復科）；胡曉潔（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科）；胡志奇（南方醫科大學南方醫院整形外科）；李廣帥（鄭州大學第一附屬醫院整形外科）；李明（上海交通大學醫學院附屬新華醫院皮膚科）；李青峰（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科）；林志淼（南方醫科大學皮膚病醫院皮膚科）；劉菲（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科）；宋保強（空軍軍醫大學西京醫院全軍整形外科研究所）；孫赟（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院生殖醫學科）；王智超（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科）；許學文（四川大學華西醫院整形外科/燒傷科）；嚴望軍（復旦大學附屬腫瘤醫院骨軟組織外科）；楊吉龍（天津醫科大學腫瘤醫院骨與軟組織腫瘤科）；楊軍（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科）；殷國前（廣西醫科大學第一附屬醫院整形美容外科）；余墨聲（武漢大學人民醫院整形外科）；袁曉軍（上海交通大學醫學院附屬新華醫院小兒血液腫瘤科）；鄭勝武（福建醫科大學省立臨床醫學院福建省立醫院整形外科）；周建大（中南大學湘雅三醫院整形外科）
執筆作者：王智超，李青峰
Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1），傳統上稱為von Recklinghausen病，是一種由NF1基因突變引起的神經系統常染色體顯性遺傳疾病。其全球發病率約為1/3 000，約50%患者為家族性遺傳突變，其余為散發型突變。NF1典型的臨床癥狀包括咖啡牛奶斑（cafe-au-lait macules，CALMs）、多發性神經纖維瘤、腋窩或腹股溝雀斑等，其中神經纖維瘤是最為常見和具有特征性的癥狀之一。該疾病臨床癥狀差異較大，可造成外形損毀及功能障礙，增加腫瘤惡變風險，嚴重影響患者生活質量，并帶來沉重的心理和經濟負擔。2020年由上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科牽頭成立了中國首個Ⅰ型神經纖維瘤病多中心治療協作組，并進一步聯合國內知名腫瘤外科、腫瘤內科、皮膚科、生殖醫學科等專家，在系統總結協作組專家多年NF1診療經驗基礎上，共同撰寫修訂《Ⅰ型神經纖維瘤病臨床診療專家共識（2021版）》，旨在推進覆蓋NF1患者全生命周期的規范化、同質化診療，提高中國NF1患者的診療水平和治療效果。
1 診斷
1.1 臨床診斷
一般情況下，NF1可以通過體檢和評估患者家族史來診斷。中國目前尚無明確診斷標準，臨床診療中NF1的診斷主要借鑒美國國立衛生研究院（NIH）于1987年共識會議上制定的臨床標準[1]，具體為：① 6個或以上 CALMs：在青春期前直徑>5 mm或在青春期后直徑>15 mm；② 2個或以上任何類型的神經纖維瘤或1個叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，pNF）；③ 腋窩或腹股溝區雀斑；④ 視神經膠質瘤（optic pathway glioma，OPG）；⑤ 2個或以上Lisch結節（虹膜錯構瘤）；⑥ 特征性骨病變，如蝶骨發育不良或長骨皮質增厚伴或不伴假關節；⑦ 有一級親屬（父母、同胞或子女）根據上述標準被診斷為NF1。如患者存在2種或以上臨床特征，可診斷為NF1。
2021年，國際神經纖維瘤病診斷標準共識組（I-NF-DC）對1987年制定的NF1診斷標準提出了修正建議，主要加入了基因學診斷[2]，具體為：① 6個或以上CALMs：在青春期前直徑>5 mm或在青春期后直徑>15 mm；② 2個或以上任何類型的神經纖維瘤或1個pNF；③ 腋窩或腹股溝區雀斑； ④ OPG；⑤ 裂隙燈檢查到2個或以上Lisch結節，或光學相干層析成像（OCT）/近紅外（NIR）影像檢查到2個或以上的脈絡膜異常；⑥ 特征性骨病變，如蝶骨發育不良、脛骨前外側彎曲，或長骨假關節生成；⑦ 在正常組織（如白細胞）中具有等位基因變體分數達50%的致病雜合子 NF1 變異體。對于無父母患病史者，滿足2條或以上臨床特征可被診斷為NF1；有父母患病史者，滿足1條或以上臨床特征可被診斷為NF1；如患者只有CALMs和腋窩或腹股溝區雀斑，需同時考慮Legius綜合征的可能性，尤其是雙側色斑患者。
1.2 基因學診斷
NIH的共識標準對成人NF1有高度的特異性和敏感性[3]，而只有約一半1歲前發病且無家族史的兒童患者符合標準[4]。因此，美國兒科學會（AAP）總結了關于NF1兒童患者基因檢測的幾項建議[5]：① 基因檢測可在臨床診斷確認前（或在第2個臨床特征出現前）先確認疑似診斷；② 基因檢測可鑒別NF1與SPRED1基因相關的Legius綜合征；③ 基因檢測可能有助于篩選出非典型特征的兒童患者，如孤立性pNF、OPG、脛骨發育不良。
迄今為止，已發現鑒定了1 000多種致病性NF1基因突變，突變類型包括錯義、無義、剪接、微缺失、微插入、大片段缺失和大片段插入等[6]。
1.3 基因型-表型相關性分析
NF1基因是NF1的致病因素已得到醫學界公認，但是NF1不同突變類型、不同突變位點與NF1患者臨床表型之間的相關性，一直是醫學界研究熱點。目前得到公認的NF1患者基因型-表型相關性見表1[7-10]。
表1
NF1患者基因型-表型相關性
Table1.
Genotype-phenotype correlations in NF1 patients
除這些基因型外，外顯子10a-10c和37也被認為是基因突變的富集區，約占典型NF1患者基因突變的30%[11]。此外，意大利學者Assunto等[12]研究顯示，在納入的138例NF1患者中，NF1 mRNA異質體Ⅰ和異質體Ⅱ水平顯著低于年齡匹配后的138名健康人對照組，而且較低的mRNA異質體Ⅰ水平與嚴重的NF1表型（包括智力殘疾、OPG、其他腫瘤、腦血管疾病以及認知障礙等）具有相關性。
因此，NF1患者的分子遺傳學檢測建議采用包括分析基因組DNA和RNA以及檢測全基因或外顯子拷貝數變化的方案。一項隊列研究通過全面的NF1突變篩查流程圖，成功在97%NF1患者中篩查出NF1突變[13-14]。本專家共識結合各中心診療經驗進一步完善，提出更為全面的突變篩查流程，見圖1。
圖1
NF1突變篩查流程
Figure1.
The screening of NF1 mutation
隨著測序技術的發展，可以選擇第2代測序技術（NGS）對全基因組DNA和RNA進行測序，從而獲得包括NF1異常在內的所有信息。
1.4 特殊類型的 NF1
除了常見的典型NF1外，若患者NF1相關臨床特征局限于身體某一區域，則稱為鑲嵌型或節段型NF1。其病理基礎是由NF1基因致病變異的體細胞與正常體細胞鑲嵌所致[15]，患病率估計為1/40 000～1/36 000[16]。即使表現為泛發性NF1，涉及相同致病變種鑲嵌型NF1的病程通常較非鑲嵌型NF1溫和。多項研究發現 NF1基因微缺失患者的鑲嵌體發生率較高，顯示 NF1基因的高突變率與鑲嵌體發生頻率之間存在直接聯系[15，17]。
此外，I-NF-DC專家們也對鑲嵌型NF1提出了獨立的診斷標準[2]，具體為：① 在正常組織如白細胞中具有等位基因變體分數<50%的致病雜合子NF1變異體，及1個NF1診斷標準（父母患病史除外）；② 在2個解剖學上獨立的受影響組織中具有相同致病雜合子NF1變異體（非受影響組織中不具有致病NF1變異體）；③ 邊界清晰和節段性分布的CALMs或皮膚型神經纖維瘤，及符合其他任意1條NF1診斷標準（父母患病史除外）或患者兒女符合NF1診斷標準；④ 只有以下1個NF1診斷標準：腋窩或腹股溝區雀斑、OPG、2個或以上Lisch結節或脈絡膜異常、NF1特征性骨病變、2個或以上任何類型的神經纖維瘤或1個pNF，及患者兒女符合NF1診斷標準。滿足以上任一條特征均可診斷為鑲嵌型NF1。
2 自然史
2.1 NF1的自然史
NF1臨床特征的出現時間與嚴重程度因人而異[18-19]，但中國NF1患者仍缺乏系統、全面的隊列研究評估，結合各專家臨床診療經驗提出了中國NF1患者的不同臨床表型自然史（圖2），但仍需進一步研究證實。骨骼異常可包括脊柱側彎及長骨發育不良，其中脊柱側彎常出現在6～10歲或青春期早期。個人行為上的特征可包括認知障礙、注意力缺陷多動障礙（ADHD）和自閉癥譜系障礙（ASD），同樣多發于兒童期。腫瘤可包括惡性周圍神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）、視路膠質瘤和膠質瘤，前者在30歲左右最常見，但也可發生在任何年齡段。其他罕見特征包括幼年黃色肉芽腫、嗜鉻細胞瘤和胃腸道間質瘤。
圖2
NF1的自然史流程圖
Figure2.
Natural history of NF1
2.2 NF1相關神經纖維瘤自然史
了解pNF的生長特征，才能最有效地指導臨床護理及治療。一項縱向研究利用MRI容積分析，在兒童和青年患者中評估pNF和明顯結節性病變（distinct nodular lesions，DNLs）的生長模式，并評估腫瘤生長率與患者和腫瘤特征之間的關系[20]。DNLs被定義為邊界清楚、具有包裹的、≥3 cm的結節病變，且必須缺乏pNF的中心點特征，并可存在于pNF內部或外部[20]。分析發現：pNF在較年輕患者中增長最快，但18歲以上患者中則很少出現每年腫瘤增長率超過20%的情況；DNLs與pNF相比具有不同的生長特征，其傾向于在生命后期發生，并表現出與年齡無關的生長特征；一些pNF和DNLs表現出緩慢的自發性體積減小，尤其是從青年期開始。
此外，另一項研究表明[21]，大多數pNF伴隨顯著的臨床癥狀，尤其是在早期易出現疼痛和運動功能障礙。腫瘤的迅速生長可伴隨疼痛顯著加重，而較大體積的腫瘤有更大可能導致運動功能障礙。
2.3 NF1兒童及成人患者健康篩查
初級醫療保健對于追蹤和觀察NF1兒童患者的疾病發展情況尤為重要。對于NF1兒童患者，成長的各個階段都應定期接受各類健康檢查及觀察，以評估疾病對其健康、個人成長以及行為的影響[5]（表2）。
表2
AAP兒童NF1患者健康檢查指南
Table2.
AAP Health monitoring guidelines for children with NF1
此外，NF1成人患者每年的健康篩查建議包括以下項目：① 乳腺癌：從30歲開始每年1次乳腺X線鉬靶攝影檢查，并建議在30～50歲期間行乳腺磁共振增強掃描[22]；② 嗜鉻細胞瘤：對無癥狀患者不推薦進行嗜鉻細胞瘤生化或影像學篩查，但相關研究支持NF1患者在手術、妊娠、臨產和分娩前篩查嗜鉻細胞瘤，因為這些因素可能誘發心血管危象[23-25]；③ 脊柱側彎：每年行脊柱檢查，透過Adam向前彎曲測試對背部進行臨床評估[22]。
3 鑒別診斷
評估患者情況時，需鑒別NF1與其他相似疾病，包括Legius綜合征、McCune-Albright綜合征、Ⅱ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 2，NF2）、Noonan綜合征及CMMR-D綜合征等（表3）。基因檢測可鑒別NF1與其他綜合征。
表3
NF1的鑒別診斷
Table3.
Differential diagnosis of NF1
眾多鑒別診斷中，尤以Legius綜合征的臨床表現最為接近。I-NF-DC的專家們為此提出了一套Legius綜合征的臨床標準[2]，具體為：① 6個或以上雙側分布的CALMs，以及除腋窩或腹股溝區雀斑外無其他NF1相關的診斷標準；② 在正常組織如白細胞中具有等位基因變體分數達50%的致病雜合子SPRED1變異體。無父母患病史者具有上述2個特征則診斷為Legius綜合征；若父母符合上述診斷標準，其兒女符合1個以上Legius綜合征特征者，即可診斷為Legius綜合征。
4 NF1的治療原則
證據等級根據循證醫學中心（CEBM）2011年版本評定。NF1患者的臨床表現及其治療原則見表4。
表4
NF1患者的臨床表現及其治療原則
Table4.
Clinical manifestations and treatment principles of NF1 patients
4.1 CALMs
應向患者解釋CALMs和雀斑均無潛在惡性，也不會導致任何功能障礙[31]（level 5）；對于引致美容困擾的斑點，患者可選擇皮膚遮瑕相關技術及產品[32]（level 5）；如出現非典型CALMs，應考慮其他病理狀況，可咨詢相關專科如皮膚科或神經科專家以明確診斷[5]（level 5）。
4.2 皮膚型神經纖維瘤
皮膚型神經纖維瘤的治療僅建議用于嚴重的臨床患者[31]（level 5）；一線治療，包括外科手術切除[31]（level 5）、二氧化碳激光消融（對體積較小的瘤體尤其有效）[33]（level 4）；電流干燥術，可一次性治療數以百計的神經纖維瘤[34]（level 4）；其他方法，包括激光光凝術[35]（level 4）、射頻消融術[22]（level 5）。
4.3 pNF
pNF的一線治療以手術切除為主，建議在病程早期切除腫瘤，以限制其對患者功能和外形的影響，并降低手術風險[36]（level 4）。治療前應先以全身磁共振（whole body-magnetic resonance imaging，WB-MRI）檢測識別NF1患者身上的pNF，并評估腫瘤局部侵襲范圍及全身的腫瘤負擔程度。對于結節性神經纖維瘤，建議行更密切的監測和系列性磁共振檢查。巨大纖維瘤（瘤體面積>100 cm2）或較大范圍的瘤體切除宜采用術前血管造影栓塞營養動脈，減少術中大出血風險[37-38]。手術干預應根據患者病況，劇烈疼痛、外形損壞繼發性心理障礙、進行性神經癥狀和永久性缺損的風險等均為考慮依據[31]（level 5）。
NF1相關pNF臨床藥物試驗，其中：① 有一定程度/顯著臨床效果的臨床試驗包括：甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate），2012年的Ⅱ期臨床試驗[39]（level 4）；② 聚乙二醇干擾素alpha-2b（Pegylated interferon alpha-2b），2017年的Ⅱ期臨床試驗[40]（level 4）；③ MEK抑制劑Mirdametinib，2021年Ⅱ期臨床試驗[41]（level 4）證實其有一定治療效果，19例參與者中有8例腫瘤體積減小了至少20%。在2020年進行的司美替尼（Selumetinib）Ⅱ期臨床試驗顯示，35例（70%）患有不宜行手術切除的NF1 pNF兒童患者表現出腫瘤持續性縮小達20%或以上[42]（level 3）。美國食品藥品監督管理局（FDA）于2020年4月批準該藥用于3歲或以上兒科患者，治療無法手術的癥狀性和/或進展性pNF。目前中國有多個新藥也在進行針對pNF的臨床研究，其安全性及有效性結果有待進一步數據支持。
4.4 MPNST
對于MPNST患者，建議采用整復外科、神經外科、軟組織腫瘤科、骨科、腫瘤內科等多學科治療模式（level 5）。患者如表現出進行性持續性疼痛和腫瘤迅速生長等臨床特征，應考慮為腫瘤惡變先兆[22]（level 5）。18F-FDGPET/CT檢測腫瘤惡性轉化的靈敏性為100%，特異性為77%～95%[43]。考慮患者可能存在神經鞘腫瘤惡變時，應使用18F-FDGPET/CT作惡變檢測，并用于腫瘤分期；PET/MRI聯合應用能綜合18F-FDGPET/CT及WB-MRI的優點，有效評估MPNST[43]。治療MPNST的最佳方案為腫瘤擴大切除手術（切除腫瘤及腫瘤外3 cm的屏障組織）[44]（level 4）。放療能提供局部的腫瘤控制，可延緩復發，但對長期生存率無顯著影響[45]。姑息性放療則用于腫瘤不能完全切除的患者。MPNST的藥物治療包括常用于肉瘤治療的藥物，如阿霉素（Doxorubicin）、曲貝替啶（Trabectedin）、異環磷酰胺（Ifosfamide）、達卡巴嗪（Dacarbazine）、安羅替尼（Anlotinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）等[31]。其中，單藥蒽環類藥物（Anthracyclines）如阿霉素，常被用作癌癥轉移患者姑息治療方案的一線治療藥物。有研究顯示相對于單藥阿霉素，阿霉素-異環磷酰胺聯合用藥方案療效更顯著[46]。由于不涉及輻射，MRI在篩查MPNST方面顯著優于CT [22]。建議每3個月隨訪1次，持續3年，之后2年內每6個月隨訪1次，然后每年隨訪1次[31]。應在首次會面及隨訪中教育患者警惕MPNST相關的體征和癥狀[22]。
4.5 OPG
系統性監測OPG（尤其是在出生后18個月內）有利于早期干預，并且減少并發癥的發生；可采用MRI進行監測[47-48]。只有少數有顯著OPG瘤體生長及進展性視力喪失的NF1患者需要接受治療[31]（level 5）。大部分患者的一線治療方案為化療[31]（level 5），長春新堿（Vincristine）和卡鉑（Carboplatin）聯合用藥對控制新診斷的進展性低級別膠質瘤有顯著療效，尤其在幼年患者[49]（level 4）。其他化療選擇包括[31]（level 5）卡鉑（Carboplatin）單獨用藥、或卡鉑和長春花堿（Vinblastine）、伊立替康（Irinotecan）、貝伐單抗（Bevacizumab）等聯合用藥。近年OPG相關臨床藥物試驗中，初步結果（Ⅰ期試驗）顯示，NF1相關的OPG患者經司美替尼（Selumetinib）治療達到部分緩解[50]（level 4）；貝伐單抗（Bevacizumab）單用或聯合伊立替康（Irinotecan）用藥的Ⅱ期臨床試驗顯示，這種療法耐受性良好并可快速有效控制腫瘤，以保護視力及降低發病率[51]（level 4）。此外，所有NF1兒童患者應每年接受特定的兒科眼科隨訪至少至13歲為止[31]，并且不建議對無癥狀NF1兒童患者（≤13歲）行磁共振系統篩查視神經和大腦通路[31]。
4.6 骨骼異常
4.6.1 長骨發育不良
患有弓形腿的幼年患者需及時行影像學評估并轉診至骨科專家[31]。由于存在先天性長骨發育不良和骨礦化障礙，患者一般有較高骨折風險。建議補充維生素D以達致足夠的血清25-羥基維生素D濃度[22]。
4.6.2 脊柱側彎
所有NF1患者均應每年行脊柱檢查，透過Adam向前彎曲測試對背部進行臨床評估。如患者有相關疑慮，可轉診至骨科[22]。營養不良性脊柱側彎需要早期積極行矯正手術，以融合異常椎體[31]。
4.6.3 蝶骨翼發育不良
蝶骨翼發育不良患者需接受手術治療，應由對該復雜手術具有一定臨床經驗的多學科團隊進行手術[31]。
4.7 乳腺癌
NF1患者應從30歲開始每年1次乳腺X線鉬靶檢查，并建議在30～50歲期間行乳腺磁共振增強掃描。此外，根據患者相關家族病史，判斷是否需要行乳房切除術以降低患癌風險[22]。同時也要考慮具有乳腺癌風險的BRCA1/2與致病性NF1等位基因共存的可能性。
4.8 嗜鉻細胞瘤
對于30歲以上、懷孕或有高血壓相關頭痛及心悸的高血壓NF1患者，會診時應將嗜鉻細胞瘤納入考慮范圍[22]，并在手術、妊娠、臨產和分娩前篩查嗜鉻細胞瘤，以降低誘發心血管危象風險[24-25]。檢測患者的血漿游離甲氧基腎上腺素有助于建立對嗜鉻細胞瘤的診斷。如血漿檢測不明確，應行24 h尿液兒茶酚胺和甲氧基腎上腺素檢測協助診斷。不推薦對無癥狀嗜鉻細胞瘤患者進行生化或影像學篩查[22]。
4.9 高血壓和血管病變
對于30歲以下、懷孕或有腹部雜音的高血壓NF1患者，應先評估其患腎血管性高血壓的風險[22]。磁共振血管造影是評估腎血管性高血壓的首選方法；對于腎功能受損患者，可采用螺旋CT和CT血管造影檢查；如影像檢查結果為陰性，可考慮腎血管造影。其他檢測應包括血清肌酐和電解質、血漿腎素和尿液分析。建議同時篩查血漿游離甲氧基腎上腺素以排除嗜鉻細胞瘤。治療NF1相關高血壓應根據具體病因量身定制。
4.10 胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）
NF1相關GISTs患者并不存在如一般GISTs患者攜帶的典型KIT基因和PDGFRA基因的突變，因此對酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（Imatinib）反應欠佳[52]。其治療方案主要為完全手術切除[31]。此外，另一種酪氨酸激酶受體抑制劑舒尼替尼（Sunitinib）對腫瘤轉移也有一定效用[53]（level 4）。
4.11 神經科評估
最常見的NF1相關神經系統并發癥為輕度認知障礙。應對NF1兒童患者在生命早期行神經和心理篩查，以評估及監測發育進程。如考慮患者有精神運動或語言發育遲緩，應作相關轉診以行早期干預和治療。此外，局灶性癲癇為NF1患者癲癇的主要類型，癲癇發作后應進行系統性神經影像檢查，以尋找中樞神經系統病變，如腦腫瘤、導水管狹窄、腦血管病變等[31]。
4.12 發育問題
NF1患者常存在發音困難的問題，這些患者需要語言治療以糾正發音問題[5]。此外，NF1患者的執行能力和注意力經常受影響，神經心理測試可識別患者所面對的各種特殊困難。社交困難也很常見，有需要的患者可考慮轉診至心理治療，以緩解社交焦慮和應對困難。
5 遺傳咨詢
5.1 遺傳模式
NF1是一種兒童期后，呈完全顯性的常染色體顯性遺傳病，無隔代遺傳或無癥狀攜帶者。
5.2 家族成員遺傳風險
5.2.1 先證者的父母
約50%NF1患者遺傳自父親或母親，約50%NF1患者是由于新發變異所致。建議對于明顯為新發致病性變異（即父母雙方均未診斷為NF1）致病的先證者父母進行評估，包括病史采集和體格檢查，尤其要注意NF1的皮膚和其他特征。此外，父母雙方都應進行眼科檢查（包括裂隙燈檢查和紅外反射成像或光學相干斷層掃描），以尋找Lisch結節、脈絡膜雀斑或 NF1的其他眼科體征。如果在仔細的病史采集、體格檢查和眼科檢查后，NF1患者父母都不符合NF1的臨床診斷標準，則最大可能是先證者中發生了新發致病性變異。在無NF1臨床癥狀的父母中可能存在生殖腺嵌合，但可能性較小[54-56]。
需注意，由于新發突變而罹患NF1的患者可能具有與節段性相關的體細胞嵌合現象或異常輕微的疾病表現[15，57]。攜帶NF1致病性變異嵌合體的父母將疾病傳遞給子代的風險可能性低于50%，但如果致病性變異被傳遞，它將存在于子代身體的每個細胞中，他/她可能會受到更嚴重的影響。
5.2.2 先證者的同胞
先證者同胞的患病風險取決于先證者父母的臨床狀況。如果父母受到影響，同胞患病風險為50%；繼承NF1致病性變異的同胞會出現NF1的臨床特征，但患病同胞的病情可能比先證者嚴重（或較輕）。如果在仔細的病史采集、體格檢查和眼科檢查后，NF1患者父母均不符合 NF1的臨床診斷標準，則患病個體的同胞患NF1的風險較低，但高于一般人群，因為存在生殖腺嵌合的可能。
需注意，NF1致病性變異的生殖腺嵌合現象，已通過分子檢測在一些父母無NF1突變但受影響的同胞中得到證實[55-56，58]。
5.2.3 先證者的后代
NF1患者的每個子代都有50%機會遺傳NF1致病性變異，外顯率為100%。因此，繼承了NF1致病性變異的子代都會發展出NF1的臨床特征，但患病兒童的病況可能比其患病的父母更嚴重（或更輕）。
5.2.4 其他家庭成員
其他家庭成員的患病風險取決于先證者父母的狀況，如果先證者父母受到影響，他或她的其他家庭成員患病風險增加。
5.3 相關遺傳問題
5.3.1 單個家族中多個新發致病性變異的可能性
在同一個家族中可能發生了2種或者3種不同的NF1致病變異。
5.3.2 對具有明顯新發致病性變異家庭的考慮
如果先證者的父母均未在先證者中發現致病性變異或該疾病的臨床證據，則該致病性變異很可能是新發的。但是也可以考慮非醫學解釋，包括替代父親或母親（例如輔助生殖）和未公開的收養。
5.3.3 家庭計劃
孕前是確定遺傳風險和討論產前/胚胎植入前遺傳學檢測的最佳時機。應向受影響或有風險的年輕人提供遺傳咨詢（包括討論子代的潛在風險和生育選擇）。
5.4 產前診斷及胚胎植入前遺傳性診斷
一旦在有癥狀的家庭成員中發現了NF1致病性變異，就可以對風險增加的妊娠進行胚胎植入前遺傳檢測和/或產前診斷。
5.5 NF1女性患者的生育選擇
懷孕并非NF1女性患者的禁忌。有生育意愿的女性患者應先接受生育遺傳咨詢，以討論NF1的相關遺傳風險、疾病的臨床表現差異性以及生育方式的選擇，如胚胎植入前遺傳檢測。患者開始懷孕后必須密切跟進及仔細評估其懷孕情況。懷孕相關的激素變化可能會導致新的神經纖維瘤出現及現有神經纖維瘤增大[59]。雖然懷孕未增加NF1患者死亡率，但可能增加其他疾病的發病率，包括高血壓、子癇前期、胎盤早剝及其他血管并發癥[60]。胎兒相關并發癥則包括早產和宮內生長受限[61]。
6 社會心理輔導方向
社會心理輔導主要包括以下幾點[62]：① 意識到大部分患者從其他來源（互聯網、其他醫生等）接收到NF1的相關信息，這些信息可能不準確、過時或僅代表最嚴重的NF1病例。② 意識到NF1相關并發癥的信息量可能過多，使某些患者不知所措。咨詢時應衡量適當信息量，或在下一次咨詢時繼續討論。③ 評估患者對惡性腫瘤風險的認知，應強調大多數NF1腫瘤都屬良性。④ 處理患者對NF1不可預測性的擔憂和恐懼，應解釋大部分患者仍可過正常生活。⑤ 評估患者對NF1影響其日常生活的看法，尤其是美容和醫學方面。⑥ 處理父母對患兒的憂慮，不少父母擔心確診NF1會降低孩子的自我期望值或他人對孩子的期望值。⑦ 嘗試了解患者在學校、工作及其他社交場合的經歷，除了學習障礙，許多NF1患者在社交技能方面也存在一定困難。
利益沖突：所有參與編寫共識的專家組成員聲明，在撰寫過程中無利益沖突。
專家組成員（按姓氏拼音排序）：高興華（中國醫科大學附屬第一醫院皮膚科）；顧建英（復旦大學附屬中山醫院整形外科）；韓巖（解放軍總醫院第一醫學中心整形修復科）；胡曉潔（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科）；胡志奇（南方醫科大學南方醫院整形外科）；李廣帥（鄭州大學第一附屬醫院整形外科）；李明（上海交通大學醫學院附屬新華醫院皮膚科）；李青峰（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科）；林志淼（南方醫科大學皮膚病醫院皮膚科）；劉菲（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科）；宋保強（空軍軍醫大學西京醫院全軍整形外科研究所）；孫赟（上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院生殖醫學科）；王智超（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科）；許學文（四川大學華西醫院整形外科/燒傷科）；嚴望軍（復旦大學附屬腫瘤醫院骨軟組織外科）；楊吉龍（天津醫科大學腫瘤醫院骨與軟組織腫瘤科）；楊軍（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科）；殷國前（廣西醫科大學第一附屬醫院整形美容外科）；余墨聲（武漢大學人民醫院整形外科）；袁曉軍（上海交通大學醫學院附屬新華醫院小兒血液腫瘤科）；鄭勝武（福建醫科大學省立臨床醫學院福建省立醫院整形外科）；周建大（中南大學湘雅三醫院整形外科）
執筆作者：王智超，李青峰
