原發性惡性骨腫瘤發病率較低，臨床認知存在不足，形成診療規范對促進疾病預后意義重大。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）會定期發布《骨腫瘤臨床實踐指南》，總結骨腫瘤的最新治療進展。在 2020 年 11 月最新發布的指南中描述，軟骨肉瘤、脊索瘤和骨巨細胞瘤治療以手術為主，可聯合放療或靶向治療；Ewing 肉瘤和骨肉瘤采用手術聯合化療的綜合治療；免疫治療可用于治療骨高級別未分化多形性肉瘤。對于復發性腫瘤，可以采用手術聯合放療、化療或靶向治療進行控制。新版指南為骨腫瘤的規范治療提供了參考依據。
引用本文： 倪明. 2021 版美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）《骨腫瘤臨床實踐指南》更新與解讀. 中國修復重建外科雜志, 2021, 35(9): 1186-1191. doi: 10.7507/1002-1892.202103073 復制
原發性惡性骨腫瘤發病率不足全腫瘤的 0.2%[1]。據 2020 年最新統計數據，美國該年度原發性惡性骨腫瘤確診病例 3 600 例，其中死亡 1 720 例[2]。成人患者中軟骨肉瘤最常見，約占 40%；其后依次是骨肉瘤（28%）、脊索瘤（10%）、Ewing 肉瘤（8%）和未分化多形性肉瘤（4%）。兒童和青少年則以骨肉瘤和 Ewing 肉瘤為主[3]。高度惡性的骨多形性肉瘤、纖維肉瘤、脊索瘤和骨巨細胞瘤相對罕見，約占原發性惡性骨腫瘤的 1%～5%[4]。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）每年會發布《骨腫瘤臨床實踐指南》，總結骨腫瘤的治療進展。該指南最新版本于 2020 年 11 月發布，本文對該新版指南進行解讀。
1 軟骨肉瘤
軟骨肉瘤多見于老年人群，根據病灶部位分為：① 原發性或中心性病變（起源于髓腔），通常由具有正常軟骨外觀的骨組織轉化而來；② 繼發性或周圍性腫瘤（起源于骨膜），由先前存在的良性軟骨病變發展而來，如內生軟骨瘤，或者骨軟骨瘤的軟骨部分[5]。在新版指南中，軟骨肉瘤被分為傳統型和特殊亞型，傳統型占軟骨肉瘤的 85%～90%，其中 90% 為中低度惡性[6]；特殊亞型占 10%～15%，包括透明細胞型、皮質旁型、去分化型、黏液樣型和間充質型等[7]。
軟骨肉瘤的發病可能與基因突變有關，如異檸檬酸脫氫酶（IDH1 或 IDH2）突變與 Ollier 病（內生軟骨瘤病）和 Maffucci 綜合征（內生軟骨瘤病伴軟組織血管瘤）轉化為軟骨肉瘤相關[8]；其他相關的遺傳異常還包括多重腫瘤抑制基因（CDKN2A）和Ⅱ型膠原纖維 α1 基因（COL2A1）失活突變等[5]。
影響軟骨肉瘤預后的因素包括病灶部位、組織學分級和腫瘤體積等[9]。相對于顱骨或四肢，腫瘤位于中軸骨的患者生存率較低。根據美國國立癌癥研究所“監測、流行病學和結果數據庫”（SEER）最新資料，不同亞型軟骨肉瘤的預后存在差異[7]，去分化型軟骨肉瘤最容易出現轉移（19.8%），其次是間充質型軟骨肉瘤（10.6%），皮質旁型軟骨肉瘤較少轉移（2.1%）。中位生存期方面，去分化型軟骨肉瘤最短（11 個月），皮質旁型軟骨肉瘤最長（97 個月）。
軟骨肉瘤的治療方案取決于組織學分級和病灶部位。低度惡性和間室內軟骨肉瘤可采取廣泛切除或病灶內切除。對不能手術切除或者腫瘤復發的患者，可以進行放療，但其治療意義尚缺乏充分的數據支持。化療對軟骨肉瘤通常無效，特別是對傳統型和去分化型。
靶向藥物可用于軟骨肉瘤的治療。帕唑帕尼是一種口服多激酶抑制劑，靶向作用于 VEGF 受體，具有抗血管生成活性，可用于晚期腎細胞癌、卵巢癌等的治療。在新版指南中，Chow 等[6]通過多中心研究評估了帕唑帕尼治療 42 例不能切除或轉移的傳統型軟骨肉瘤的安全性和有效性，結果發現帕唑帕尼治療 16 周時控制率為 43%，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為 7.9 個月，平均總體生存期（overall survival，OS）為 17.6 個月，充分證明了帕唑帕尼對軟骨肉瘤具有較好抗腫瘤活性。
Tap 等[10]通過多中心、開放標記和劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗，評估了 IDH1 突變晚期實體瘤患者（包括 21 例晚期軟骨肉瘤）對 IDH1 選擇性抑制劑艾伏尼布的治療反應。中位 PFS 為 5.6 個月，PFS 為 6 個月以上的患者占患者總數的 39.5%，52% 患者腫瘤體積及數量變化相對穩定（位于部分緩解與進展之間）。所有患者治療后血漿 2-羥基戊二酸水平下降。目前，艾伏尼布已被列入 IDH1 突變的傳統型或去分化型軟骨肉瘤患者的治療方案。
對于轉移或術后復發患者，在條件允許情況下，應手術切除所有病灶。如果不能手術切除，可考慮放療或消融治療。對于廣泛轉移的患者，新版指南建議考慮放療、外科手術、病灶消融治療，系統化療或參加腫瘤治療臨床試驗。
2 脊索瘤
脊索瘤起源于脊索的胚胎殘余，在老年人群中高發。脊索瘤最常見的原發部位是中軸骨，如骶骨（50%～60%）、顱底（25%～35%）和脊柱（15%）。脊索瘤通常分為 3 種組織學亞型：傳統型、軟骨型和去分化型[11]。傳統型脊索瘤最常見，典型特征是軟骨或間葉組織缺失；軟骨型具有脊索瘤組織特征和軟骨成分，占所有脊索瘤的 5%～15%；去分化型占所有脊索瘤的 2%～8%，具有高度惡性的多形性梭形細胞。近來，一種新的亞型（低度去分化型脊索瘤）被發現，該亞型多見于兒童，比傳統型或軟骨型脊索瘤更具侵襲性，通常位于顱底和頸椎，預后更差[12]。
廣泛切除伴或不伴放療是骶骨和脊柱傳統型或軟骨型脊索瘤的主要治療方案。病灶內切除伴或不伴放療（用 MRI 評估切除程度）是治療顱底傳統型或軟骨型脊索瘤的首選治療方案。放療可以改善脊索瘤患者的局部控制率和無病存活率，化療通常不敏感。一些特殊放療技術，如增強模式放療（IMRT）、質子、碳離子或其他重離子的粒子束放療、立體定向放射外科（SRS）/立體定向放射治療（SRT）等，可以提高輻射劑量，同時最大限度保留正常組織功能[13]。Baumann 等[14]對 20 例非轉移性脊索瘤或軟骨肉瘤患者采用質子放射治療，術后 3 年局部控制率為 86%，PFS 為 81%。一項包括 33 項非比較性研究的脊索瘤 meta 分析發現，與單純手術切除（28%）或單純放療（43%）相比，手術聯合輔助放療的總死亡率（16%）最低。此外，術后 60 個月隨訪時，手術聯合輔助放療的 PFS（74%）高于單純手術切除（55%）或單純放療（36%）[15]。
脊索瘤的局部復發率很高，復發患者中超過 40% 的腫瘤會發生遠處轉移，至肺、骨、軟組織、淋巴結、肝臟和皮膚等。手術和/或放療和/或化療依然是治療復發性脊索瘤的主要手段[16]。在 NCCN 新版指南中，伊馬替尼伴或不伴順鉑或西羅莫司、厄洛替尼、舒尼替、拉帕替尼（適用于 EGF 受體陽性患者）、索拉非尼和達沙替尼均被列為復發性脊索瘤的化療選擇。
3 Ewing 肉瘤
Ewing 肉瘤多見于兒童和青年，其發生與染色體易位和融合相關。Ewing 肉瘤好發于盆腔、股骨和胸壁，其他骨組織也可能發生，當起源于長骨時，骨干是最常受影響的部位。類 Ewing 肉瘤是一組具有相似形態但分子標志物不同的異質性腫瘤，由 Machado 于 2016 年首次描述，主要發生于兒童和青少年人群[17]。在新版指南中，Sbaraglia 等[18]將類 Ewing 腫瘤依據細胞遺傳學特征分為 3 類：CIC 重排肉瘤（例如 CIC-DUX4）、BCOR 重排肉瘤以及 EWSR1 和非 ETS 基因融合的圓形細胞肉瘤。
Ewing 肉瘤的預后與多種因素相關，腫瘤位于肢體遠端/外周部位、腫瘤體積<100 mL、發病時乳酸脫氫酶水平正常、無轉移病灶時預后良好[19]。Bosma 等[20]通過系統性文獻分析發現，腫瘤體積（直徑>8 cm）和組織學反應（90% 或更多壞死）是重要的預后因素。
NCCN 新版指南建議 Ewing 肉瘤患者應遵循以下治療方案：先初級治療，然后局部治療并進行輔助化療。初級治療包括多藥化療和適當的生長因子支持，至少持續 9 周（第 1 類）；如果腫瘤為轉移性，化療時間可適當延長。VDC/IE（長春新堿、阿霉素、環磷酰胺與異環磷酰胺和依托泊苷交替使用）是局灶性 Ewing 肉瘤的首選化療方案。
初級治療前需要重新進行影像學檢查，如病情穩定或好轉，可以采用局部控制治療。局部控制包括廣泛切除、定向放療配合化療，部分患者需要截肢。局部控制治療方式的選擇主要取決于腫瘤的位置、大小，對化療的反應，患者年齡、預期發病率和患者意愿等。
患者在廣泛切除或截肢后都應進行輔助化療。選擇 NCCN 最優推薦化療藥物和給藥方案進行化療，持續 28～49 周。對于手術切緣呈陽性或僅進行邊緣性切除的患者，化療同時應聯合放療[21]。
Ewing 肉瘤的復發率（局部和/或遠處）為 30%～40%。晚期復發（自確診之日起 2 年或以上）、單純肺轉移、病灶可根治性切除和強化化療是預后良好的標志；而早期復發（自確診之日起<2 年）、肺部和/或其他部位轉移、局部和遠處復發、首診時乳酸脫氫酶升高和初次復發標志著預后較差。如果腫瘤已發生廣泛性轉移，可以考慮姑息治療。對于肺轉移瘤，根據對治療的反應，可考慮切除或全肺照射。但全肺照射對 Ewing 肉瘤的治療意義仍存在爭議[22]。
大劑量化療后行造血干細胞移植有助于提高非轉移性骨腫瘤患者的潛在生存率，但對于轉移性腫瘤是否具有治療意義存在爭議。Whelan 等[23]對大劑量化療是否能改善局限性 Ewing 肉瘤患者的生存率進行了調查，將 240 例高危患者隨機給予 7 個療程 VAI（長春新堿、達克霉素、異環磷酰胺）（n=118），或 6 個療程 VIDE（長春新堿、異環磷酰胺、阿霉素、依托泊苷）誘導和 1 個 VAI 鞏固，隨后 1 個療程白消安和美法侖（BuMel）大劑量化療+自體造血干細胞移植（n=122）。與 VAI 治療患者相比，接受 BuMel 治療患者的 3 年無事件生存率（event-free survival，EFS）（69.0% vs. 56.7%）和 8 年 EFS（60.7% vs. 47.1%）有更明顯提高。與 VAI 療程相比，更多患者經歷了與 BuMel 相關的嚴重急性毒性反應。
卡博替尼是一種 VEGF 受體 2 酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制間質表皮轉化因子（MET）受體的活性，已被用于腎癌、肝細胞癌和甲狀腺髓樣癌的治療。Italiano 等[24]評估了卡博替尼對晚期 Ewing 肉瘤和骨肉瘤的治療意義，39 例 Ewing 肉瘤患者中，6 個月的客觀有效率為 25.6%。此外，中位 OS 為 10.2 個月，中位 PFS 為 4.4 個月；6 個月時 OS 為 84%，12 個月時為 48%，24 個月時為 14%。該研究同時發現，患者對于卡博替尼具有良好的耐受性，最常見的 3 級或 4 級不良反應是低磷血癥、天冬氨酸轉氨酶升高和中性粒細胞減少。
4 骨巨細胞瘤
骨巨細胞瘤通常發生于 20～40 歲人群，股骨遠端和脛骨近端是最常見的原發部位[25]。骨巨細胞瘤占所有原發性骨腫瘤的 3%～5%，有很強的局部復發傾向，并可能發生肺轉移。
切除腫瘤可選擇廣泛切除或病灶內刮除兩種方式。廣泛切除的局部復發風險比病灶內刮除低，前者復發率為 0～12%，后者為 12%～65%。連續動脈栓塞適用于治療四肢骨巨細胞瘤，特別是皮質缺損較大或關節受累的腫瘤，以及骶骨大型骨巨細胞瘤[26]。
對于不能手術切除的中軸骨巨細胞瘤，新版指南將地諾單抗（一種針對 RANK 配體的完全人源單克隆抗體）和/或系列栓塞作為首選方案，干擾素-α-2b 是另一種選擇方案。放療可能增加惡性轉化的風險，可用于不適合栓塞、地諾單抗或干擾素治療的腫瘤患者。新版指南指出，在手術前使用地諾單抗有助于界定腫瘤范圍，但增加了局部復發風險，且不利于保存關節[27]。Errani 等[28]對 408 例骨巨細胞瘤采用病灶內刮除或廣泛切除治療，刮除聯合地諾單抗治療的局部復發率為 60%、關節保存率為 80%，而單獨刮除的復發率為 16%、關節保存率為 94%。雖然地諾單抗是目前唯一被報道的與腫瘤復發相關的因素，但這種關聯也可能是選擇偏倚造成。
5 骨肉瘤
骨肉瘤是兒童和青壯年最常見的原發性惡性骨腫瘤，患者平均年齡 20 歲。65 歲以上的老年性骨肉瘤通常繼發于 Paget 病。骨肉瘤大致分為 3 種組織學亞型（髓內、骨表面和骨外）[29]。高度惡性髓內骨肉瘤是骨肉瘤的典型類型，約占骨肉瘤的 80%，是一種梭形細胞瘤，可產生骨樣或未成熟骨；最常見部位是股骨遠端或脛骨近端。骨旁骨肉瘤和骨膜骨肉瘤是骨表面骨肉瘤的變異型。骨旁骨肉瘤是一種低度病變，占所有骨肉瘤的 5%。最常見部位是股骨遠端；骨膜骨肉瘤是一種中度病變，最常累及股骨，其次是脛骨。高度惡性的骨表面骨肉瘤非常罕見，占所有骨表面骨肉瘤的 10%。
骨肉瘤的預后與腫瘤部位和大小、患者年齡、有無轉移灶、化療反應、手術類型和手術切口等因素有關[30]。與男性相比，女性患者化療治療后腫瘤壞死率更高、OS 更長；兒童預后優于青少年和成人[31]。血清 ALP 和乳酸脫氫酶水平升高也被認為是骨肉瘤患者的預后指標，但多因素分析發現，與腫瘤體積、年齡和組織化療反應相比，標記物的預后意義相對較小[32]。
骨肉瘤的致病機制目前尚不明確，可能與基因畸變有關。最新研究發現，近 70% 的骨肉瘤患者可能出現腫瘤抑制因子視網膜母細胞瘤基因 Rb 的突變[33]。易患骨肉瘤的遺傳性綜合征還包括 Li-Fraumeni 綜合征、遺傳性視網膜母細胞瘤、Rothmund-Thomson 綜合征 2 型、Bloom 綜合征、Werner 綜合征、RAPADILINO 綜合征和先天性純紅細胞再生障礙性貧血等。因此，NCCN 專家小組建議對有骨肉瘤家族或個人病史的軟骨肉瘤或骨肉瘤患者進行基因咨詢和檢測[34]。
外科手術（保肢或截肢）是骨肉瘤治療的重要組成部分，保肢手術的前提是腫瘤可以完整切除并重建。對高度惡性非轉移性骨肉瘤的保肢和截肢結果比較，兩種手術的生存率和局部復發率無顯著差異[35]。手術聯合化療和新輔助化療方案可以改善局部骨肉瘤患者的預后。順鉑/多柔比星和大劑量甲氨蝶呤、順鉑和阿霉素被列為 1 類推薦的化療方案。化療同時可以包括適當的生長因子支持，具體參見 NCCN 新版指南中的生長因子支持章節。
化療可以提高非轉移性、高度惡性、局限性骨肉瘤患者的預后，但對于已有轉移灶的骨肉瘤患者，效果明顯較差[36]。對于可切除轉移灶（肺、內臟或骨骼）的患者，新版指南建議術前化療，然后廣泛切除原發腫瘤。化療和轉移瘤切除術是轉移瘤的首要治療選擇，在肺轉移病灶無法切除情況下，可以考慮立體定向放射治療或消融術。
約 30% 的局限性骨肉瘤和 80% 的轉移性骨肉瘤會復發，手術和化療對復發性骨肉瘤的治療意義有限。多種信號通路的靶向抑制劑，包括 mTOR、SRC 激酶家族和 VEGF 受體的抑制劑，正在進行臨床評估，有望改善復發或難治性骨肉瘤患者的預后。Duffaud 等[37]對多激酶抑制劑雷科拉非尼治療轉移性骨肉瘤的療效和安全性進行評估，患者接受了 1～2 個既往化療方案且體力狀況美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分僅為 0～1 分。研究發現，雷科拉非尼對于進行性轉移性骨肉瘤具有抗腫瘤活性，可以延緩疾病進展。在另一項雙盲臨床試驗中，雷科拉非尼治療組的中位 PFS 為 3.6 個月，安慰劑組為 1.7 個月。NCCN 新版指南已將雷科拉非尼納入骨肉瘤（復發、難治或轉移性疾病）二線治療藥物，并作為 1 類推薦[38]。
卡博替尼對晚期骨肉瘤的療效與 Ewing 肉瘤類似。Italiano 等[24]采用卡博替尼治療晚期 Ewing 肉瘤和骨肉瘤，42 例骨肉瘤患者中，7 例患者對化療部分敏感，26 例患者病情穩定無進展，其中 14 例患者出現腫瘤體積縮小。卡博替尼因此被納入新版指南，作為復發、難治性或轉移性骨肉瘤患者的二線治療選擇。
6 骨高級別未分化多形性肉瘤
骨高級別未分化多形性肉瘤最常見于四肢骨骼，局部復發率高，常發生局部淋巴結和遠端轉移。手術聯合化療或新輔助化療治療非轉移性惡性纖維組織細胞瘤可改善化療效果，提高生存率[39]。免疫治療也被用于治療骨高級別未分化多形性肉瘤。在最新報道中，Marabelle 等[40]對既往接受治療的晚期實體瘤患者采用培布羅珠單抗治療，通過下一代測序評估了組織腫瘤突變負荷（tissue tumor mutational burden，Ttmb）狀態，發現腫瘤突變負荷高狀態（定義為≥10 個突變/兆堿基）患者的臨床改善率為 29%，而非 Ttmb 患者的臨床改善率為 6%。此后，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準將培布羅珠單抗作為晚期實體瘤患者的治療選擇，這也是晚期惡性實體腫瘤的唯一治療方案。
7 總結
原發性惡性骨腫瘤治療困難，臨床認知差異較大。2021 年版 NCCN 指南就軟骨肉瘤、脊索瘤、Ewing 肉瘤、骨巨細胞瘤、骨肉瘤和骨高級別未分化多形性肉瘤等原發性惡性骨腫瘤的最新進展進行了介紹。其中，對 Ewing 肉瘤和骨肉瘤的診治，尤其是轉移性腫瘤及化療進展進行了重要更新。本文通過對臨床關注度較高的原發性骨腫瘤診治進展進行解讀，希望能提高臨床醫師對惡性骨腫瘤的認知，促進骨腫瘤的規范化診療。
利益沖突：作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。項目經費支持沒有影響文章觀點。
原發性惡性骨腫瘤發病率不足全腫瘤的 0.2%[1]。據 2020 年最新統計數據，美國該年度原發性惡性骨腫瘤確診病例 3 600 例，其中死亡 1 720 例[2]。成人患者中軟骨肉瘤最常見，約占 40%；其后依次是骨肉瘤（28%）、脊索瘤（10%）、Ewing 肉瘤（8%）和未分化多形性肉瘤（4%）。兒童和青少年則以骨肉瘤和 Ewing 肉瘤為主[3]。高度惡性的骨多形性肉瘤、纖維肉瘤、脊索瘤和骨巨細胞瘤相對罕見，約占原發性惡性骨腫瘤的 1%～5%[4]。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）每年會發布《骨腫瘤臨床實踐指南》，總結骨腫瘤的治療進展。該指南最新版本于 2020 年 11 月發布，本文對該新版指南進行解讀。
1 軟骨肉瘤
軟骨肉瘤多見于老年人群，根據病灶部位分為：① 原發性或中心性病變（起源于髓腔），通常由具有正常軟骨外觀的骨組織轉化而來；② 繼發性或周圍性腫瘤（起源于骨膜），由先前存在的良性軟骨病變發展而來，如內生軟骨瘤，或者骨軟骨瘤的軟骨部分[5]。在新版指南中，軟骨肉瘤被分為傳統型和特殊亞型，傳統型占軟骨肉瘤的 85%～90%，其中 90% 為中低度惡性[6]；特殊亞型占 10%～15%，包括透明細胞型、皮質旁型、去分化型、黏液樣型和間充質型等[7]。
軟骨肉瘤的發病可能與基因突變有關，如異檸檬酸脫氫酶（IDH1 或 IDH2）突變與 Ollier 病（內生軟骨瘤病）和 Maffucci 綜合征（內生軟骨瘤病伴軟組織血管瘤）轉化為軟骨肉瘤相關[8]；其他相關的遺傳異常還包括多重腫瘤抑制基因（CDKN2A）和Ⅱ型膠原纖維 α1 基因（COL2A1）失活突變等[5]。
影響軟骨肉瘤預后的因素包括病灶部位、組織學分級和腫瘤體積等[9]。相對于顱骨或四肢，腫瘤位于中軸骨的患者生存率較低。根據美國國立癌癥研究所“監測、流行病學和結果數據庫”（SEER）最新資料，不同亞型軟骨肉瘤的預后存在差異[7]，去分化型軟骨肉瘤最容易出現轉移（19.8%），其次是間充質型軟骨肉瘤（10.6%），皮質旁型軟骨肉瘤較少轉移（2.1%）。中位生存期方面，去分化型軟骨肉瘤最短（11 個月），皮質旁型軟骨肉瘤最長（97 個月）。
軟骨肉瘤的治療方案取決于組織學分級和病灶部位。低度惡性和間室內軟骨肉瘤可采取廣泛切除或病灶內切除。對不能手術切除或者腫瘤復發的患者，可以進行放療，但其治療意義尚缺乏充分的數據支持。化療對軟骨肉瘤通常無效，特別是對傳統型和去分化型。
靶向藥物可用于軟骨肉瘤的治療。帕唑帕尼是一種口服多激酶抑制劑，靶向作用于 VEGF 受體，具有抗血管生成活性，可用于晚期腎細胞癌、卵巢癌等的治療。在新版指南中，Chow 等[6]通過多中心研究評估了帕唑帕尼治療 42 例不能切除或轉移的傳統型軟骨肉瘤的安全性和有效性，結果發現帕唑帕尼治療 16 周時控制率為 43%，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為 7.9 個月，平均總體生存期（overall survival，OS）為 17.6 個月，充分證明了帕唑帕尼對軟骨肉瘤具有較好抗腫瘤活性。
Tap 等[10]通過多中心、開放標記和劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗，評估了 IDH1 突變晚期實體瘤患者（包括 21 例晚期軟骨肉瘤）對 IDH1 選擇性抑制劑艾伏尼布的治療反應。中位 PFS 為 5.6 個月，PFS 為 6 個月以上的患者占患者總數的 39.5%，52% 患者腫瘤體積及數量變化相對穩定（位于部分緩解與進展之間）。所有患者治療后血漿 2-羥基戊二酸水平下降。目前，艾伏尼布已被列入 IDH1 突變的傳統型或去分化型軟骨肉瘤患者的治療方案。
對于轉移或術后復發患者，在條件允許情況下，應手術切除所有病灶。如果不能手術切除，可考慮放療或消融治療。對于廣泛轉移的患者，新版指南建議考慮放療、外科手術、病灶消融治療，系統化療或參加腫瘤治療臨床試驗。
2 脊索瘤
脊索瘤起源于脊索的胚胎殘余，在老年人群中高發。脊索瘤最常見的原發部位是中軸骨，如骶骨（50%～60%）、顱底（25%～35%）和脊柱（15%）。脊索瘤通常分為 3 種組織學亞型：傳統型、軟骨型和去分化型[11]。傳統型脊索瘤最常見，典型特征是軟骨或間葉組織缺失；軟骨型具有脊索瘤組織特征和軟骨成分，占所有脊索瘤的 5%～15%；去分化型占所有脊索瘤的 2%～8%，具有高度惡性的多形性梭形細胞。近來，一種新的亞型（低度去分化型脊索瘤）被發現，該亞型多見于兒童，比傳統型或軟骨型脊索瘤更具侵襲性，通常位于顱底和頸椎，預后更差[12]。
廣泛切除伴或不伴放療是骶骨和脊柱傳統型或軟骨型脊索瘤的主要治療方案。病灶內切除伴或不伴放療（用 MRI 評估切除程度）是治療顱底傳統型或軟骨型脊索瘤的首選治療方案。放療可以改善脊索瘤患者的局部控制率和無病存活率，化療通常不敏感。一些特殊放療技術，如增強模式放療（IMRT）、質子、碳離子或其他重離子的粒子束放療、立體定向放射外科（SRS）/立體定向放射治療（SRT）等，可以提高輻射劑量，同時最大限度保留正常組織功能[13]。Baumann 等[14]對 20 例非轉移性脊索瘤或軟骨肉瘤患者采用質子放射治療，術后 3 年局部控制率為 86%，PFS 為 81%。一項包括 33 項非比較性研究的脊索瘤 meta 分析發現，與單純手術切除（28%）或單純放療（43%）相比，手術聯合輔助放療的總死亡率（16%）最低。此外，術后 60 個月隨訪時，手術聯合輔助放療的 PFS（74%）高于單純手術切除（55%）或單純放療（36%）[15]。
脊索瘤的局部復發率很高，復發患者中超過 40% 的腫瘤會發生遠處轉移，至肺、骨、軟組織、淋巴結、肝臟和皮膚等。手術和/或放療和/或化療依然是治療復發性脊索瘤的主要手段[16]。在 NCCN 新版指南中，伊馬替尼伴或不伴順鉑或西羅莫司、厄洛替尼、舒尼替、拉帕替尼（適用于 EGF 受體陽性患者）、索拉非尼和達沙替尼均被列為復發性脊索瘤的化療選擇。
3 Ewing 肉瘤
Ewing 肉瘤多見于兒童和青年，其發生與染色體易位和融合相關。Ewing 肉瘤好發于盆腔、股骨和胸壁，其他骨組織也可能發生，當起源于長骨時，骨干是最常受影響的部位。類 Ewing 肉瘤是一組具有相似形態但分子標志物不同的異質性腫瘤，由 Machado 于 2016 年首次描述，主要發生于兒童和青少年人群[17]。在新版指南中，Sbaraglia 等[18]將類 Ewing 腫瘤依據細胞遺傳學特征分為 3 類：CIC 重排肉瘤（例如 CIC-DUX4）、BCOR 重排肉瘤以及 EWSR1 和非 ETS 基因融合的圓形細胞肉瘤。
Ewing 肉瘤的預后與多種因素相關，腫瘤位于肢體遠端/外周部位、腫瘤體積<100 mL、發病時乳酸脫氫酶水平正常、無轉移病灶時預后良好[19]。Bosma 等[20]通過系統性文獻分析發現，腫瘤體積（直徑>8 cm）和組織學反應（90% 或更多壞死）是重要的預后因素。
NCCN 新版指南建議 Ewing 肉瘤患者應遵循以下治療方案：先初級治療，然后局部治療并進行輔助化療。初級治療包括多藥化療和適當的生長因子支持，至少持續 9 周（第 1 類）；如果腫瘤為轉移性，化療時間可適當延長。VDC/IE（長春新堿、阿霉素、環磷酰胺與異環磷酰胺和依托泊苷交替使用）是局灶性 Ewing 肉瘤的首選化療方案。
初級治療前需要重新進行影像學檢查，如病情穩定或好轉，可以采用局部控制治療。局部控制包括廣泛切除、定向放療配合化療，部分患者需要截肢。局部控制治療方式的選擇主要取決于腫瘤的位置、大小，對化療的反應，患者年齡、預期發病率和患者意愿等。
患者在廣泛切除或截肢后都應進行輔助化療。選擇 NCCN 最優推薦化療藥物和給藥方案進行化療，持續 28～49 周。對于手術切緣呈陽性或僅進行邊緣性切除的患者，化療同時應聯合放療[21]。
Ewing 肉瘤的復發率（局部和/或遠處）為 30%～40%。晚期復發（自確診之日起 2 年或以上）、單純肺轉移、病灶可根治性切除和強化化療是預后良好的標志；而早期復發（自確診之日起<2 年）、肺部和/或其他部位轉移、局部和遠處復發、首診時乳酸脫氫酶升高和初次復發標志著預后較差。如果腫瘤已發生廣泛性轉移，可以考慮姑息治療。對于肺轉移瘤，根據對治療的反應，可考慮切除或全肺照射。但全肺照射對 Ewing 肉瘤的治療意義仍存在爭議[22]。
大劑量化療后行造血干細胞移植有助于提高非轉移性骨腫瘤患者的潛在生存率，但對于轉移性腫瘤是否具有治療意義存在爭議。Whelan 等[23]對大劑量化療是否能改善局限性 Ewing 肉瘤患者的生存率進行了調查，將 240 例高危患者隨機給予 7 個療程 VAI（長春新堿、達克霉素、異環磷酰胺）（n=118），或 6 個療程 VIDE（長春新堿、異環磷酰胺、阿霉素、依托泊苷）誘導和 1 個 VAI 鞏固，隨后 1 個療程白消安和美法侖（BuMel）大劑量化療+自體造血干細胞移植（n=122）。與 VAI 治療患者相比，接受 BuMel 治療患者的 3 年無事件生存率（event-free survival，EFS）（69.0% vs. 56.7%）和 8 年 EFS（60.7% vs. 47.1%）有更明顯提高。與 VAI 療程相比，更多患者經歷了與 BuMel 相關的嚴重急性毒性反應。
卡博替尼是一種 VEGF 受體 2 酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制間質表皮轉化因子（MET）受體的活性，已被用于腎癌、肝細胞癌和甲狀腺髓樣癌的治療。Italiano 等[24]評估了卡博替尼對晚期 Ewing 肉瘤和骨肉瘤的治療意義，39 例 Ewing 肉瘤患者中，6 個月的客觀有效率為 25.6%。此外，中位 OS 為 10.2 個月，中位 PFS 為 4.4 個月；6 個月時 OS 為 84%，12 個月時為 48%，24 個月時為 14%。該研究同時發現，患者對于卡博替尼具有良好的耐受性，最常見的 3 級或 4 級不良反應是低磷血癥、天冬氨酸轉氨酶升高和中性粒細胞減少。
4 骨巨細胞瘤
骨巨細胞瘤通常發生于 20～40 歲人群，股骨遠端和脛骨近端是最常見的原發部位[25]。骨巨細胞瘤占所有原發性骨腫瘤的 3%～5%，有很強的局部復發傾向，并可能發生肺轉移。
切除腫瘤可選擇廣泛切除或病灶內刮除兩種方式。廣泛切除的局部復發風險比病灶內刮除低，前者復發率為 0～12%，后者為 12%～65%。連續動脈栓塞適用于治療四肢骨巨細胞瘤，特別是皮質缺損較大或關節受累的腫瘤，以及骶骨大型骨巨細胞瘤[26]。
對于不能手術切除的中軸骨巨細胞瘤，新版指南將地諾單抗（一種針對 RANK 配體的完全人源單克隆抗體）和/或系列栓塞作為首選方案，干擾素-α-2b 是另一種選擇方案。放療可能增加惡性轉化的風險，可用于不適合栓塞、地諾單抗或干擾素治療的腫瘤患者。新版指南指出，在手術前使用地諾單抗有助于界定腫瘤范圍，但增加了局部復發風險，且不利于保存關節[27]。Errani 等[28]對 408 例骨巨細胞瘤采用病灶內刮除或廣泛切除治療，刮除聯合地諾單抗治療的局部復發率為 60%、關節保存率為 80%，而單獨刮除的復發率為 16%、關節保存率為 94%。雖然地諾單抗是目前唯一被報道的與腫瘤復發相關的因素，但這種關聯也可能是選擇偏倚造成。
5 骨肉瘤
骨肉瘤是兒童和青壯年最常見的原發性惡性骨腫瘤，患者平均年齡 20 歲。65 歲以上的老年性骨肉瘤通常繼發于 Paget 病。骨肉瘤大致分為 3 種組織學亞型（髓內、骨表面和骨外）[29]。高度惡性髓內骨肉瘤是骨肉瘤的典型類型，約占骨肉瘤的 80%，是一種梭形細胞瘤，可產生骨樣或未成熟骨；最常見部位是股骨遠端或脛骨近端。骨旁骨肉瘤和骨膜骨肉瘤是骨表面骨肉瘤的變異型。骨旁骨肉瘤是一種低度病變，占所有骨肉瘤的 5%。最常見部位是股骨遠端；骨膜骨肉瘤是一種中度病變，最常累及股骨，其次是脛骨。高度惡性的骨表面骨肉瘤非常罕見，占所有骨表面骨肉瘤的 10%。
骨肉瘤的預后與腫瘤部位和大小、患者年齡、有無轉移灶、化療反應、手術類型和手術切口等因素有關[30]。與男性相比，女性患者化療治療后腫瘤壞死率更高、OS 更長；兒童預后優于青少年和成人[31]。血清 ALP 和乳酸脫氫酶水平升高也被認為是骨肉瘤患者的預后指標，但多因素分析發現，與腫瘤體積、年齡和組織化療反應相比，標記物的預后意義相對較小[32]。
骨肉瘤的致病機制目前尚不明確，可能與基因畸變有關。最新研究發現，近 70% 的骨肉瘤患者可能出現腫瘤抑制因子視網膜母細胞瘤基因 Rb 的突變[33]。易患骨肉瘤的遺傳性綜合征還包括 Li-Fraumeni 綜合征、遺傳性視網膜母細胞瘤、Rothmund-Thomson 綜合征 2 型、Bloom 綜合征、Werner 綜合征、RAPADILINO 綜合征和先天性純紅細胞再生障礙性貧血等。因此，NCCN 專家小組建議對有骨肉瘤家族或個人病史的軟骨肉瘤或骨肉瘤患者進行基因咨詢和檢測[34]。
外科手術（保肢或截肢）是骨肉瘤治療的重要組成部分，保肢手術的前提是腫瘤可以完整切除并重建。對高度惡性非轉移性骨肉瘤的保肢和截肢結果比較，兩種手術的生存率和局部復發率無顯著差異[35]。手術聯合化療和新輔助化療方案可以改善局部骨肉瘤患者的預后。順鉑/多柔比星和大劑量甲氨蝶呤、順鉑和阿霉素被列為 1 類推薦的化療方案。化療同時可以包括適當的生長因子支持，具體參見 NCCN 新版指南中的生長因子支持章節。
化療可以提高非轉移性、高度惡性、局限性骨肉瘤患者的預后，但對于已有轉移灶的骨肉瘤患者，效果明顯較差[36]。對于可切除轉移灶（肺、內臟或骨骼）的患者，新版指南建議術前化療，然后廣泛切除原發腫瘤。化療和轉移瘤切除術是轉移瘤的首要治療選擇，在肺轉移病灶無法切除情況下，可以考慮立體定向放射治療或消融術。
約 30% 的局限性骨肉瘤和 80% 的轉移性骨肉瘤會復發，手術和化療對復發性骨肉瘤的治療意義有限。多種信號通路的靶向抑制劑，包括 mTOR、SRC 激酶家族和 VEGF 受體的抑制劑，正在進行臨床評估，有望改善復發或難治性骨肉瘤患者的預后。Duffaud 等[37]對多激酶抑制劑雷科拉非尼治療轉移性骨肉瘤的療效和安全性進行評估，患者接受了 1～2 個既往化療方案且體力狀況美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分僅為 0～1 分。研究發現，雷科拉非尼對于進行性轉移性骨肉瘤具有抗腫瘤活性，可以延緩疾病進展。在另一項雙盲臨床試驗中，雷科拉非尼治療組的中位 PFS 為 3.6 個月，安慰劑組為 1.7 個月。NCCN 新版指南已將雷科拉非尼納入骨肉瘤（復發、難治或轉移性疾病）二線治療藥物，并作為 1 類推薦[38]。
卡博替尼對晚期骨肉瘤的療效與 Ewing 肉瘤類似。Italiano 等[24]采用卡博替尼治療晚期 Ewing 肉瘤和骨肉瘤，42 例骨肉瘤患者中，7 例患者對化療部分敏感，26 例患者病情穩定無進展，其中 14 例患者出現腫瘤體積縮小。卡博替尼因此被納入新版指南，作為復發、難治性或轉移性骨肉瘤患者的二線治療選擇。
6 骨高級別未分化多形性肉瘤
骨高級別未分化多形性肉瘤最常見于四肢骨骼，局部復發率高，常發生局部淋巴結和遠端轉移。手術聯合化療或新輔助化療治療非轉移性惡性纖維組織細胞瘤可改善化療效果，提高生存率[39]。免疫治療也被用于治療骨高級別未分化多形性肉瘤。在最新報道中，Marabelle 等[40]對既往接受治療的晚期實體瘤患者采用培布羅珠單抗治療，通過下一代測序評估了組織腫瘤突變負荷（tissue tumor mutational burden，Ttmb）狀態，發現腫瘤突變負荷高狀態（定義為≥10 個突變/兆堿基）患者的臨床改善率為 29%，而非 Ttmb 患者的臨床改善率為 6%。此后，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準將培布羅珠單抗作為晚期實體瘤患者的治療選擇，這也是晚期惡性實體腫瘤的唯一治療方案。
7 總結
原發性惡性骨腫瘤治療困難，臨床認知差異較大。2021 年版 NCCN 指南就軟骨肉瘤、脊索瘤、Ewing 肉瘤、骨巨細胞瘤、骨肉瘤和骨高級別未分化多形性肉瘤等原發性惡性骨腫瘤的最新進展進行了介紹。其中，對 Ewing 肉瘤和骨肉瘤的診治，尤其是轉移性腫瘤及化療進展進行了重要更新。本文通過對臨床關注度較高的原發性骨腫瘤診治進展進行解讀，希望能提高臨床醫師對惡性骨腫瘤的認知，促進骨腫瘤的規范化診療。
利益沖突：作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。項目經費支持沒有影響文章觀點。