引用本文： 史金友, 肖玉周, 吳敏, 官建中. 微動本質及骨折愈合生物力學分期的研究. 中國修復重建外科雜志, 2021, 35(9): 1205-1211. doi: 10.7507/1002-1892.202103050 復制
微動又稱骨折端的間歇性運動，定義為骨折端之間的控制性細微運動，是骨折愈合過程中重要機械參數，可促進骨痂生成、加速骨折愈合[1-2]。近年來，因微動不足導致鎖定鋼板固定治療失敗的報道逐漸增多，微動的重要性再次受到骨科醫生重視[3-4]。為改善骨折端的微動，目前多主張采用彈性固定，重視鋼板工作長度的調節作用[5-6]，并開發了自控微動帶鎖髓內釘[7]、遠皮質鎖定螺釘[8]和雙相鋼板[9]等新型內植物。
雖然微動可促進骨折愈合已達成共識，但國內外對微動的幅度、方向、時機和頻率等方面尚無統一結論[10-11]，特別是微動的頻率和方向，相關研究結論存在矛盾[12]。本文旨在綜述微動的相關研究現狀，從微動差異性方面分析，嘗試提供新的理解角度，為臨床醫師提供參考。
1 微動與應變的區別與聯系
應力可產生微動和應變，在骨折愈合過程中三者間存在相互轉化的關系，具有促進/抑制骨折愈合的兩面性[13-14]。但微動和應變概念的側重點不同，微動被定義為骨折端的控制性細微運動，對骨折愈合有促進作用[1-4, 8-9]；而應變被定義為骨折間隙組織所能耐受的形變程度，超過一定應變后組織將發生斷裂，如肉芽組織、骨皮質分別可耐受 100% 和 2% 的應變而不發生斷裂[15]。
應力是初始作用力，包括剪切力、擠壓力、扭轉力、牽張力和綜合應力，對于采用橋接固定的骨折，鋼板通過不同程度應力遮擋將應力轉化為自身的彈性形變（即鋼板的應變），這種應變再轉化為骨折端間的應力。這種應力一方面促進骨折端產生微動，進而發揮促進骨折愈合的作用[1-2]；另一方面使斷端之間的組織產生應變，影響骨痂連接[15]。見圖 1。雖然，本質上微動、應變都是應力發揮作用，但為了清晰描述應力作用，有必要加以區分。
圖1
應力、微動及應變的轉化關系
Figure1.
Transformation relations of stress, micromovement, and strain
2 微動研究現狀
微動促進骨折愈合的機制可歸納為通過運動刺激骨折端，將機械信號轉化為生物學信號[14]，從而啟動非特異性炎癥和特異性修復[16]，促進 FGF[17]、VEGF 和前列腺素等多種生長因子與炎癥介質的釋放，以及毛細血管生成[18-19]、MSCs 向成骨細胞轉化[20]，增強成骨細胞增殖能力和生物活性，促進骨鹽礦化[2]，并完成一次初始骨痂反應。McKibbin[21]研究發現截肢后的老鼠會發生短暫骨痂生長，但由于缺乏應力刺激，2 周后骨痂停止生長并發生退化，這種短暫的骨痂生長則定義為初始骨痂反應。而骨折端的微動可以不斷復制初始骨痂反應，從而促進骨痂不斷生長，最終實現骨折愈合[22]。
2.1 微動方式
微動方式是微動研究最重要的內容，其可分為主動性和被動性兩種方式。主動性微動指通過人體主動負重使內固定發生變化，從而產生骨折斷端間運動的相關措施[23]，如自控微動帶鎖髓內釘[7]、遠皮質鎖定螺釘[8]等。而被動性微動是外力干預下產生，如相關的氣壓動力裝置、電刺激等，該方式多用于實驗性研究。
2.2 微動時機
一般認為早期微動較晚期微動更有利于骨折愈合[10]。Augat 等[24]研究認為雖然內固定術后 3 d 開始微動產生的骨痂量多于第 3 周開始微動，但骨痂質量較低。向明等[10]的研究也得出類似結論，同時認為過早和過晚微動均不利于骨折愈合，建議于術后 1～2 周開始。
2.3 微動幅度
目前多認為骨折端最適宜的軸向微動幅度為 0.2～1.0 mm，超過 2.0 mm 將不利于骨折愈合[9]。在一定范圍內微動幅度與骨痂大小成正相關，但超過范圍的大幅度微動將引起高應變，進而導致骨痂斷裂[8, 12, 14]。
2.4 微動頻率
雖然目前觀點多傾向于低頻率微動可促進骨折愈合[25]，但有研究證明高頻率微動亦能促進骨折愈合[26]。Augat 等[27]的動物實驗顯示在彈性固定條件下，無論高頻或低頻微動均對骨折愈合無影響。
2.5 微動方向
微動方向可分為軸向和剪切方向兩類。目前軸向微動有利于骨折愈合已達成共識[1, 11, 28]，剪切方向微動對骨折愈合的影響尚有爭議。有學者認為剪切方向微動不利于 MSCs 分化，易造成骨折端摩擦，對血管和骨痂再生有負面影響[1, 11, 29]。然而，Uzer 等[30]研究發現剪切力不能抑制 MSCs 分化，Bishop 等[31]認為剪切力導致骨折愈合障礙的原因是其造成了不恰當的運動幅度，合理的剪切力仍有利于骨折預后。MacLeod 等[32]研究發現在固定穩定情況下，組合方向的微動對骨折愈合的促進作用可能優于單一軸向微動。
剪切方向微動對骨折愈合的影響暫未形成統一認識[12]。有研究分析了臨床髓內釘術后肥大型骨不連（軸向運動被中和）的發生，發現即使骨折端存在剪切方向微動，仍可產生大量骨痂[33]。Park 等[34]的動物實驗也發現兔脛骨在承受剪切方向微動情況下仍有大量骨痂形成。目前，骨痂已不再被視為病態結構，而是有益于骨折愈合的重要自然過程[14, 16, 35]，結合上述研究結果提示剪切力具有促進骨折愈合的作用[31, 33]。但實際也存在剪切力促進骨痂產生，而骨折不愈合的現象。我們認為骨折愈合過程應理解為骨痂產生和連接的過程，如骨痂產生或連接發生障礙均會導致骨不連發生，所以剪切力雖然可以促進骨痂產生，但主要集中在剪切界面，應力無法被整個骨折端的組織分散[31]，剪切力過大時就會引起組織發生高應變而導致斷裂。
通過文獻回顧和對微動方向的分析，我們認為有關微動對骨折愈合影響的探討應從骨痂層面和骨折愈合層面（包括骨痂產生和骨痂連接的整體層面）入手，包括微動幅度、方向對骨痂層面的影響，以及組織所能耐受的應變大小。
3 微動在骨折愈合過程中的作用
3.1 微動特點
3.1.1 特異性
微動的作用在于刺激骨折端從而啟動骨痂生成[1-4]，但啟動骨痂生長的刺激因素很多，如腫瘤、血流動力學改變[16]、體外沖擊波[36]、低頻脈沖超聲[37]等。故微動作為骨痂生長的啟動因素不具有特異性，但對于內固定患者而言存在一定特異性。
3.1.2 自限性
微動可刺激骨痂產生，產生的骨痂又可以增加骨折端穩定性，從而反饋抑制微動發生[38-41]，構成微動的自限性。這種自限性的意義在于粉碎性骨折逐步愈合為相對簡單的骨折過程中，將伴隨骨折端微動逐步降低，如鋼板固定過于堅強，則骨折難以愈合，這也是粉碎性骨折大多愈合為相對簡單骨折而不連接的主要原因[42]。
3.1.3 制約性
骨折間隙是影響骨折愈合的重要因素[12, 41, 43-44]，當骨折間隙較大時，就需要微動不斷刺激骨痂產生，以填補骨折間隙，即微動的總量需要與骨折間隙大小相匹配。同時，微動幅度在骨折愈合每個階段受到相應組織力學特性的制約，其幅度不應引起組織產生過高應變，以免發生組織斷裂。
3.2 骨折愈合的生物力學分期
微動可刺激骨痂的產生，由于斷端微動將不可避免使組織發生應變而影響骨折端的連接，因此有必要討論微動和應變在整個骨折愈合過程中的調控作用（圖 2）。機械環境的變化貫穿于骨折愈合全過程，不同階段的組織具有不同力學特性，可耐受的應變大小也不同[15]。我們通過分析微動對骨折愈合的影響，以 Perren 應變理論為指導，從生物力學的角度，在內固定具有足夠的抗疲勞性前提下，提出了骨折愈合的生物力學分期，即分為啟動期、灌注期、矛盾期、連接期和生理期。
圖2
應力對骨折愈合的調控作用
Figure2.
Regulation of stress on fracture healing
3.2.1 啟動期
啟動期主要產生初始骨痂反應，啟動因素包括骨折時的損傷性微動或手術時對骨折端的刺激。肉芽及纖維組織所能耐受的應變將決定此期的微動幅度[41]。由于微動可產生促進骨痂形成的信號分子[14, 33, 35, 45]，當微動停止后，隨著炎癥介質、生長因子的消耗和成骨細胞對細胞外基質的礦化，成骨細胞的增殖能力和成骨能力下降，修復反應將終止[11, 16, 46]，形成初始骨痂反應后斷端將趨于穩定。
3.2.2 灌注期
骨折愈合是骨痂反應不斷疊加的結果[14-15, 46]，故愈合過程中需有持續微動誘導骨痂不斷灌注骨折端，即為灌注期。此期產生的骨痂與微動幅度、方向有關，如骨搬運中需獨特的軸向牽張力來實現牽張成骨[47]。由于形成初始骨痂反應的斷端組織已轉變為軟骨痂，此期的微動幅度將由軟骨組織決定。
3.2.3 矛盾期
骨折間隙過大時，在骨折愈合過程中可能面臨初期骨痂之間連接融合和多級骨痂生成之間的矛盾，即為矛盾期。由于硬骨痂耐受應變能力較低，微動幅度過大將產生高應變導致骨痂不連接，而微動缺乏又將難以形成有效的多級骨痂。由于目前對微動無法精準控制[11]，矛盾期將成為決定大間隙粉碎性骨折能否愈合的關鍵。Ilizarov 牽張成骨既能提供足夠的穩定性，又可以提供持續牽張刺激，在骨不連、骨缺損中展現了獨特優勢[48]。
3.2.4 連接期
連接期即骨折端開始發生連接到完全連接的階段。臨床上我們可以觀察到由于鎖定鋼板對近側骨皮質形成應力遮擋，導致近側骨皮質缺乏應力和微動，而對側骨皮質可以產生較大微動，就會形成由內向外梯度增加的骨痂生長[4, 49]。故對于不規則的粉碎性骨折，骨折端各部分由于骨折間隙大小、局部應變和微動幅度不同，將產生生長速度的差異，也就會出現最先形成骨痂連接的部位（1 區）、靠近 1 區的部位（2 區）和遠離 1 區的部位（3 區）。1 區將對 2、3 區形成應力遮擋，導致局部缺乏應力刺激，我們稱之為“骨折內部應力遮擋”。由于早期骨痂質量較低，1 區將在應力作用下再次骨折并產生微動，此時 1 區的微動將成為驅動周圍斷端愈合的動力，可通過對 2 區移植生長因子和成骨細胞等促進骨痂產生。① 當形成多個 1 區連接點時，骨折端易形成連接而達到影像學愈合標準；② 單個連接點而生長速度差異較小時，骨折端有望在鋼板斷裂前愈合；③ 單個連接點而各區生長速度差異過大時，將超過一般骨折愈合所需要的時間，形成不規則斜形骨折線，導致骨折不愈合或內固定物斷裂。見圖 3。
圖3
生長速度與應力遮擋對骨折愈合的影響
Figure3.
Effects of growth velocity and stress shielding on fracture healing
目前斜形骨折不愈合多歸因于剪切力，這種假設也被多數學者所接受，但是剪切力不是導致斜形骨折不愈合的唯一因素[42]。基于上述分析，粉碎性骨折最終常形成斜形骨折而不愈合的重要原因之一，可能是骨折端各部位的生長速度差異，本質是鋼板和骨折端內部形成的應力遮擋，故合理的剪切力可改善應力遮擋而有利于斜形骨折的愈合[31, 33]。
從骨折愈合過程來看，應力遮擋貫穿于骨折固定至骨折愈合的全過程。自骨折連接開始，鋼板的應力遮擋開始向骨折內部轉移直到釋放至所有骨折端，所以應力遮擋釋放過程就是骨折愈合和重建骨骼剛度的過程。應力遮擋的正確釋放是連接期關鍵環節，為達到正確釋放，早期手術應注重平衡各部分的生長速度，如保護血運以及根據需要適當植骨、應用 BMP 等；中后期根據微動與應變的辯證關系決定負重或制動時間，如當固定過于堅強而微動不足、同時預計鋼板抗疲勞性良好時，為促進骨痂生長可鼓勵患者負重；而固定力學穩定性不足、骨折端應變過大時，為避免骨痂不連接建議制動。
3.2.5 生理期
生理期指骨重建完成后，骨骼在彈性微動下處于損傷與修復動態平衡的生理骨重塑階段[50]。
4 骨折愈合的生物力學分期應用
在骨折愈合過程中，不同階段組織力學特性不同[13]，如要深入研究生物力學對骨折愈合的影響，有必要根據各階段組織力學特點進行分期討論。骨折愈合的生物力學分期納入了影響骨折愈合的重要機械參數，引入了時間和空間的概念，并區分微動和應變的作用，強調微動和應變的力學核心作用，有助于醫師理解生物力學的工作模式。通過計算各階段的最佳微動范圍，優化內植物或生理負重，有望促進各時期內最大程度產生骨痂，加速骨折愈合，豐富數字骨科學[51]的內涵。
生物力學分期的缺點：骨折愈合是一個受生物學和生物力學因素調控的復雜過程[52]，該分期未納入血運對骨折愈合的影響，臨床常可以觀察到骨折端存在豐富血運，即使沒有額外的機械刺激，骨折仍可以愈合的情況，故對于血供特別豐富的部位，其愈合的力學過程可能僅存在上述分期中的啟動期、連接期和生理期。另外，成骨方式分為軟骨內成骨和膜內成骨，堅強固定的骨折仍有希望通過膜內成骨實現愈合[38, 53]。同時，有研究發現微動可以增加軟骨內成骨的優勢[35, 40]，故骨折愈合的生物力學分期更適合以軟骨內成骨為主的愈合方式和采用彈性固定的骨折。
4.1 生物力學分期與骨折愈合方式
“一元論”認為骨折愈合有相同的修復機制[16]，生物力學分期同樣肯定了骨折修復機制的統一性。Ⅰ期愈合和Ⅱ期愈合是同一愈合機制在不同外在環境下的表現形式，類似同一基因在不同環境誘導下的選擇性表達。外在環境就是加壓，一方面限制了啟動期骨痂的生長，另一方面微動缺乏導致外骨痂產生不足。對于簡單骨折，加壓使絕大部分骨折接觸，隨成骨細胞對基質的礦化融合即可形成有效的連接[15, 41]，故骨折愈合過程僅有啟動期、連接期和生理期。對于骨折間隙較小的粉碎性骨折，骨折愈合將經歷啟動期、灌注期、連接期和生理期，通過灌注期提供足夠的骨痂而發生Ⅱ期愈合；當骨折間隙過大時，將出現初級骨痂融合和次級骨痂生成之間的矛盾期，不利于骨折愈合[41, 43-44]。
4.2 生物力學分期與骨不連
生物力學分期是研究力學參數在骨折愈合階段中的作用，與力學因素導致的骨不連具有統一性。生物力學不穩定產生的高應變已作為重要力學因素，用于骨折不連接的分析。同時，越來越多的研究者認為微動不足將導致骨痂缺乏，進而產生骨不連[2, 4, 8, 11, 44, 46, 54]；基于對微動認識基礎上發展的髓內釘動力化[55]和鋼板動力化[46, 56]技術治療骨不連也取得成功。然而，微動缺乏導致的骨不連尚未獲得廣泛認識，微動不足是否可作為獨立力學因素用于骨不連的分析；如這種骨不連存在，是否會影響臨床對于同樣缺乏骨痂形成的萎縮性骨不連和營養不良性骨不連的認識[57]。上述問題均有待進一步研究明確。
5 總結
將應力作用區分為微動和應變、骨折愈合過程分為骨痂生長和骨痂連接進行理解，有助于解釋骨折愈合過程中的機械力學環境變化，使之呈現規律性、可控性和可干預性。結合骨折愈合的不同組織形態對微動和應變進行分析，可得到骨折愈合的生物力學分期：啟動期、灌注期、矛盾期、連接期和生理期。灌注期、矛盾期可導致Ⅰ期愈合和Ⅱ期愈合的區別；矛盾期的存在決定了粉碎性骨折愈合可能性大小；連接期和生理期的微動將遵循 Wolf 定律參與骨重塑。但骨折愈合的生物力學分期僅為理論假設，其實用性和意義尚有待臨床進一步檢驗和探索。
作者貢獻：史金友負責查閱文獻、整理數據和論文撰寫；吳敏、官建中對文章修改提出建設性意見；肖玉周負責審閱并參與觀點形成。
利益沖突：所有作者聲明，在文章撰寫過程中不存在利益沖突。
微動又稱骨折端的間歇性運動，定義為骨折端之間的控制性細微運動，是骨折愈合過程中重要機械參數，可促進骨痂生成、加速骨折愈合[1-2]。近年來，因微動不足導致鎖定鋼板固定治療失敗的報道逐漸增多，微動的重要性再次受到骨科醫生重視[3-4]。為改善骨折端的微動，目前多主張采用彈性固定，重視鋼板工作長度的調節作用[5-6]，并開發了自控微動帶鎖髓內釘[7]、遠皮質鎖定螺釘[8]和雙相鋼板[9]等新型內植物。
雖然微動可促進骨折愈合已達成共識，但國內外對微動的幅度、方向、時機和頻率等方面尚無統一結論[10-11]，特別是微動的頻率和方向，相關研究結論存在矛盾[12]。本文旨在綜述微動的相關研究現狀，從微動差異性方面分析，嘗試提供新的理解角度，為臨床醫師提供參考。
1 微動與應變的區別與聯系
應力可產生微動和應變，在骨折愈合過程中三者間存在相互轉化的關系，具有促進/抑制骨折愈合的兩面性[13-14]。但微動和應變概念的側重點不同，微動被定義為骨折端的控制性細微運動，對骨折愈合有促進作用[1-4, 8-9]；而應變被定義為骨折間隙組織所能耐受的形變程度，超過一定應變后組織將發生斷裂，如肉芽組織、骨皮質分別可耐受 100% 和 2% 的應變而不發生斷裂[15]。
應力是初始作用力，包括剪切力、擠壓力、扭轉力、牽張力和綜合應力，對于采用橋接固定的骨折，鋼板通過不同程度應力遮擋將應力轉化為自身的彈性形變（即鋼板的應變），這種應變再轉化為骨折端間的應力。這種應力一方面促進骨折端產生微動，進而發揮促進骨折愈合的作用[1-2]；另一方面使斷端之間的組織產生應變，影響骨痂連接[15]。見圖 1。雖然，本質上微動、應變都是應力發揮作用，但為了清晰描述應力作用，有必要加以區分。
圖1
應力、微動及應變的轉化關系
Figure1.
Transformation relations of stress, micromovement, and strain
2 微動研究現狀
微動促進骨折愈合的機制可歸納為通過運動刺激骨折端，將機械信號轉化為生物學信號[14]，從而啟動非特異性炎癥和特異性修復[16]，促進 FGF[17]、VEGF 和前列腺素等多種生長因子與炎癥介質的釋放，以及毛細血管生成[18-19]、MSCs 向成骨細胞轉化[20]，增強成骨細胞增殖能力和生物活性，促進骨鹽礦化[2]，并完成一次初始骨痂反應。McKibbin[21]研究發現截肢后的老鼠會發生短暫骨痂生長，但由于缺乏應力刺激，2 周后骨痂停止生長并發生退化，這種短暫的骨痂生長則定義為初始骨痂反應。而骨折端的微動可以不斷復制初始骨痂反應，從而促進骨痂不斷生長，最終實現骨折愈合[22]。
2.1 微動方式
微動方式是微動研究最重要的內容，其可分為主動性和被動性兩種方式。主動性微動指通過人體主動負重使內固定發生變化，從而產生骨折斷端間運動的相關措施[23]，如自控微動帶鎖髓內釘[7]、遠皮質鎖定螺釘[8]等。而被動性微動是外力干預下產生，如相關的氣壓動力裝置、電刺激等，該方式多用于實驗性研究。
2.2 微動時機
一般認為早期微動較晚期微動更有利于骨折愈合[10]。Augat 等[24]研究認為雖然內固定術后 3 d 開始微動產生的骨痂量多于第 3 周開始微動，但骨痂質量較低。向明等[10]的研究也得出類似結論，同時認為過早和過晚微動均不利于骨折愈合，建議于術后 1～2 周開始。
2.3 微動幅度
目前多認為骨折端最適宜的軸向微動幅度為 0.2～1.0 mm，超過 2.0 mm 將不利于骨折愈合[9]。在一定范圍內微動幅度與骨痂大小成正相關，但超過范圍的大幅度微動將引起高應變，進而導致骨痂斷裂[8, 12, 14]。
2.4 微動頻率
雖然目前觀點多傾向于低頻率微動可促進骨折愈合[25]，但有研究證明高頻率微動亦能促進骨折愈合[26]。Augat 等[27]的動物實驗顯示在彈性固定條件下，無論高頻或低頻微動均對骨折愈合無影響。
2.5 微動方向
微動方向可分為軸向和剪切方向兩類。目前軸向微動有利于骨折愈合已達成共識[1, 11, 28]，剪切方向微動對骨折愈合的影響尚有爭議。有學者認為剪切方向微動不利于 MSCs 分化，易造成骨折端摩擦，對血管和骨痂再生有負面影響[1, 11, 29]。然而，Uzer 等[30]研究發現剪切力不能抑制 MSCs 分化，Bishop 等[31]認為剪切力導致骨折愈合障礙的原因是其造成了不恰當的運動幅度，合理的剪切力仍有利于骨折預后。MacLeod 等[32]研究發現在固定穩定情況下，組合方向的微動對骨折愈合的促進作用可能優于單一軸向微動。
剪切方向微動對骨折愈合的影響暫未形成統一認識[12]。有研究分析了臨床髓內釘術后肥大型骨不連（軸向運動被中和）的發生，發現即使骨折端存在剪切方向微動，仍可產生大量骨痂[33]。Park 等[34]的動物實驗也發現兔脛骨在承受剪切方向微動情況下仍有大量骨痂形成。目前，骨痂已不再被視為病態結構，而是有益于骨折愈合的重要自然過程[14, 16, 35]，結合上述研究結果提示剪切力具有促進骨折愈合的作用[31, 33]。但實際也存在剪切力促進骨痂產生，而骨折不愈合的現象。我們認為骨折愈合過程應理解為骨痂產生和連接的過程，如骨痂產生或連接發生障礙均會導致骨不連發生，所以剪切力雖然可以促進骨痂產生，但主要集中在剪切界面，應力無法被整個骨折端的組織分散[31]，剪切力過大時就會引起組織發生高應變而導致斷裂。
通過文獻回顧和對微動方向的分析，我們認為有關微動對骨折愈合影響的探討應從骨痂層面和骨折愈合層面（包括骨痂產生和骨痂連接的整體層面）入手，包括微動幅度、方向對骨痂層面的影響，以及組織所能耐受的應變大小。
3 微動在骨折愈合過程中的作用
3.1 微動特點
3.1.1 特異性
微動的作用在于刺激骨折端從而啟動骨痂生成[1-4]，但啟動骨痂生長的刺激因素很多，如腫瘤、血流動力學改變[16]、體外沖擊波[36]、低頻脈沖超聲[37]等。故微動作為骨痂生長的啟動因素不具有特異性，但對于內固定患者而言存在一定特異性。
3.1.2 自限性
微動可刺激骨痂產生，產生的骨痂又可以增加骨折端穩定性，從而反饋抑制微動發生[38-41]，構成微動的自限性。這種自限性的意義在于粉碎性骨折逐步愈合為相對簡單的骨折過程中，將伴隨骨折端微動逐步降低，如鋼板固定過于堅強，則骨折難以愈合，這也是粉碎性骨折大多愈合為相對簡單骨折而不連接的主要原因[42]。
3.1.3 制約性
骨折間隙是影響骨折愈合的重要因素[12, 41, 43-44]，當骨折間隙較大時，就需要微動不斷刺激骨痂產生，以填補骨折間隙，即微動的總量需要與骨折間隙大小相匹配。同時，微動幅度在骨折愈合每個階段受到相應組織力學特性的制約，其幅度不應引起組織產生過高應變，以免發生組織斷裂。
3.2 骨折愈合的生物力學分期
微動可刺激骨痂的產生，由于斷端微動將不可避免使組織發生應變而影響骨折端的連接，因此有必要討論微動和應變在整個骨折愈合過程中的調控作用（圖 2）。機械環境的變化貫穿于骨折愈合全過程，不同階段的組織具有不同力學特性，可耐受的應變大小也不同[15]。我們通過分析微動對骨折愈合的影響，以 Perren 應變理論為指導，從生物力學的角度，在內固定具有足夠的抗疲勞性前提下，提出了骨折愈合的生物力學分期，即分為啟動期、灌注期、矛盾期、連接期和生理期。
圖2
應力對骨折愈合的調控作用
Figure2.
Regulation of stress on fracture healing
3.2.1 啟動期
啟動期主要產生初始骨痂反應，啟動因素包括骨折時的損傷性微動或手術時對骨折端的刺激。肉芽及纖維組織所能耐受的應變將決定此期的微動幅度[41]。由于微動可產生促進骨痂形成的信號分子[14, 33, 35, 45]，當微動停止后，隨著炎癥介質、生長因子的消耗和成骨細胞對細胞外基質的礦化，成骨細胞的增殖能力和成骨能力下降，修復反應將終止[11, 16, 46]，形成初始骨痂反應后斷端將趨于穩定。
3.2.2 灌注期
骨折愈合是骨痂反應不斷疊加的結果[14-15, 46]，故愈合過程中需有持續微動誘導骨痂不斷灌注骨折端，即為灌注期。此期產生的骨痂與微動幅度、方向有關，如骨搬運中需獨特的軸向牽張力來實現牽張成骨[47]。由于形成初始骨痂反應的斷端組織已轉變為軟骨痂，此期的微動幅度將由軟骨組織決定。
3.2.3 矛盾期
骨折間隙過大時，在骨折愈合過程中可能面臨初期骨痂之間連接融合和多級骨痂生成之間的矛盾，即為矛盾期。由于硬骨痂耐受應變能力較低，微動幅度過大將產生高應變導致骨痂不連接，而微動缺乏又將難以形成有效的多級骨痂。由于目前對微動無法精準控制[11]，矛盾期將成為決定大間隙粉碎性骨折能否愈合的關鍵。Ilizarov 牽張成骨既能提供足夠的穩定性，又可以提供持續牽張刺激，在骨不連、骨缺損中展現了獨特優勢[48]。
3.2.4 連接期
連接期即骨折端開始發生連接到完全連接的階段。臨床上我們可以觀察到由于鎖定鋼板對近側骨皮質形成應力遮擋，導致近側骨皮質缺乏應力和微動，而對側骨皮質可以產生較大微動，就會形成由內向外梯度增加的骨痂生長[4, 49]。故對于不規則的粉碎性骨折，骨折端各部分由于骨折間隙大小、局部應變和微動幅度不同，將產生生長速度的差異，也就會出現最先形成骨痂連接的部位（1 區）、靠近 1 區的部位（2 區）和遠離 1 區的部位（3 區）。1 區將對 2、3 區形成應力遮擋，導致局部缺乏應力刺激，我們稱之為“骨折內部應力遮擋”。由于早期骨痂質量較低，1 區將在應力作用下再次骨折并產生微動，此時 1 區的微動將成為驅動周圍斷端愈合的動力，可通過對 2 區移植生長因子和成骨細胞等促進骨痂產生。① 當形成多個 1 區連接點時，骨折端易形成連接而達到影像學愈合標準；② 單個連接點而生長速度差異較小時，骨折端有望在鋼板斷裂前愈合；③ 單個連接點而各區生長速度差異過大時，將超過一般骨折愈合所需要的時間，形成不規則斜形骨折線，導致骨折不愈合或內固定物斷裂。見圖 3。
圖3
生長速度與應力遮擋對骨折愈合的影響
Figure3.
Effects of growth velocity and stress shielding on fracture healing
目前斜形骨折不愈合多歸因于剪切力，這種假設也被多數學者所接受，但是剪切力不是導致斜形骨折不愈合的唯一因素[42]。基于上述分析，粉碎性骨折最終常形成斜形骨折而不愈合的重要原因之一，可能是骨折端各部位的生長速度差異，本質是鋼板和骨折端內部形成的應力遮擋，故合理的剪切力可改善應力遮擋而有利于斜形骨折的愈合[31, 33]。
從骨折愈合過程來看，應力遮擋貫穿于骨折固定至骨折愈合的全過程。自骨折連接開始，鋼板的應力遮擋開始向骨折內部轉移直到釋放至所有骨折端，所以應力遮擋釋放過程就是骨折愈合和重建骨骼剛度的過程。應力遮擋的正確釋放是連接期關鍵環節，為達到正確釋放，早期手術應注重平衡各部分的生長速度，如保護血運以及根據需要適當植骨、應用 BMP 等；中后期根據微動與應變的辯證關系決定負重或制動時間，如當固定過于堅強而微動不足、同時預計鋼板抗疲勞性良好時，為促進骨痂生長可鼓勵患者負重；而固定力學穩定性不足、骨折端應變過大時，為避免骨痂不連接建議制動。
3.2.5 生理期
生理期指骨重建完成后，骨骼在彈性微動下處于損傷與修復動態平衡的生理骨重塑階段[50]。
4 骨折愈合的生物力學分期應用
在骨折愈合過程中，不同階段組織力學特性不同[13]，如要深入研究生物力學對骨折愈合的影響，有必要根據各階段組織力學特點進行分期討論。骨折愈合的生物力學分期納入了影響骨折愈合的重要機械參數，引入了時間和空間的概念，并區分微動和應變的作用，強調微動和應變的力學核心作用，有助于醫師理解生物力學的工作模式。通過計算各階段的最佳微動范圍，優化內植物或生理負重，有望促進各時期內最大程度產生骨痂，加速骨折愈合，豐富數字骨科學[51]的內涵。
生物力學分期的缺點：骨折愈合是一個受生物學和生物力學因素調控的復雜過程[52]，該分期未納入血運對骨折愈合的影響，臨床常可以觀察到骨折端存在豐富血運，即使沒有額外的機械刺激，骨折仍可以愈合的情況，故對于血供特別豐富的部位，其愈合的力學過程可能僅存在上述分期中的啟動期、連接期和生理期。另外，成骨方式分為軟骨內成骨和膜內成骨，堅強固定的骨折仍有希望通過膜內成骨實現愈合[38, 53]。同時，有研究發現微動可以增加軟骨內成骨的優勢[35, 40]，故骨折愈合的生物力學分期更適合以軟骨內成骨為主的愈合方式和采用彈性固定的骨折。
4.1 生物力學分期與骨折愈合方式
“一元論”認為骨折愈合有相同的修復機制[16]，生物力學分期同樣肯定了骨折修復機制的統一性。Ⅰ期愈合和Ⅱ期愈合是同一愈合機制在不同外在環境下的表現形式，類似同一基因在不同環境誘導下的選擇性表達。外在環境就是加壓，一方面限制了啟動期骨痂的生長，另一方面微動缺乏導致外骨痂產生不足。對于簡單骨折，加壓使絕大部分骨折接觸，隨成骨細胞對基質的礦化融合即可形成有效的連接[15, 41]，故骨折愈合過程僅有啟動期、連接期和生理期。對于骨折間隙較小的粉碎性骨折，骨折愈合將經歷啟動期、灌注期、連接期和生理期，通過灌注期提供足夠的骨痂而發生Ⅱ期愈合；當骨折間隙過大時，將出現初級骨痂融合和次級骨痂生成之間的矛盾期，不利于骨折愈合[41, 43-44]。
4.2 生物力學分期與骨不連
生物力學分期是研究力學參數在骨折愈合階段中的作用，與力學因素導致的骨不連具有統一性。生物力學不穩定產生的高應變已作為重要力學因素，用于骨折不連接的分析。同時，越來越多的研究者認為微動不足將導致骨痂缺乏，進而產生骨不連[2, 4, 8, 11, 44, 46, 54]；基于對微動認識基礎上發展的髓內釘動力化[55]和鋼板動力化[46, 56]技術治療骨不連也取得成功。然而，微動缺乏導致的骨不連尚未獲得廣泛認識，微動不足是否可作為獨立力學因素用于骨不連的分析；如這種骨不連存在，是否會影響臨床對于同樣缺乏骨痂形成的萎縮性骨不連和營養不良性骨不連的認識[57]。上述問題均有待進一步研究明確。
5 總結
將應力作用區分為微動和應變、骨折愈合過程分為骨痂生長和骨痂連接進行理解，有助于解釋骨折愈合過程中的機械力學環境變化，使之呈現規律性、可控性和可干預性。結合骨折愈合的不同組織形態對微動和應變進行分析，可得到骨折愈合的生物力學分期：啟動期、灌注期、矛盾期、連接期和生理期。灌注期、矛盾期可導致Ⅰ期愈合和Ⅱ期愈合的區別；矛盾期的存在決定了粉碎性骨折愈合可能性大小；連接期和生理期的微動將遵循 Wolf 定律參與骨重塑。但骨折愈合的生物力學分期僅為理論假設，其實用性和意義尚有待臨床進一步檢驗和探索。
作者貢獻：史金友負責查閱文獻、整理數據和論文撰寫；吳敏、官建中對文章修改提出建設性意見；肖玉周負責審閱并參與觀點形成。
利益沖突：所有作者聲明，在文章撰寫過程中不存在利益沖突。
