引用本文： 鄧增發, 盛璞義, 徐棟梁, 傅明, 何愛珊, 廖威明, 康焱. 氨甲環酸聯合不同抗凝藥對初次單側人工全髖關節置換術止血效果及安全性的影響研究. 中國修復重建外科雜志, 2020, 34(12): 1561-1567. doi: 10.7507/1002-1892.202006007 復制
人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）是解決終末期髖關節疾病最有效的方式[1]。然而，研究顯示 THA 患者輸血率為 0.001 3%～17.9%[2-3]。同時，THA 術后患者也面臨血栓形成高風險，研究表明在術后無血栓預防措施下，深靜脈血栓形成發生率為 0.24%～19.7%[4-5]，肺動脈栓塞發生率為 0.1%～2%[6]。近年來，為減少圍術期失血， 氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）在 THA 中廣泛應用[7-8]。Ker 等[9]研究顯示術前靜脈滴注 15 mg/kg TXA 可明顯降低輸血率和失血量，并且不增加術后并發癥，這在 THA 血液管理上是一個新的里程碑。TXA 是一種合成賴氨酸衍生物，通過競爭性抑制賴氨酸結合位點對纖溶酶原的作用，減少 纖維蛋白局部降解，從而起到抗纖溶和止血作 用[10-11]。
為了降低 THA 術后患者下肢深靜脈血栓形成以及肺動脈栓塞風險，2016 年我國發布的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[12]推薦 THA 術后患者常規使用抗凝藥，主要有低分子肝素和 Xa 因子抑制劑，這兩類抗凝藥安全性高、出血風險低。低分子肝素主要包括速碧林（低分子肝素鈣）和克賽（低分子肝素鈉），Xa 因子抑制劑主要包括拜瑞妥（利伐沙班）和艾樂妥（阿哌沙班）。既往國內外研究主要集中在未使用 TXA 前提下，比較不同種類抗凝藥的有效性及安全性[5, 13-14]。近年來，僅有 1 篇文獻比較了 TXA 抗纖溶后速碧林與拜瑞妥在 THA 中的應用，發現這兩種抗凝藥預防血栓并發癥均有效且安全，但患者對拜瑞妥的接受度和依從性更高[15]。目前尚無研究比較 TXA 抗纖溶后使用速碧林、克賽、拜瑞妥和艾樂妥對 THA 中失血量及并發癥的影響。為了找到抗纖溶后更好的抗凝藥以及抗纖溶與抗凝之間的平衡，本研究首次探討 TXA 抗纖溶后聯合不同抗凝藥在 THA 中的有效性及安全性差異。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 采用非骨水泥型假體行初次單側 THA 患者；② 術前靜脈滴注 15 mg/kg TXA；③ 術后住院期間使用速碧林、克賽、拜瑞妥或艾樂妥中的 1 種抗凝藥。排除標準：① 術前凝血功能障礙；② 術前曾使用抗凝藥；③ 對 TXA 過敏；④ 術后住院期間更換抗凝藥種類；⑤ 既往有血栓病史或術前雙下肢動靜脈彩超發現有血栓；⑥ 有血栓形成傾向，包括心肌梗死、房顫、心臟起搏器和支架植入術后、腦梗死；⑦ 嚴重肝、腎功能不全；⑧ 術后血紅蛋白、紅細胞比容、引流量、手術等相關指標數據缺失者。
2014 年 1 月—2018 年 12 月共 184 例患者符合選擇標準納入研究。根據術后住院期間使用抗凝藥種類，將患者分為速碧林組（46 例）、克賽組（45 例）、拜瑞妥組（47 例）、艾樂妥組（46 例）。
1.2 一般資料
4 組患者的年齡、性別、體質量、體質量指數（body mass index，BMI）、髖關節疾病類型［骨關節炎（osteoarthritis，OA）、股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）、發育性髖關節發育不良并骨關節炎（developmental dysplasia of the hip with osteoarthritis，DDH-OA）、股骨頸骨折（femoral neck fracture，FNF）、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）］、合并癥［高血壓、糖尿病、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）］、麻醉方式［全麻、腰硬聯合麻醉（combined spinal epidural anesthesia，CSEA）］、手術時間及術前實驗室指標［血紅蛋白、紅細胞比容、血小板、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血容量］等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。其中，根據 Nadler 等[16]計算公式：術前血容量= k1×身高（m）3 +k2×體質量（kg）+k3；其中男性 k1=0.366 9、k2=0.032 19、k3=0.604 1，女性 k1=0.356 1、k2=0.033 08、k3=0.183 3。
表1
4 組患者一般資料比較
Table1.
Comparison of baseline data of patients in the 4 groups
1.3 手術方法
所有患者手術均由同一組醫生完成。均于切開皮膚前 5～10 min 靜脈滴注 TXA（15 mg/kg）；以相應麻醉方式麻醉后，采用后外側切口入路，安裝非骨水泥型髖臼及股骨假體，然后置引流管 1 根，依次關閉切口。
1.4 術后處理
術后住院期間，各組分別采用對應抗凝藥預防血栓形成。速碧林及克賽組：術后 12 h 皮下注射 0.4 mL 為第 1 次給藥，隨后每天 1 次皮下注射 0.4 mL 至出院；拜瑞妥組：術后 6 h 口服 10 mg 為第 1 次給藥，隨后每天 1 次口服 10 mg 至出院；艾樂妥組：術后 12 h 口服 2.5 mg 為第 1 次給藥，隨后每天 2 次口服 2.5 mg 至出院。
術后 48 h 內常規應用二代頭孢類抗生素預防感染；術后 24～48 h 拔除切口引流管并嚴格記錄引流量。每例患者均進行功能鍛煉，術后當天平臥并保持患肢外展、中立、伸直位，麻醉恢復后開始行踝關節背伸、跖屈及下肢肌肉等長收縮鍛煉，24～48 h 后逐漸增大患肢髖關節主、被動活動范圍。術后第 3 天復查 X 線片了解關節假體情況，患者在助行器輔助下站立和行走。
術后第 1、3、5、7 天常規復查血常規、生化、凝血功能，根據情況對癥處理。輸血指征：患者血紅蛋白<70 g/L 或 70～100 g/L 時伴有頭暈、面色蒼白、心悸等貧血癥狀。對下肢出現明顯腫脹或疼痛等下肢深靜脈血栓形成癥狀者行下肢動靜脈彩超檢查，有胸痛或其他肺動脈栓塞臨床癥狀者行胸部 CT 增強掃描檢查。下肢深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞需結合臨床癥狀、體征及輔助檢查來確診。
1.5 數據收集
圍術期血液資料：① 收集并記錄術后 7 d 內最低血紅蛋白及紅細胞比容，計算血紅蛋白最大丟失量：術前血紅蛋白?術后最低血紅蛋白。② 根據 Gross 方程[17]計算總失血量，公式為：總失血量= 術前血容量×（術前紅細胞比容?術后最低紅細胞比容）/［（術前紅細胞比容+術后最低紅細胞比容）/2］；若患者進行輸血治療，則總失血量需加上輸血量（1 U 濃縮紅細胞相當于 200 mL 標準紅細胞容量）。③ 其他失血量：隱性失血量=總失血量?顯性失血量；顯性失血量=術中失血量+術后引流量，術中失血量=術中使用紗布凈增質量+術后引流瓶液體量?沖洗所用液體量，術后引流量為拔除引流管時引流量瓶的引流量。④ 患者輸血情況：輸血率=輸血例數/總數×100%。
術后并發癥：① 切口并發癥：住院期間嚴格記錄切口并發癥發生情況，包括切口愈合不良、切口紅腫、感染、脂肪液化等；② 出血并發癥：身體其他部位出現出血、瘀斑或血腫等；③ 血栓并發癥：記錄術后下肢肌間靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成及肺動脈栓塞發生情況。
1.6 統計學方法
采用 SPSS25.0 統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料組間比較采用 χ2 檢驗。檢驗水準取雙側 α=0.05。
2 結果
4 組患者圍術期總失血量、隱性失血量、顯性失血量、術后引流量、術后血紅蛋白最大丟失量及輸血率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
各組圍術期失血和輸血發生情況比較
Table2.
Comparison of blood loss and transfusion between groups
術后并發癥：① 切口并發癥：切口愈合不良方面，除拜瑞妥組外，其余 3 組各發生 1 例（2.2%），差異無統計學意義（χ2=1.787，P=0.618），經換藥、清創切口縫線后癥狀逐漸緩解；切口紅腫方面，除拜瑞妥組發生 1 例（2.1%）外，其余 3 組均未發生，差異無統計學意義（χ2=2.746，P=0.433），經切口換藥、乙醇濕敷后逐漸緩解；4 組均無切口感染、脂肪液化等并發癥發生。② 出血并發癥：速碧林組出現 2 例（4.3%）出血事件，其中 1 例為右腹股溝血腫，1 例為左小腿前方出現皮下瘀斑，均經停抗凝藥后癥狀緩解；其余 3 組未發生出血事件，各組比較差異無統計學意義（χ2=5.612，P=0.132）。③ 血栓并發癥：速碧林組出現 1 例（2.2%）下肢肌間靜脈血栓形成，予以血管外科會診及繼續抗凝等相關治療后逐漸消失；其余 3 組未發生下肢肌間靜脈血栓形成，各組比較差異無統計學意義（χ2=2.789，P=0.425）；4 組均無下肢深靜脈血栓形成及肺動脈栓塞發生。
3 討論
3.1 該研究的合理性
近年來，TXA 在初次單側 THA 中應用廣泛，術前靜脈滴注 15 mg/kg TXA 具有明顯的止血效果，且不增加術后并發癥發生風險[9]。然而，既往在初次單側 THA 患者應用 TXA 的研究中，術后使用抗凝藥都比較單一，未就抗纖溶后應用不同抗凝藥的止血效果及安全性進行比較[18-19]。因此，在使用 TXA 進行抗纖溶后，不同抗凝藥的使用是否會影響 TXA 的有效性及安全性需要研究明確。
結合 2016 年我國發布的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[12]，在 THA 術后比較推薦使用低分子肝素和 Xa 因子抑制劑，低分子肝素主要是速碧林和克賽，Xa 因子抑制劑主要包括拜瑞妥和近年來國內最新的抗凝藥艾樂妥。我們設計了本課題，對 THA 患者術前靜脈滴注 15 mg/kg TXA，術后住院期間參照指南及用藥說明書確定上述 4 種抗凝藥的使用方式及首劑時間，并聯合功能鍛煉來防止下肢深靜脈血栓形成，探索不同抗凝藥的止血效果和術后并發癥發生率是否有差異。
3.2 本研究的有效性
本研究結果顯示，THA 中 TXA 抗纖溶后，4 組抗凝藥在失血方面沒有差異。Morrison 等[20]研究發現 TXA 的半衰期為 3 h，而速碧林、克賽和艾樂妥是術后 12 h、拜瑞妥是術后 6 h 才開始用藥，說明在抗凝藥使用之前，TXA 可能已發揮最大作用且幾乎代謝完畢，所以抗凝藥并不會影響 TXA 的抗纖溶和止血效果。本研究表明，初次單側 THA 患者經 TXA 抗纖溶后，4 組失血量及輸血率無明顯差異，應用不同抗凝藥并不會帶來不同的出血風險。
本研究結果表明患者可以根據自己的喜好來選擇抗凝藥。低分子肝素需要注射，會增加患者疼痛感，而拜瑞妥和艾樂妥作為口服藥并不會增加失血量和輸血率，患者可選擇口服藥來進行抗凝治療。孫偉等[14]的研究在 THA 中未使用 TXA，結果發現速碧林組平均隱性失血量為 1 105 mL，拜瑞妥組為 1 167 mL，兩者差異無統計學意義（P>0.05）；岑光榮等[21]研究發現低分子肝素組平均隱性失血量為 927 mL，顯著高于阿司匹林組的 640 mL（P<0.05）；這些研究表明在未使用 TXA 的作用下，不同抗凝藥對隱性失血量的影響是不同的。本研究結果顯示 4 組隱性失血量均在 570 mL 左右，明顯低于既往研究，并且不同抗凝藥組間差異無統計學意義，可能歸功于 TXA 可以減少隱性失血量的作用[22]。
3.3 本研究方案的安全性
最近一篇 Meta 分析中[23]，25 個臨床試驗包括 1 608 例患者研究表明使用 TXA 可減少 2% 的切口并發癥。基于此，本研究于術前應用 TXA，探索不同抗凝藥的切口并發癥發生差異，發現速碧林、克賽及艾樂妥組各有 1 例切口愈合不良，拜瑞妥組有 1 例切口紅腫，結果表明 4 種抗凝藥對切口并發癥的影響無明顯差異，均無切口并發癥發生高風險。
本研究還發現 4 種抗凝藥應用后全身其他部位出血事件發生率相似。Ricket 等[24]研究發現，在未使用 TXA 情況下，克賽的出血事件發生率（2.2%）明顯低于拜瑞妥（6.8%）（P<0.05）。本研究中，速碧林組出血事件發生率為 4.3%，其余各組未發現有出血臨床表現，出血并發癥發生率低可能與本研究術前使用 TXA 進行止血有關，該結論有待進一步研究探討。
本研究均無下肢深靜脈血栓形成及肺動脈栓塞發生。在使用 TXA 的前提下，Xie 等[18]應用拜瑞妥、Lei 等[19]應用低分子肝素來進行預防血栓形成的研究中，均未發現下肢深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞發生，該兩項研究術后也聯合功能鍛煉預防血栓形成。本研究方法和結果均與這兩項研究一致，初步表明，在術后使用這 4 種抗凝藥聯合功能鍛煉是防止血栓形成的重要保護措施。然而，本研究樣本量不足以研究血栓形成發生率，可能出現假陰性，以后可采用大樣本研究進一步檢驗。
3.4 抗纖溶與抗凝之間的平衡
TXA 作用機制是抑制纖溶酶原的激活、抑制纖維蛋白的溶解，而抗凝藥的作用機制是抑制凝血因子的活性，理論上講抗纖溶與抗凝是兩個互不影響的系統。但既往有研究表明，TXA 在抗纖溶的同時，理論上有增加術后血栓形成的風險[25]。為了預防血栓形成，術后抗凝已成為基本共識。如何平衡這兩者，謝錦偉等[26]2012 年—2014 年開展了一項單中心 3 043 例前瞻性病例觀察性研究，對所有初次 THA 患者術后 6 h 開始序貫抗凝（依諾肝素首劑 0.2 mL，間隔 24 h 使用 0.4 mL 直至出院，出院后口服利伐沙班 10 mg、1 次/d，共使用 15 d），術后均未發生下肢深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞，雖未設置對照組，但該結果對臨床維持抗纖溶與抗凝之間的平衡具有一定價值。抗凝藥的使用需要評價有效性和安全性，文獻提示下肢深靜脈血栓形成的發生啟動于手術開始時[27]，因此理論上抗凝啟動時間越早，患者發生下肢深靜脈血栓形成的風險越低，但發生出血并發癥的風險也會越高。因此，在應用 TXA 進行抗纖溶止血的同時，如何選擇抗凝藥的種類及時間，序貫平衡顯得極為重要，以保證 TXA 發揮最大止血效果的同時不增加下肢深靜脈血栓形成風險。本研究是對抗纖溶后應用抗凝藥有效性及安全性的綜合評價，提出的 4 種抗凝方案在術后可使血紅蛋白下降停止，同時均未發生下肢深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞。
3.5 本研究方案的不足
第一，本研究屬于回顧性研究，研究結果存在一定偏倚。第二，本研究只觀察了患者住院期間的相關指標，未對出院后隨訪情況進行研究，可能會造成一定影響，但本組患者出院前均已恢復良好功能并且未發生嚴重并發癥。第三，本研究診斷下肢深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞是根據觀察患者有相關癥狀、體征后，才增加雙下肢動靜脈彩超和胸部 CT 檢查，可能對血栓形成診斷有一定影響。另外，還需要更大樣本量研究血栓形成發生率。
作者貢獻：鄧增發負責實驗設計、數據收集整理及統計分析、起草文章；盛璞義、徐棟梁參與實驗實施、數據收集整理；傅明、何愛珊、廖威明參與實驗實施、數據統計分析；康焱負責實驗設計、對文章知識性內容作批評性審閱。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。
機構倫理問題：研究方案經中山大學附屬第一醫院臨床科研和實驗動物倫理委員會批準（倫審［2019］185 號）。
人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）是解決終末期髖關節疾病最有效的方式[1]。然而，研究顯示 THA 患者輸血率為 0.001 3%～17.9%[2-3]。同時，THA 術后患者也面臨血栓形成高風險，研究表明在術后無血栓預防措施下，深靜脈血栓形成發生率為 0.24%～19.7%[4-5]，肺動脈栓塞發生率為 0.1%～2%[6]。近年來，為減少圍術期失血， 氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）在 THA 中廣泛應用[7-8]。Ker 等[9]研究顯示術前靜脈滴注 15 mg/kg TXA 可明顯降低輸血率和失血量，并且不增加術后并發癥，這在 THA 血液管理上是一個新的里程碑。TXA 是一種合成賴氨酸衍生物，通過競爭性抑制賴氨酸結合位點對纖溶酶原的作用，減少 纖維蛋白局部降解，從而起到抗纖溶和止血作 用[10-11]。
為了降低 THA 術后患者下肢深靜脈血栓形成以及肺動脈栓塞風險，2016 年我國發布的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[12]推薦 THA 術后患者常規使用抗凝藥，主要有低分子肝素和 Xa 因子抑制劑，這兩類抗凝藥安全性高、出血風險低。低分子肝素主要包括速碧林（低分子肝素鈣）和克賽（低分子肝素鈉），Xa 因子抑制劑主要包括拜瑞妥（利伐沙班）和艾樂妥（阿哌沙班）。既往國內外研究主要集中在未使用 TXA 前提下，比較不同種類抗凝藥的有效性及安全性[5, 13-14]。近年來，僅有 1 篇文獻比較了 TXA 抗纖溶后速碧林與拜瑞妥在 THA 中的應用，發現這兩種抗凝藥預防血栓并發癥均有效且安全，但患者對拜瑞妥的接受度和依從性更高[15]。目前尚無研究比較 TXA 抗纖溶后使用速碧林、克賽、拜瑞妥和艾樂妥對 THA 中失血量及并發癥的影響。為了找到抗纖溶后更好的抗凝藥以及抗纖溶與抗凝之間的平衡，本研究首次探討 TXA 抗纖溶后聯合不同抗凝藥在 THA 中的有效性及安全性差異。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 采用非骨水泥型假體行初次單側 THA 患者；② 術前靜脈滴注 15 mg/kg TXA；③ 術后住院期間使用速碧林、克賽、拜瑞妥或艾樂妥中的 1 種抗凝藥。排除標準：① 術前凝血功能障礙；② 術前曾使用抗凝藥；③ 對 TXA 過敏；④ 術后住院期間更換抗凝藥種類；⑤ 既往有血栓病史或術前雙下肢動靜脈彩超發現有血栓；⑥ 有血栓形成傾向，包括心肌梗死、房顫、心臟起搏器和支架植入術后、腦梗死；⑦ 嚴重肝、腎功能不全；⑧ 術后血紅蛋白、紅細胞比容、引流量、手術等相關指標數據缺失者。
2014 年 1 月—2018 年 12 月共 184 例患者符合選擇標準納入研究。根據術后住院期間使用抗凝藥種類，將患者分為速碧林組（46 例）、克賽組（45 例）、拜瑞妥組（47 例）、艾樂妥組（46 例）。
1.2 一般資料
4 組患者的年齡、性別、體質量、體質量指數（body mass index，BMI）、髖關節疾病類型［骨關節炎（osteoarthritis，OA）、股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head，ONFH）、發育性髖關節發育不良并骨關節炎（developmental dysplasia of the hip with osteoarthritis，DDH-OA）、股骨頸骨折（femoral neck fracture，FNF）、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）］、合并癥［高血壓、糖尿病、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）］、麻醉方式［全麻、腰硬聯合麻醉（combined spinal epidural anesthesia，CSEA）］、手術時間及術前實驗室指標［血紅蛋白、紅細胞比容、血小板、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、血容量］等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。其中，根據 Nadler 等[16]計算公式：術前血容量= k1×身高（m）3 +k2×體質量（kg）+k3；其中男性 k1=0.366 9、k2=0.032 19、k3=0.604 1，女性 k1=0.356 1、k2=0.033 08、k3=0.183 3。
表1
4 組患者一般資料比較
Table1.
Comparison of baseline data of patients in the 4 groups
1.3 手術方法
所有患者手術均由同一組醫生完成。均于切開皮膚前 5～10 min 靜脈滴注 TXA（15 mg/kg）；以相應麻醉方式麻醉后，采用后外側切口入路，安裝非骨水泥型髖臼及股骨假體，然后置引流管 1 根，依次關閉切口。
1.4 術后處理
術后住院期間，各組分別采用對應抗凝藥預防血栓形成。速碧林及克賽組：術后 12 h 皮下注射 0.4 mL 為第 1 次給藥，隨后每天 1 次皮下注射 0.4 mL 至出院；拜瑞妥組：術后 6 h 口服 10 mg 為第 1 次給藥，隨后每天 1 次口服 10 mg 至出院；艾樂妥組：術后 12 h 口服 2.5 mg 為第 1 次給藥，隨后每天 2 次口服 2.5 mg 至出院。
術后 48 h 內常規應用二代頭孢類抗生素預防感染；術后 24～48 h 拔除切口引流管并嚴格記錄引流量。每例患者均進行功能鍛煉，術后當天平臥并保持患肢外展、中立、伸直位，麻醉恢復后開始行踝關節背伸、跖屈及下肢肌肉等長收縮鍛煉，24～48 h 后逐漸增大患肢髖關節主、被動活動范圍。術后第 3 天復查 X 線片了解關節假體情況，患者在助行器輔助下站立和行走。
術后第 1、3、5、7 天常規復查血常規、生化、凝血功能，根據情況對癥處理。輸血指征：患者血紅蛋白<70 g/L 或 70～100 g/L 時伴有頭暈、面色蒼白、心悸等貧血癥狀。對下肢出現明顯腫脹或疼痛等下肢深靜脈血栓形成癥狀者行下肢動靜脈彩超檢查，有胸痛或其他肺動脈栓塞臨床癥狀者行胸部 CT 增強掃描檢查。下肢深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞需結合臨床癥狀、體征及輔助檢查來確診。
1.5 數據收集
圍術期血液資料：① 收集并記錄術后 7 d 內最低血紅蛋白及紅細胞比容，計算血紅蛋白最大丟失量：術前血紅蛋白?術后最低血紅蛋白。② 根據 Gross 方程[17]計算總失血量，公式為：總失血量= 術前血容量×（術前紅細胞比容?術后最低紅細胞比容）/［（術前紅細胞比容+術后最低紅細胞比容）/2］；若患者進行輸血治療，則總失血量需加上輸血量（1 U 濃縮紅細胞相當于 200 mL 標準紅細胞容量）。③ 其他失血量：隱性失血量=總失血量?顯性失血量；顯性失血量=術中失血量+術后引流量，術中失血量=術中使用紗布凈增質量+術后引流瓶液體量?沖洗所用液體量，術后引流量為拔除引流管時引流量瓶的引流量。④ 患者輸血情況：輸血率=輸血例數/總數×100%。
術后并發癥：① 切口并發癥：住院期間嚴格記錄切口并發癥發生情況，包括切口愈合不良、切口紅腫、感染、脂肪液化等；② 出血并發癥：身體其他部位出現出血、瘀斑或血腫等；③ 血栓并發癥：記錄術后下肢肌間靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成及肺動脈栓塞發生情況。
1.6 統計學方法
采用 SPSS25.0 統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析；計數資料組間比較采用 χ2 檢驗。檢驗水準取雙側 α=0.05。
2 結果
4 組患者圍術期總失血量、隱性失血量、顯性失血量、術后引流量、術后血紅蛋白最大丟失量及輸血率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
各組圍術期失血和輸血發生情況比較
Table2.
Comparison of blood loss and transfusion between groups
術后并發癥：① 切口并發癥：切口愈合不良方面，除拜瑞妥組外，其余 3 組各發生 1 例（2.2%），差異無統計學意義（χ2=1.787，P=0.618），經換藥、清創切口縫線后癥狀逐漸緩解；切口紅腫方面，除拜瑞妥組發生 1 例（2.1%）外，其余 3 組均未發生，差異無統計學意義（χ2=2.746，P=0.433），經切口換藥、乙醇濕敷后逐漸緩解；4 組均無切口感染、脂肪液化等并發癥發生。② 出血并發癥：速碧林組出現 2 例（4.3%）出血事件，其中 1 例為右腹股溝血腫，1 例為左小腿前方出現皮下瘀斑，均經停抗凝藥后癥狀緩解；其余 3 組未發生出血事件，各組比較差異無統計學意義（χ2=5.612，P=0.132）。③ 血栓并發癥：速碧林組出現 1 例（2.2%）下肢肌間靜脈血栓形成，予以血管外科會診及繼續抗凝等相關治療后逐漸消失；其余 3 組未發生下肢肌間靜脈血栓形成，各組比較差異無統計學意義（χ2=2.789，P=0.425）；4 組均無下肢深靜脈血栓形成及肺動脈栓塞發生。
3 討論
3.1 該研究的合理性
近年來，TXA 在初次單側 THA 中應用廣泛，術前靜脈滴注 15 mg/kg TXA 具有明顯的止血效果，且不增加術后并發癥發生風險[9]。然而，既往在初次單側 THA 患者應用 TXA 的研究中，術后使用抗凝藥都比較單一，未就抗纖溶后應用不同抗凝藥的止血效果及安全性進行比較[18-19]。因此，在使用 TXA 進行抗纖溶后，不同抗凝藥的使用是否會影響 TXA 的有效性及安全性需要研究明確。
結合 2016 年我國發布的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[12]，在 THA 術后比較推薦使用低分子肝素和 Xa 因子抑制劑，低分子肝素主要是速碧林和克賽，Xa 因子抑制劑主要包括拜瑞妥和近年來國內最新的抗凝藥艾樂妥。我們設計了本課題，對 THA 患者術前靜脈滴注 15 mg/kg TXA，術后住院期間參照指南及用藥說明書確定上述 4 種抗凝藥的使用方式及首劑時間，并聯合功能鍛煉來防止下肢深靜脈血栓形成，探索不同抗凝藥的止血效果和術后并發癥發生率是否有差異。
3.2 本研究的有效性
本研究結果顯示，THA 中 TXA 抗纖溶后，4 組抗凝藥在失血方面沒有差異。Morrison 等[20]研究發現 TXA 的半衰期為 3 h，而速碧林、克賽和艾樂妥是術后 12 h、拜瑞妥是術后 6 h 才開始用藥，說明在抗凝藥使用之前，TXA 可能已發揮最大作用且幾乎代謝完畢，所以抗凝藥并不會影響 TXA 的抗纖溶和止血效果。本研究表明，初次單側 THA 患者經 TXA 抗纖溶后，4 組失血量及輸血率無明顯差異，應用不同抗凝藥并不會帶來不同的出血風險。
本研究結果表明患者可以根據自己的喜好來選擇抗凝藥。低分子肝素需要注射，會增加患者疼痛感，而拜瑞妥和艾樂妥作為口服藥并不會增加失血量和輸血率，患者可選擇口服藥來進行抗凝治療。孫偉等[14]的研究在 THA 中未使用 TXA，結果發現速碧林組平均隱性失血量為 1 105 mL，拜瑞妥組為 1 167 mL，兩者差異無統計學意義（P>0.05）；岑光榮等[21]研究發現低分子肝素組平均隱性失血量為 927 mL，顯著高于阿司匹林組的 640 mL（P<0.05）；這些研究表明在未使用 TXA 的作用下，不同抗凝藥對隱性失血量的影響是不同的。本研究結果顯示 4 組隱性失血量均在 570 mL 左右，明顯低于既往研究，并且不同抗凝藥組間差異無統計學意義，可能歸功于 TXA 可以減少隱性失血量的作用[22]。
3.3 本研究方案的安全性
最近一篇 Meta 分析中[23]，25 個臨床試驗包括 1 608 例患者研究表明使用 TXA 可減少 2% 的切口并發癥。基于此，本研究于術前應用 TXA，探索不同抗凝藥的切口并發癥發生差異，發現速碧林、克賽及艾樂妥組各有 1 例切口愈合不良，拜瑞妥組有 1 例切口紅腫，結果表明 4 種抗凝藥對切口并發癥的影響無明顯差異，均無切口并發癥發生高風險。
本研究還發現 4 種抗凝藥應用后全身其他部位出血事件發生率相似。Ricket 等[24]研究發現，在未使用 TXA 情況下，克賽的出血事件發生率（2.2%）明顯低于拜瑞妥（6.8%）（P<0.05）。本研究中，速碧林組出血事件發生率為 4.3%，其余各組未發現有出血臨床表現，出血并發癥發生率低可能與本研究術前使用 TXA 進行止血有關，該結論有待進一步研究探討。
本研究均無下肢深靜脈血栓形成及肺動脈栓塞發生。在使用 TXA 的前提下，Xie 等[18]應用拜瑞妥、Lei 等[19]應用低分子肝素來進行預防血栓形成的研究中，均未發現下肢深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞發生，該兩項研究術后也聯合功能鍛煉預防血栓形成。本研究方法和結果均與這兩項研究一致，初步表明，在術后使用這 4 種抗凝藥聯合功能鍛煉是防止血栓形成的重要保護措施。然而，本研究樣本量不足以研究血栓形成發生率，可能出現假陰性，以后可采用大樣本研究進一步檢驗。
3.4 抗纖溶與抗凝之間的平衡
TXA 作用機制是抑制纖溶酶原的激活、抑制纖維蛋白的溶解，而抗凝藥的作用機制是抑制凝血因子的活性，理論上講抗纖溶與抗凝是兩個互不影響的系統。但既往有研究表明，TXA 在抗纖溶的同時，理論上有增加術后血栓形成的風險[25]。為了預防血栓形成，術后抗凝已成為基本共識。如何平衡這兩者，謝錦偉等[26]2012 年—2014 年開展了一項單中心 3 043 例前瞻性病例觀察性研究，對所有初次 THA 患者術后 6 h 開始序貫抗凝（依諾肝素首劑 0.2 mL，間隔 24 h 使用 0.4 mL 直至出院，出院后口服利伐沙班 10 mg、1 次/d，共使用 15 d），術后均未發生下肢深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞，雖未設置對照組，但該結果對臨床維持抗纖溶與抗凝之間的平衡具有一定價值。抗凝藥的使用需要評價有效性和安全性，文獻提示下肢深靜脈血栓形成的發生啟動于手術開始時[27]，因此理論上抗凝啟動時間越早，患者發生下肢深靜脈血栓形成的風險越低，但發生出血并發癥的風險也會越高。因此，在應用 TXA 進行抗纖溶止血的同時，如何選擇抗凝藥的種類及時間，序貫平衡顯得極為重要，以保證 TXA 發揮最大止血效果的同時不增加下肢深靜脈血栓形成風險。本研究是對抗纖溶后應用抗凝藥有效性及安全性的綜合評價，提出的 4 種抗凝方案在術后可使血紅蛋白下降停止，同時均未發生下肢深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞。
3.5 本研究方案的不足
第一，本研究屬于回顧性研究，研究結果存在一定偏倚。第二，本研究只觀察了患者住院期間的相關指標，未對出院后隨訪情況進行研究，可能會造成一定影響，但本組患者出院前均已恢復良好功能并且未發生嚴重并發癥。第三，本研究診斷下肢深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞是根據觀察患者有相關癥狀、體征后，才增加雙下肢動靜脈彩超和胸部 CT 檢查，可能對血栓形成診斷有一定影響。另外，還需要更大樣本量研究血栓形成發生率。
作者貢獻：鄧增發負責實驗設計、數據收集整理及統計分析、起草文章；盛璞義、徐棟梁參與實驗實施、數據收集整理；傅明、何愛珊、廖威明參與實驗實施、數據統計分析；康焱負責實驗設計、對文章知識性內容作批評性審閱。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。
機構倫理問題：研究方案經中山大學附屬第一醫院臨床科研和實驗動物倫理委員會批準（倫審［2019］185 號）。
