引用本文： 張莊, 楊曦, 汪雷, 宋躍明. 氨甲環酸在青少年脊柱矯形術中的應用進展. 中國修復重建外科雜志, 2020, 34(11): 1468-1473. doi: 10.7507/1002-1892.202001052 復制
青少年常見的脊柱畸形包括先天性脊柱側凸畸形、特發性脊柱側凸畸形及神經肌肉型脊柱側凸畸形等[1]，后路脊柱矯形術是治療上述脊柱畸形的有效手段，但存在創傷大、手術時間長、術中失血量較多等不足[2]。青少年總體血容量偏低，術中失血較多會增加手術風險以及圍術期輸血概率。而同種異體輸血存在血源性感染、病毒傳播、過敏反應、溶血反應、急性肺損傷等一系列風險[3]，而且輸血費用及血源有限也是一大問題。因此，如何減少青少年脊柱矯形術圍術期失血量是臨床關注問題之一。
氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）是一種人工合成的賴氨酸類似物，具有抑制纖溶活化、降低纖維蛋白分解的作用。1997 年，Hiippala 等[4]首次將 TXA 用于人工膝關節置換術中，以降低術中失血量及輸血量，取得了滿意效果。之后，TXA 被廣泛用于骨科手術中，大量研究證明其能有效減少術中失血量，降低輸血量及輸血概率[5]。自 Neilipovitz 等[6]首次將 TXA 應用于脊柱矯形術中并取得滿意效果，目前 TXA 已被廣泛應用于青少年脊柱矯形術中。現對 TXA 在青少年脊柱矯形術中的應用研究進展進行綜述，為臨床應用提供參考。
1 TXA 作用機制及藥代動力學特點
脊柱矯形術創傷在激活凝血系統的同時，也激活了體內纖溶系統，導致術中及術后大量失血。因此，使用抗纖溶系統藥物成為控制圍術期失血量的一種有效方法[7]。TXA 與纖溶酶、纖溶酶原和組織纖溶酶原激活物上的賴氨酸結合位點有高親和性，通過競爭性抑制作用，在一定程度上抑制了纖溶活化過程，降低了纖維蛋白的分解，達到減少失血的目的[8]。Bosch 等[9]的研究證實 TXA 可以抑制脊柱矯形術中纖維蛋白的分解。
為探究 TXA 在體內吸收及代謝情況，學者們進行了一系列藥代動力學研究。Pilbrant 等[10]的研究中靜脈給予 3 名健康志愿者各 1 g TXA，口服給予 10 名健康志愿者各 2 g TXA；結果顯示靜脈給藥后約 10 min、口服給藥后約 3 h，TXA 血漿濃度達峰值，體內 TXA 均由腎臟代謝后排出，其半衰期約為 3 h。Eriksson 等[11]靜脈給予 2 名健康志愿者各1 g TXA，發現給藥后約 5 min TXA 血漿濃度達峰值，藥物半衰期約為 2.5 h，給藥 2 h 后尿液中 TXA 含量約達給藥劑量的 50%。TXA 代謝均在腎臟完成，故腎功能不全患者使用該藥物時，應考慮減少使用劑量。該藥物半衰期為 1～3 h，靜脈或口服給藥后，TXA 都能很快分布于血管內外以及細胞內和細胞外的間隔[7, 12-13]。
2 TXA 在青少年脊柱矯形術中的作用
2001 年，Neilipovitz 等[6]首次將 TXA 應用于青少年脊柱矯形術中。其隨機雙盲試驗結果顯示，與不使用 TXA 相比，術中使用 TXA 可明顯降低輸血量，但術中失血量差異無統計學意義。隨后，Bosch 等[9]的一項前瞻性隊列研究也得到類似結論，該研究中 30 例患者使用 TXA（試驗組）、 58 例不使用 TXA（對照組），結果顯示試驗組輸血率明顯低于對照組，但術中失血量無顯著差異，他們分析可能與缺少客觀、精準評價失血量方法有關。
但也有大量研究提出，青少年脊柱矯形術中使用 TXA 在降低輸血量同時，能顯著降低術中失血量。Goobie 等[14]一項包含 111 例特發性脊柱側凸畸形患者的隨機對照試驗表明，使用 TXA 可以降低輸血率和術中失血量，而且不使用 TXA 的對照組患者術中大出血概率是試驗組的 2 倍。Sui 等[15]一項納入 137 例特發性脊柱側凸畸形患者的回顧性研究也發現，使用 TXA 可以降低術中失血量和輸血率。Lykissas 等[16]對 49 例脊柱畸形患者進行回顧性分析，發現應用 TXA 后術中失血量及輸血量均明顯減少。國內外其他學者的研究也得到了類似結論[17-21]。
在椎體切除等創傷更大的脊柱矯形術中，TXA 降低失血量的作用也得到了證實。Newton 等[22]的多中心回顧性研究分析了全脊椎切除時應用 TXA 對失血的影響，研究共納入 147 例脊柱畸形患兒，結果表明接受 TXA 的 47 例患兒其術中失血量及輸血量明顯低于未接受 TXA 患兒。解京明等[23]對 59 例脊柱畸形患者臨床資料進行了回顧性分析，發現在后路全脊椎切除術（posterior vertebral column resection，PVCR）這類創傷較大的矯形手術中應用 TXA，其降低失血量的效果更明顯。其中，PVCR 術中使用 TXA 可使術中失血量降低 57.4%，非 PVCR 術中僅降低 39.8%。但無論何種術式，使用 TXA 均可明顯降低輸血量。以上研究均證實了 TXA 降低青少年脊柱矯形術中失血量和輸血量的有效性。
此外，TXA 對于減少術后引流量也有顯著作用。Verma 等[24]進行了一項包含 125 例特發性脊柱側凸畸形患者的隨機對照試驗，發現 TXA 組患者術后引流量明顯低于對照組。其他相關研究也得到了類似結論[14, 20, 21, 25-26]，降低術后引流量的作用得到了肯定。其中效果最明顯的是陳暉等[20]的一項回顧性研究，結果顯示使用 TXA 可將術后引流量降低 47.84%。Yagi 等[18]通過監測患者術后第 1 天血紅蛋白水平，發現使用 TXA 不僅可以降低術中失血量，也可以減少術后失血量。Sui 等[15]的研究也發現使用 TXA 后，患者術后第 1 天血紅蛋白丟失量明顯低于未使用 TXA 患者。但目前脊柱矯形術中控制失血量的相關研究主要局限于如何減少術中失血量，對于術后失血量的研究較少，使用 TXA 能否在降低術中失血的同時減少術后失血，仍需進一步研究。
上述研究結果顯示，TXA 能降低青少年脊柱矯形術中失血量、圍術期輸血量以及術后引流量，但能否降低術后失血量有待進一步研究。
3 TXA 使用劑量
關于脊柱矯形術中 TXA 使用劑量，目前暫無統一標準。體內、外研究表明，為了抑制纖溶亢進狀態，TXA 有效血藥濃度為 5～10 mg/L 或 10～15 mg/L[10, 27]。因此，目前臨床靜脈應用 TXA 的推薦劑量為 10～15 mg/kg[28]，許多研究按此劑量取得了滿意療效[29-32]。但青少年脊柱矯形術具有切口長、創傷大和失血多等特點，同時青少年屬于血栓事件低危人群，故 TXA 使用劑量往往大于成人，達 10～100 mg/kg 負荷劑量、1～10 mg/（kg·h）維持劑量[33]。
Neilipovitz 等[6]和 Bosch 等[9]研究發現，使用與不使用 TXA 的術中失血量無明顯差異，分析可能是術中失血量評估存在誤差，但也可能與術中 TXA 使用劑量偏低有關。前者研究中采用 10 mg/kg 負荷劑量+1 mg/（kg·h）維持劑量，后者為 30 mg/kg 負荷劑量+10 mg/（kg·h）維持劑量。為探究不同劑量 TXA 療效是否存在差異，Johnson 等[34]進行了一項臨床比較研究，該研究共納入 116 例青少年脊柱畸形患者，按術中 TXA 使用劑量分組，其中低劑量組（72 例）采用 10 mg/kg 負荷劑量+1 mg/（kg·h）維持劑量，高劑量組（44 例）采用 50 mg/kg 負荷劑量+5 mg/（kg·h）維持劑量。結果顯示高劑量組術中失血量、住院期間輸血量均明顯低于低劑量組，且兩組均未出現與藥物相關的并發癥。Grant 等[35]也根據 TXA 使用劑量進行了比較研究，其中高劑量組負荷劑量 20 mg/kg、維持劑量 10 mg/（kg·h），低劑量組負荷劑量 10 mg/kg、維持劑量 1 mg/（kg·h）。與低劑量組相比，高劑量組輸血量減少了約 50%，輸血率明顯下降。因此，Johnson 等[34]及 Grant 等[35]認為，TXA 對失血及輸血量的控制效果存在劑量相關性，在一定范圍內提高使用劑量可以獲得更好療效。有報道，大劑量使用 TXA（負荷劑量 100 mg/kg）可使術中失血量降低 40%～57%[15-17, 19-20, 23, 36]。Yuan 等[37]一項針對脊柱畸形手術的 Meta 分析結果提示，使用高劑量（>20 mg/kg）TXA 比低劑量（<20 mg/kg）更有效。
以上研究表明，低劑量 TXA 可能無法取得滿意臨床療效，而高劑量 TXA 療效可能存在一定劑量相關性，但目前尚未明確最佳劑量。關于具體劑量的選擇，仍需進一步研究。
4 TXA 給藥方式
目前骨科手術中 TXA 給藥方式包括靜脈滴注、局部應用和口服[33, 37-38]，脊柱手術中以局部應用和靜脈滴注為主。口服給藥研究僅有 Yu 等[39]的報道，在胸腰椎融合術前 2 h 口服 TXA，可以達到與術中靜脈滴注 TXA 相同的血液保護效果。張培楠等[40]手術治療布氏桿菌脊柱炎患者時發現，減壓開始后每隔 15 min 向創面均勻噴灑 50 mL TXA，可以顯著減少術中失血。鄭菡等[41]報道多節段胸腰椎后路植骨融合術中，在縫合深筋膜前用 100 mL TXA 注射液浸泡術區 5 min，可以顯著減少術后引流量。Liang 等[42]報道對腰椎退變性側凸患者行后路減壓融合術時，手術結束時通過引流管向切口內注射 TXA 再夾閉 1 h 后引流，可有效減少術后失血量和引流量。但在青少年脊柱矯形術中，TXA 給藥方式以靜脈滴注為主，口服給藥和單獨局部應用尚未見報道。僅祁術元等[26]報道了靜脈滴注聯合局部浸潤方式給藥。他們在切皮前 15 min 內給予 20 mg/kg TXA，并以 5 mg/（kg·h）劑量持續滴注至手術結束，同時用含 1 g TXA 的 500 mL 生理鹽水，每隔 30 min以紗布浸潤切口表面。結果表明，試驗組術中失血量、自體血回輸量、同種異體輸血量和 24 h 引流量均較未使用 TXA 的對照組明顯下降。但該研究缺乏與單獨靜脈給藥患者進行對照，無法證明靜脈聯合局部浸潤給藥療效是否優于單獨靜脈給藥。關于該聯合給藥方式的科學性及有效性，仍待進一步研究。
目前青少年脊柱矯形術中 TXA 的應用方法主要是在麻醉誘導或切皮前開始靜脈給藥，15～30 min 內給予一定負荷劑量后，再以維持劑量持續滴注至手術結束。楊秀美等[43]為探究不同靜脈給藥方式對失血量的影響，進行了一項回顧性研究。該研究共納入 55 例 PVCR 患者，按給藥方式分為兩組，其中負荷組 33 例為切皮前 30 min 內以負荷劑量 100 mg/kg 給予 TXA，再以 10 mg/（kg·h）維持劑量靜脈泵注至手術結束，無負荷組 22 例為切皮同時給予 10 mg/（kg·h）維持劑量靜脈泵注至手術結束。結果顯示兩組患者術中出血量、24 h 引流量以及輸血率均無明顯差異，因此他們認為 PVCR 術中不宜使用負荷劑量 TXA。但該研究僅為小樣本回顧性研究，且目前僅有 1 篇相關報道，對于切皮前是否使用負荷劑量仍待進一步研究。此外，對于人工髖、膝關節置換術患者，靜脈滴注 TXA 已不局限于術中，許多研究表明術后繼續多次靜脈滴注 TXA 可以明顯減少患者圍術期總失血量和隱性失血量，降低輸血量和輸血率[44-47]。但目前尚未見青少年脊柱矯形術后繼續多次靜脈滴注 TXA 的報道，有待進一步研究。
5 TXA 安全性
使用抗纖溶系統藥物是否會增加血栓事件的風險，是外科醫生最關注的問題。曾有觀點認為 TXA 在抗纖溶同時影響機體凝血功能并加速血栓形成，但實際上 TXA 作用機制是降低纖溶蛋白分解，它可導致 D-二聚體濃度不同程度下降，但對血漿凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間沒有影響[48-49]。Calapai 等[50]回顧分析了 5 例使用 TXA 后出現靜脈血栓栓塞癥病例，每日用藥劑量為 0.4～3.0 g，且 3 例服藥時間超過 6 個月，所有患者在停用 TXA 并進行抗凝治療后病情得到改善。但在脊柱領域目前尚未見 TXA 應用增加血栓事件風險的相關報道，且國內外多項 Meta 分析顯示脊柱手術中應用 TXA 不會增加深靜脈血栓形成及肺栓塞的發生率[51-54]。同時，青少年屬于血栓事件低危人群，目前暫無文獻報道使用 TXA 后導致深靜脈血栓形成等藥物相關不良事件，近年來 2 篇關于將 TXA 應用于青少年脊柱矯形術的 Meta 分析也證實了該藥物的安全性[33, 38]。綜上述，青少年脊柱矯形術中應用 TXA 安全。
動靜脈血栓病史、急性腎衰竭、超敏反應、腦血栓形成、心肌梗死和凝血功能紊亂是應用 TXA 的禁忌證[50]。在使用過程中應密切監測有無相關癥狀出現，使用前應密切排查患者有無相關病史及相關高危因素。TXA 在體內幾乎全由腎臟代謝后排出，故腎功能不全患者使用時應更加謹慎并減少使用劑量。由于青少年屬于上述事件的低危人群，故其用藥安全性普遍高于老年患者。
TXA 還可能導致一些諸如頭痛、胃腸道不適、視物模糊、皮膚瘙癢及低血壓等藥物副作用，超量使用有導致癲癇、血栓形成和繼發性大出血等風險[55-56]。既往有心臟手術及頸動脈內膜剝脫術中應用 TXA 后患者發生癲癇的報道[57-58]。TXA 導致癲癇發生的機制可能與 γ-氨基丁酸受體抑制相關，Sharma 等[59]對 11 529 例心臟手術患者臨床資料進行多因素分析，發現 TXA 可能是術后癲癇發作的獨立危險因素，特別是使用劑量超過 80 mg/kg 時。但在骨科手術中此類報道較少，僅顧力軍等[60]報道了 1 例 54 歲女性患者在脊柱手術中行 TXA 鞘內注射，術后出現癲癇。高齡、女性和高劑量是 TXA 相關性癲癇發生的危險因素[55, 61]。其他藥物副作用中，僅 Gravens 等[62]報道 1 例脊索瘤患者行病灶清除及融合固定術中使用 TXA，患者術后出現一過性色覺障礙。但該手術復雜，麻醉持續時間長且術中失血量較多，這些也是發生術后色覺障礙的危險因素。雖然在青少年脊柱矯形術中應用 TXA 目前暫未見上述并發癥的報道，但其安全性及潛在風險仍值得注意。
6 小結與展望
目前，大量研究證實 TXA 可以降低青少年脊柱矯形術中失血量、輸血率、輸血量及術后引流量。但脊柱矯形手術切口較長且肌肉剝離范圍廣，術后截骨面髓腔以及周圍軟組織等仍會進一步滲血進入組織間隙，造成隱性失血。TXA 在降低術中失血量同時能否減少術后隱性失血量，有待進一步研究。目前，青少年脊柱矯形術中 TXA 主要給藥方式為麻醉誘導或切皮前靜脈給予負荷劑量，隨后給予維持劑量至手術結束，負荷劑量和維持劑量的范圍分別為 10～100 mg/kg 和 1～10 mg/（kg·h），尚未見藥物相關不良事件報道。
雖然 TXA 應用于青少年脊柱矯形術中的有效性和安全性已得到初步肯定，但仍有以下問題需進一步研究驗證：① 青少年脊柱矯形術中 TXA 給藥途徑局限于靜脈滴注。而局部給藥具有全身反應較少等優勢，口服給藥具有方便、價格低廉等優勢。因此，需要進一步比較各種給藥方式效果，選擇一種安全、經濟且方便有效的給藥方式。② 目前 TXA 使用劑量范圍較大，暫無統一推薦標準。已有研究表明 TXA 效果存在一定劑量相關性，如何在保證效果基礎上，盡可能降低用量，找到合適的劑量，有待開展大樣本、高質量的隨機對照研究。③ 機體的纖溶亢進狀態不會隨著手術結束而即刻終止，可以維持 12～24 h。術后高纖溶狀態導致大量纖維蛋白分解后，截骨面的髓腔和周圍剝離的軟組織可能持續滲血，術后隱性失血量的增多會導致圍術期總輸血量及輸血率上升。目前研究僅局限于術中給藥，術后多次給予 TXA 能否降低術后隱性失血量，值得深入研究。
作者貢獻：張莊負責文獻查閱、數據收集及文章撰寫；楊曦負責既往研究結果的分析和歸類；汪雷負責文章邏輯梳理；宋躍明負責文章整體的設計、新問題的提出和思考。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。
青少年常見的脊柱畸形包括先天性脊柱側凸畸形、特發性脊柱側凸畸形及神經肌肉型脊柱側凸畸形等[1]，后路脊柱矯形術是治療上述脊柱畸形的有效手段，但存在創傷大、手術時間長、術中失血量較多等不足[2]。青少年總體血容量偏低，術中失血較多會增加手術風險以及圍術期輸血概率。而同種異體輸血存在血源性感染、病毒傳播、過敏反應、溶血反應、急性肺損傷等一系列風險[3]，而且輸血費用及血源有限也是一大問題。因此，如何減少青少年脊柱矯形術圍術期失血量是臨床關注問題之一。
氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）是一種人工合成的賴氨酸類似物，具有抑制纖溶活化、降低纖維蛋白分解的作用。1997 年，Hiippala 等[4]首次將 TXA 用于人工膝關節置換術中，以降低術中失血量及輸血量，取得了滿意效果。之后，TXA 被廣泛用于骨科手術中，大量研究證明其能有效減少術中失血量，降低輸血量及輸血概率[5]。自 Neilipovitz 等[6]首次將 TXA 應用于脊柱矯形術中并取得滿意效果，目前 TXA 已被廣泛應用于青少年脊柱矯形術中。現對 TXA 在青少年脊柱矯形術中的應用研究進展進行綜述，為臨床應用提供參考。
1 TXA 作用機制及藥代動力學特點
脊柱矯形術創傷在激活凝血系統的同時，也激活了體內纖溶系統，導致術中及術后大量失血。因此，使用抗纖溶系統藥物成為控制圍術期失血量的一種有效方法[7]。TXA 與纖溶酶、纖溶酶原和組織纖溶酶原激活物上的賴氨酸結合位點有高親和性，通過競爭性抑制作用，在一定程度上抑制了纖溶活化過程，降低了纖維蛋白的分解，達到減少失血的目的[8]。Bosch 等[9]的研究證實 TXA 可以抑制脊柱矯形術中纖維蛋白的分解。
為探究 TXA 在體內吸收及代謝情況，學者們進行了一系列藥代動力學研究。Pilbrant 等[10]的研究中靜脈給予 3 名健康志愿者各 1 g TXA，口服給予 10 名健康志愿者各 2 g TXA；結果顯示靜脈給藥后約 10 min、口服給藥后約 3 h，TXA 血漿濃度達峰值，體內 TXA 均由腎臟代謝后排出，其半衰期約為 3 h。Eriksson 等[11]靜脈給予 2 名健康志愿者各1 g TXA，發現給藥后約 5 min TXA 血漿濃度達峰值，藥物半衰期約為 2.5 h，給藥 2 h 后尿液中 TXA 含量約達給藥劑量的 50%。TXA 代謝均在腎臟完成，故腎功能不全患者使用該藥物時，應考慮減少使用劑量。該藥物半衰期為 1～3 h，靜脈或口服給藥后，TXA 都能很快分布于血管內外以及細胞內和細胞外的間隔[7, 12-13]。
2 TXA 在青少年脊柱矯形術中的作用
2001 年，Neilipovitz 等[6]首次將 TXA 應用于青少年脊柱矯形術中。其隨機雙盲試驗結果顯示，與不使用 TXA 相比，術中使用 TXA 可明顯降低輸血量，但術中失血量差異無統計學意義。隨后，Bosch 等[9]的一項前瞻性隊列研究也得到類似結論，該研究中 30 例患者使用 TXA（試驗組）、 58 例不使用 TXA（對照組），結果顯示試驗組輸血率明顯低于對照組，但術中失血量無顯著差異，他們分析可能與缺少客觀、精準評價失血量方法有關。
但也有大量研究提出，青少年脊柱矯形術中使用 TXA 在降低輸血量同時，能顯著降低術中失血量。Goobie 等[14]一項包含 111 例特發性脊柱側凸畸形患者的隨機對照試驗表明，使用 TXA 可以降低輸血率和術中失血量，而且不使用 TXA 的對照組患者術中大出血概率是試驗組的 2 倍。Sui 等[15]一項納入 137 例特發性脊柱側凸畸形患者的回顧性研究也發現，使用 TXA 可以降低術中失血量和輸血率。Lykissas 等[16]對 49 例脊柱畸形患者進行回顧性分析，發現應用 TXA 后術中失血量及輸血量均明顯減少。國內外其他學者的研究也得到了類似結論[17-21]。
在椎體切除等創傷更大的脊柱矯形術中，TXA 降低失血量的作用也得到了證實。Newton 等[22]的多中心回顧性研究分析了全脊椎切除時應用 TXA 對失血的影響，研究共納入 147 例脊柱畸形患兒，結果表明接受 TXA 的 47 例患兒其術中失血量及輸血量明顯低于未接受 TXA 患兒。解京明等[23]對 59 例脊柱畸形患者臨床資料進行了回顧性分析，發現在后路全脊椎切除術（posterior vertebral column resection，PVCR）這類創傷較大的矯形手術中應用 TXA，其降低失血量的效果更明顯。其中，PVCR 術中使用 TXA 可使術中失血量降低 57.4%，非 PVCR 術中僅降低 39.8%。但無論何種術式，使用 TXA 均可明顯降低輸血量。以上研究均證實了 TXA 降低青少年脊柱矯形術中失血量和輸血量的有效性。
此外，TXA 對于減少術后引流量也有顯著作用。Verma 等[24]進行了一項包含 125 例特發性脊柱側凸畸形患者的隨機對照試驗，發現 TXA 組患者術后引流量明顯低于對照組。其他相關研究也得到了類似結論[14, 20, 21, 25-26]，降低術后引流量的作用得到了肯定。其中效果最明顯的是陳暉等[20]的一項回顧性研究，結果顯示使用 TXA 可將術后引流量降低 47.84%。Yagi 等[18]通過監測患者術后第 1 天血紅蛋白水平，發現使用 TXA 不僅可以降低術中失血量，也可以減少術后失血量。Sui 等[15]的研究也發現使用 TXA 后，患者術后第 1 天血紅蛋白丟失量明顯低于未使用 TXA 患者。但目前脊柱矯形術中控制失血量的相關研究主要局限于如何減少術中失血量，對于術后失血量的研究較少，使用 TXA 能否在降低術中失血的同時減少術后失血，仍需進一步研究。
上述研究結果顯示，TXA 能降低青少年脊柱矯形術中失血量、圍術期輸血量以及術后引流量，但能否降低術后失血量有待進一步研究。
3 TXA 使用劑量
關于脊柱矯形術中 TXA 使用劑量，目前暫無統一標準。體內、外研究表明，為了抑制纖溶亢進狀態，TXA 有效血藥濃度為 5～10 mg/L 或 10～15 mg/L[10, 27]。因此，目前臨床靜脈應用 TXA 的推薦劑量為 10～15 mg/kg[28]，許多研究按此劑量取得了滿意療效[29-32]。但青少年脊柱矯形術具有切口長、創傷大和失血多等特點，同時青少年屬于血栓事件低危人群，故 TXA 使用劑量往往大于成人，達 10～100 mg/kg 負荷劑量、1～10 mg/（kg·h）維持劑量[33]。
Neilipovitz 等[6]和 Bosch 等[9]研究發現，使用與不使用 TXA 的術中失血量無明顯差異，分析可能是術中失血量評估存在誤差，但也可能與術中 TXA 使用劑量偏低有關。前者研究中采用 10 mg/kg 負荷劑量+1 mg/（kg·h）維持劑量，后者為 30 mg/kg 負荷劑量+10 mg/（kg·h）維持劑量。為探究不同劑量 TXA 療效是否存在差異，Johnson 等[34]進行了一項臨床比較研究，該研究共納入 116 例青少年脊柱畸形患者，按術中 TXA 使用劑量分組，其中低劑量組（72 例）采用 10 mg/kg 負荷劑量+1 mg/（kg·h）維持劑量，高劑量組（44 例）采用 50 mg/kg 負荷劑量+5 mg/（kg·h）維持劑量。結果顯示高劑量組術中失血量、住院期間輸血量均明顯低于低劑量組，且兩組均未出現與藥物相關的并發癥。Grant 等[35]也根據 TXA 使用劑量進行了比較研究，其中高劑量組負荷劑量 20 mg/kg、維持劑量 10 mg/（kg·h），低劑量組負荷劑量 10 mg/kg、維持劑量 1 mg/（kg·h）。與低劑量組相比，高劑量組輸血量減少了約 50%，輸血率明顯下降。因此，Johnson 等[34]及 Grant 等[35]認為，TXA 對失血及輸血量的控制效果存在劑量相關性，在一定范圍內提高使用劑量可以獲得更好療效。有報道，大劑量使用 TXA（負荷劑量 100 mg/kg）可使術中失血量降低 40%～57%[15-17, 19-20, 23, 36]。Yuan 等[37]一項針對脊柱畸形手術的 Meta 分析結果提示，使用高劑量（>20 mg/kg）TXA 比低劑量（<20 mg/kg）更有效。
以上研究表明，低劑量 TXA 可能無法取得滿意臨床療效，而高劑量 TXA 療效可能存在一定劑量相關性，但目前尚未明確最佳劑量。關于具體劑量的選擇，仍需進一步研究。
4 TXA 給藥方式
目前骨科手術中 TXA 給藥方式包括靜脈滴注、局部應用和口服[33, 37-38]，脊柱手術中以局部應用和靜脈滴注為主。口服給藥研究僅有 Yu 等[39]的報道，在胸腰椎融合術前 2 h 口服 TXA，可以達到與術中靜脈滴注 TXA 相同的血液保護效果。張培楠等[40]手術治療布氏桿菌脊柱炎患者時發現，減壓開始后每隔 15 min 向創面均勻噴灑 50 mL TXA，可以顯著減少術中失血。鄭菡等[41]報道多節段胸腰椎后路植骨融合術中，在縫合深筋膜前用 100 mL TXA 注射液浸泡術區 5 min，可以顯著減少術后引流量。Liang 等[42]報道對腰椎退變性側凸患者行后路減壓融合術時，手術結束時通過引流管向切口內注射 TXA 再夾閉 1 h 后引流，可有效減少術后失血量和引流量。但在青少年脊柱矯形術中，TXA 給藥方式以靜脈滴注為主，口服給藥和單獨局部應用尚未見報道。僅祁術元等[26]報道了靜脈滴注聯合局部浸潤方式給藥。他們在切皮前 15 min 內給予 20 mg/kg TXA，并以 5 mg/（kg·h）劑量持續滴注至手術結束，同時用含 1 g TXA 的 500 mL 生理鹽水，每隔 30 min以紗布浸潤切口表面。結果表明，試驗組術中失血量、自體血回輸量、同種異體輸血量和 24 h 引流量均較未使用 TXA 的對照組明顯下降。但該研究缺乏與單獨靜脈給藥患者進行對照，無法證明靜脈聯合局部浸潤給藥療效是否優于單獨靜脈給藥。關于該聯合給藥方式的科學性及有效性，仍待進一步研究。
目前青少年脊柱矯形術中 TXA 的應用方法主要是在麻醉誘導或切皮前開始靜脈給藥，15～30 min 內給予一定負荷劑量后，再以維持劑量持續滴注至手術結束。楊秀美等[43]為探究不同靜脈給藥方式對失血量的影響，進行了一項回顧性研究。該研究共納入 55 例 PVCR 患者，按給藥方式分為兩組，其中負荷組 33 例為切皮前 30 min 內以負荷劑量 100 mg/kg 給予 TXA，再以 10 mg/（kg·h）維持劑量靜脈泵注至手術結束，無負荷組 22 例為切皮同時給予 10 mg/（kg·h）維持劑量靜脈泵注至手術結束。結果顯示兩組患者術中出血量、24 h 引流量以及輸血率均無明顯差異，因此他們認為 PVCR 術中不宜使用負荷劑量 TXA。但該研究僅為小樣本回顧性研究，且目前僅有 1 篇相關報道，對于切皮前是否使用負荷劑量仍待進一步研究。此外，對于人工髖、膝關節置換術患者，靜脈滴注 TXA 已不局限于術中，許多研究表明術后繼續多次靜脈滴注 TXA 可以明顯減少患者圍術期總失血量和隱性失血量，降低輸血量和輸血率[44-47]。但目前尚未見青少年脊柱矯形術后繼續多次靜脈滴注 TXA 的報道，有待進一步研究。
5 TXA 安全性
使用抗纖溶系統藥物是否會增加血栓事件的風險，是外科醫生最關注的問題。曾有觀點認為 TXA 在抗纖溶同時影響機體凝血功能并加速血栓形成，但實際上 TXA 作用機制是降低纖溶蛋白分解，它可導致 D-二聚體濃度不同程度下降，但對血漿凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間沒有影響[48-49]。Calapai 等[50]回顧分析了 5 例使用 TXA 后出現靜脈血栓栓塞癥病例，每日用藥劑量為 0.4～3.0 g，且 3 例服藥時間超過 6 個月，所有患者在停用 TXA 并進行抗凝治療后病情得到改善。但在脊柱領域目前尚未見 TXA 應用增加血栓事件風險的相關報道，且國內外多項 Meta 分析顯示脊柱手術中應用 TXA 不會增加深靜脈血栓形成及肺栓塞的發生率[51-54]。同時，青少年屬于血栓事件低危人群，目前暫無文獻報道使用 TXA 后導致深靜脈血栓形成等藥物相關不良事件，近年來 2 篇關于將 TXA 應用于青少年脊柱矯形術的 Meta 分析也證實了該藥物的安全性[33, 38]。綜上述，青少年脊柱矯形術中應用 TXA 安全。
動靜脈血栓病史、急性腎衰竭、超敏反應、腦血栓形成、心肌梗死和凝血功能紊亂是應用 TXA 的禁忌證[50]。在使用過程中應密切監測有無相關癥狀出現，使用前應密切排查患者有無相關病史及相關高危因素。TXA 在體內幾乎全由腎臟代謝后排出，故腎功能不全患者使用時應更加謹慎并減少使用劑量。由于青少年屬于上述事件的低危人群，故其用藥安全性普遍高于老年患者。
TXA 還可能導致一些諸如頭痛、胃腸道不適、視物模糊、皮膚瘙癢及低血壓等藥物副作用，超量使用有導致癲癇、血栓形成和繼發性大出血等風險[55-56]。既往有心臟手術及頸動脈內膜剝脫術中應用 TXA 后患者發生癲癇的報道[57-58]。TXA 導致癲癇發生的機制可能與 γ-氨基丁酸受體抑制相關，Sharma 等[59]對 11 529 例心臟手術患者臨床資料進行多因素分析，發現 TXA 可能是術后癲癇發作的獨立危險因素，特別是使用劑量超過 80 mg/kg 時。但在骨科手術中此類報道較少，僅顧力軍等[60]報道了 1 例 54 歲女性患者在脊柱手術中行 TXA 鞘內注射，術后出現癲癇。高齡、女性和高劑量是 TXA 相關性癲癇發生的危險因素[55, 61]。其他藥物副作用中，僅 Gravens 等[62]報道 1 例脊索瘤患者行病灶清除及融合固定術中使用 TXA，患者術后出現一過性色覺障礙。但該手術復雜，麻醉持續時間長且術中失血量較多，這些也是發生術后色覺障礙的危險因素。雖然在青少年脊柱矯形術中應用 TXA 目前暫未見上述并發癥的報道，但其安全性及潛在風險仍值得注意。
6 小結與展望
目前，大量研究證實 TXA 可以降低青少年脊柱矯形術中失血量、輸血率、輸血量及術后引流量。但脊柱矯形手術切口較長且肌肉剝離范圍廣，術后截骨面髓腔以及周圍軟組織等仍會進一步滲血進入組織間隙，造成隱性失血。TXA 在降低術中失血量同時能否減少術后隱性失血量，有待進一步研究。目前，青少年脊柱矯形術中 TXA 主要給藥方式為麻醉誘導或切皮前靜脈給予負荷劑量，隨后給予維持劑量至手術結束，負荷劑量和維持劑量的范圍分別為 10～100 mg/kg 和 1～10 mg/（kg·h），尚未見藥物相關不良事件報道。
雖然 TXA 應用于青少年脊柱矯形術中的有效性和安全性已得到初步肯定，但仍有以下問題需進一步研究驗證：① 青少年脊柱矯形術中 TXA 給藥途徑局限于靜脈滴注。而局部給藥具有全身反應較少等優勢，口服給藥具有方便、價格低廉等優勢。因此，需要進一步比較各種給藥方式效果，選擇一種安全、經濟且方便有效的給藥方式。② 目前 TXA 使用劑量范圍較大，暫無統一推薦標準。已有研究表明 TXA 效果存在一定劑量相關性，如何在保證效果基礎上，盡可能降低用量，找到合適的劑量，有待開展大樣本、高質量的隨機對照研究。③ 機體的纖溶亢進狀態不會隨著手術結束而即刻終止，可以維持 12～24 h。術后高纖溶狀態導致大量纖維蛋白分解后，截骨面的髓腔和周圍剝離的軟組織可能持續滲血，術后隱性失血量的增多會導致圍術期總輸血量及輸血率上升。目前研究僅局限于術中給藥，術后多次給予 TXA 能否降低術后隱性失血量，值得深入研究。
作者貢獻：張莊負責文獻查閱、數據收集及文章撰寫；楊曦負責既往研究結果的分析和歸類；汪雷負責文章邏輯梳理；宋躍明負責文章整體的設計、新問題的提出和思考。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。