引用本文： 張一, 張憲高, 胡中嶺, 任興宇, 王茜, 王志強. 多孔醫用植入材料抗菌性能研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2020, 34(11): 1478-1485. doi: 10.7507/1002-1892.202001030 復制
隨著多孔材料制備方法的成熟，以及對其性能的進一步研究，多孔醫用植入材料因具有良好的組織整合能力被廣泛應用于醫療領域，尤其是外科缺損的修復中[1-2]。常用的多孔醫用植入材料有多孔鈦[3]、多孔鉭[4]、多孔二氧化鈦（TiO2）納米管[5]、多孔磷酸鈣[6]、羥基磷灰石[7]以及多孔生物玻璃[8]等。然而其抗菌性能的不足大大增加了術后植入物周圍感染率，感染的發生意味著手術失敗，甚至威脅患者生命[9]。有研究表明在院內獲得性感染中，醫用植入材料相關感染所占比例可高達 45%。術后植入物相關感染是常見并發癥，也是臨床治療難點。因此，完善多孔材料的抗菌性能成為了研究熱點。
近年來關于多孔醫用植入物抗菌性能的綜述較多，大多僅是對某一種多孔材料抗菌性能或某一種抗菌改性方式的研究進行總結。隨著技術發展，多孔醫用植入材料種類越來越多，抗菌改性方式也日新月異，對于不同多孔材料抗菌性能的改性方法不盡相同，故對多孔醫用植入材料抗菌性能的改性方法做總體綜述很有必要。本文首先對多孔醫用植入材料分類，并對近十年來多孔醫用植入材料抗菌性能的改性方法進行全面綜述，對不同材料抗菌方式及性能進行對比，為完善新型多孔醫用植入材料的抗菌性能提供參考，并對多孔醫用抗菌植入物未來發展進行展望。
1 多孔醫用植入材料分類
多孔醫用植入材料按照孔徑大小可以分為 3 類：孔徑直徑<2 nm 為微孔材料，2～50 nm 為介孔材料，>50 nm 為大孔材料[10]。按照多孔結構的制備過程同樣可以分為 3 類：整體型多孔材料、涂層多孔材料以及雙重支架型涂層材料。整體型多孔材料指基材本身即為多孔結構，其不依賴于涂層多孔結構，此類材料較多，主要有多孔金屬（多孔鈦[3]、多孔鉭[4]、多孔鋅[11]），金屬合金（鈷-鉻-鉬合金[12]、Ti-15Mo 合金[13]、Ti-5Cu 合金[14]），金屬氧化物（氧化鋅[15]），生物陶瓷材料（磷酸鈣[16]、羥基磷灰石[17]、SiC 陶瓷[18]、CaMgSi2O6 生物陶瓷[19]以及生物活性玻璃[8]），多孔有機聚合物（聚醚醚酮[20]、聚氨酯[21]、高分子量聚乙烯[22]、聚甲基丙烯酸甲酯[23-24]以及聚乳酸-羥基乙酸共聚物[25]）。涂層多孔材料主要有：TiO2 多孔涂層改性鈦[26]、羥基磷灰石多孔涂層改性不銹鋼[27]、金屬納米涂層改性鈦[28]等。此類多孔材料是在無孔基材表面構建一層多孔涂層材料，使復合材料具有多孔材料的性質。雙重支架型涂層材料并不多見，其制備過程是在整體型多孔材料表面再構建 1 層多孔涂層，而此多孔涂層主要起負載藥物、結構性抗菌的作用。此類材料主要有介孔 SiO2 改性大孔鈦[29]、殼聚糖改性多孔超高分子量聚乙烯等[22]。
根據多孔材料在體內可降解程度，可將其分為可降解材料、部分可降解材料以及不可降解材料。可降解多孔材料可在體內進行完全降解吸收，主要為人工合成的有機物，如聚氨酯支架[30]、多孔聚甲基丙烯酸甲酯[23]、殼聚糖/海藻酸鹽（alginate，Alg）支架[31]等。不可降解材料指在體內不能降解的材料，主要包括性質穩定的多孔金屬及其合金[32-34]、多孔 SiC 陶瓷[18]以及超高分子量聚乙烯[22]等。介于前兩者之間的則為不完全降解多孔材料，即在破骨細胞、巨噬細胞以及各種酶的作用下不易被完全降解的材料，如羥基磷灰石[17, 35-37]、磷酸鈣[38-40]；若時間足夠長，此類材料也可被完全降解。美國藥典將植入材料是否可降解的期限定義為 60 d。
此外，按多孔材料的來源可以分為天然多孔材料和合成多孔材料。天然多孔材料即未經加工、天然形成的材料，如珊瑚、海綿、硅藻土[41]等。這種材料因存在免疫原性并不能直接應用，臨床多應用人工合成的生物相容性較好的多孔植入材料，如多孔金屬合金、多孔有機聚合物、合成型生物陶瓷等。
2 多孔醫用植入材料的特點與應用
人們最早認識多孔結構是通過肉眼觀察而直接獲得，通過對天然多孔材料沸石、硅藻土、珊瑚等的觀察，以及人造多孔材料的開發與研究發現，多孔材料具有高比表面積、低比重、高滲透性、高能量吸收性、高降噪性等優良特性。因此，其被廣泛應用于機械、化工、冶金、國防及航空航天等多個領域。近年來，由于腫瘤、創傷引起的組織器官的病損與缺失，給患者們帶來了巨大的痛苦與負擔，多孔材料本身的三維多孔結構一方面為組織生長提供了良好支架，為細胞黏附與血管長入提供了有利條件；另一方面，其良好的減震作用、對沖擊能量優異的緩沖作用，使其成為填補缺損組織的佳選。此外，一些多孔材料由于高比表面積、良好的生物相容性以及可降解性，成為生物因子以及藥物合適的載體。結構決定功能，特點決定用途，這些特性決定了多孔材料日益成為醫療植入物領域的杰作。目前，多孔醫用植入材料被廣泛應用于口腔、眼科以及骨科領域。使用多孔材料制作的義齒、義眼座以及骨缺損植入物，為組織缺損提供了良好的支撐，同時為再生細胞與血管的長入提供了良好條件，起到良好的仿生填充作用。
3 多孔醫用植入材料的抗菌方式
多孔材料本身抗菌性能較差，但通過對其修飾及改性可獲得明顯提高。主要方法有三大類：結構修飾、整體修飾以及涂層改性。涂層改性可以進一步分為抗生素涂層改性、非抗生素類無機涂層改性和非抗生素類有機涂層改性。現將不同改性方式及各自特點分類匯總如下，見表 1。
表1
不同改性方式及其特點歸納匯總
Table1.
Summary of different modification methods and their characteristics
3.1 結構修飾
隨著材料制備技術的成熟以及對表面改性的逐步認識，現已有研究證實植入物表面的粗糙程度及親水性等理化性質可以影響細菌的黏附[99]。由此可見，適當的結構修飾可以使材料具備一定抗菌作用。結構修飾是指通過親水處理、拓撲改造及形貌加工等方式，改變植入物表面親水性、勢能、孔隙率、粗糙程度等性質，從而影響細菌在植入物表面定植的方法。現已有研究證實可通過改變植入物表面結構，使其獲得抗菌性。Gasik 等[43]通過對鈦表面進行結構修飾，從而探究粗糙度、親水性對金黃色葡萄球菌與表皮葡萄球菌黏附的影響，實驗表明與未經表面結構修飾的鈦相比，適當粗糙度及親水性的多孔鈦更有利于降低細菌的黏附，并且對細胞的增殖和分化有一定促進作用。Doll 等[42]用超短脈沖激光燒灼及表面注液技術制備出表面結構化的多孔鈦，實驗發現結構化改性后的鈦具有抑制細菌黏附的作用。根據 Wu 等[99]的研究發現，細菌對植入物表面的反應，主要取決于細菌本身大小與材料表面特征維度的差別。不考慮其他因素的情況下，當細菌大小與材料表面空間結構尺寸相當時，則易于黏附在材料表面；相反，如果材料表面空間尺寸與細菌大小相差甚遠，那么細菌的黏附和滯留就不顯著[100]。
綜上，多孔材料表面粗糙程度、所帶電荷性質、親水性均可影響細菌的黏附與定植。當多孔材料表面的橫向粗糙程度與縱向粗糙程度與細菌本身尺寸相稱時，更利于細菌的黏附，反之則不利于細菌的黏附；當多孔材料表面為親水表面時，更利于細胞黏附而不利于細菌的滯留；當多孔材料表面帶正電荷時，則不利于細菌的生長及生物膜的形成。
3.2 整體修飾
整體型抗菌多孔材料的抗菌作用則不依附于自身結構的修飾，而是在制備多孔材料之前就將抗菌物質與原材料相混合，使多孔材料本身具有長效抗菌性，此方法使植入物整體具有良好的抗菌性能。Lu 等[31]在制備羧甲基殼聚糖（carboxymethyl chitosan，CMC）和 Alg 多孔支架之前，將銅納米離子添加到了 CMC 和 Alg 的混合溶液中，以鈣離子作交聯劑，制備出相互交聯的 CMC/Alg/Cu 多孔抗菌支架，研究發現與 CMC/Alg 支架相比，CMC/Alg/Cu 支架顯示出更好的成骨能力和殺菌能力。麥萍等[14]以鈦粉和銅粉為原料，碳酸氫銨為造孔劑，應用粉末冶金的方法制備出具有良好抗菌性能的多孔 Ti-5Cu 合金。目前整體修飾的研究較少，原因可能是抗菌物質的摻入對多孔材料的生物力學性質以及表面結構產生了較大影響，使材料體內穩定性降低。
3.3 涂層改性
抗菌涂層改性是目前最常用的一種完善多孔材料抗菌性能的改性方式，是指通過化學嫁接、等離子噴涂、層層自組裝、電泳等方式，將抗菌物質固定在多孔材料表面形成均勻涂層的方法。根據嫁接物質不同可將其分為四大類：抗生素類抗菌涂層、非抗生素類抗菌涂層、非抗生素類有機抗菌涂層以及新型抗菌涂層。
3.3.1 抗生素類抗菌涂層
抗生素類抗菌涂層是指按照病變部位，將特定抗生素固定于多孔材料表面形成特異性抗菌涂層。抗生素明確的抗菌效應，使其廣泛應用于各類多孔材料表面改性中，成為涂層研究的熱點，針對不同微生物衍生出相應的抗菌涂層。對于結核菌感染，Zhu 等[49]通過將高劑量異煙肼/利福平抗結核藥加載到經化學修飾的介孔生物活性陶瓷中，獲得了擁有較好抗結核能力的 3D 打印多孔復合材料。Parent 等[53]則將萬古霉素加載到多孔羥基磷灰石表面，使復合材料對假體周圍耐藥金黃色葡萄球菌感染有較好療效。此外，廣譜抗菌涂層對各種細菌感染均起到抗菌作用。吳建新等[25]將左氧氟沙星、替硝唑及甲基強的松龍混合溶液與多孔有機聚合材料結合，使復合材料具有覆蓋厭氧菌的廣譜抗菌作用，激素的加入甚至讓多孔材料在具備抗菌作用同時兼顧了抗炎作用。當然，抗生素涂層所應用的藥物遠不止這些，慶大霉素[16, 22, 56]、依替米星[9]、頭孢曲松[8]、阿莫西林[13]、妥布霉素[32, 47]、科利斯汀[23]、替考拉寧[45]等也被用于抗菌涂層的制作中。
目前抗生素涂層的制備技術趨向成熟，可通過化學嫁接物理吸附的方法加載至多孔材料表面，抗生素類涂層能夠針對特定的細菌起到特異的殺菌作用，針對性較強，廣譜抗菌藥物的應用也使得多孔植入材料可以耐受多種細菌的定植與黏附。然而抗生素的廣泛使用造成的生物耐藥性問題值得我們考慮，因此嚴格把握抗生素類涂層的適應證顯得十分必要。
3.3.2 非抗生素類無機抗菌涂層
在抗生素被發現之前，由于缺乏有效的抗菌藥物，抗菌金屬離子曾被廣泛應用于醫療領域；而隨著青霉素的發現，其明確的抗菌作用使之逐漸取代了金屬離子。如今，抗生素的濫用直接導致了細菌耐藥問題的出現，金屬離子由于其廣譜的抗菌性能再次進入人們視野。在抗菌涂層領域，除了抗生素類抗菌涂層，非抗生素類無機抗菌涂層也逐漸被采納。
非抗生素類無機抗菌涂層是指將具有抗菌性能的金屬離子錨定于多孔材料表面，使其具有廣譜抗菌性能。此類抗菌涂層依舊是目前國內研究的熱點。周冠軍等[89]制備的納米銀羥基磷灰石涂層陶瓷托槽復合多孔材料在大腸桿菌、白色葡萄球菌定量抗菌實驗中表現出較強的抑菌作用，抗菌率均達到 95% 以上。廖航等[92]通過對納米氧化鋅在骨科的臨床應用進行綜述，證實納米氧化鋅在鈦合金、多孔鉭、羥基磷灰石晶須、骨水泥、抗菌敷料等骨科材料的應用中，均展示出優良的抗菌活性和成骨活性。由于 TiO2 本身為光催化劑，光催化后具有一定的抑菌作用，因此近年來 TiO2 常被作為多孔抗菌涂層，用以完善其他基材的多孔結構以及抗菌性質。Su 等[5]綜述了 TiO2 納米管改性的鈦植入物復合材料的開發情況，并對其進行臨床前評價，證實該復合材料除了改善骨整合性能外，還減少了表皮葡萄球菌的初始黏附和定植。此外，充當非抗生素類無機抗菌涂層成分的還有銅[31, 83, 87]、鎵[28, 60]、鎂[26]、鋅[71, 83, 92]、鍶[78]等。雖然此類涂層抗菌譜廣，不易產生耐藥性，但是有研究表明金、銀、鋅等金屬類納米離子對生物機體及環境表現出一定毒性作用，甚至有文獻稱某些金屬離子對哺乳動物產生致命影響[101]。
由此可見，非抗生素類無機抗菌涂層的生物相容性以及安全性值得進一步探究。為了減少細胞毒性的發生，當前此類抗菌涂層的研究也向緩釋方向發展，即與可降解的凝膠、高分子化合物結合，制備成具有緩釋作用的金屬離子抗菌涂層，防止突釋性導致的金屬離子短暫時間內釋放濃度過高的問題。
3.3.3 非抗生素類有機抗菌涂層
考慮到抗生素類抗菌涂層的耐藥性、無機抗菌涂層的生物及環境毒性問題，非抗生素類有機抗菌涂層應運而生。它是指將高分子抗菌有機物均勻涂布于多孔材料表面，從而使其具有可觀的抗菌性能。此類涂層由具有抗菌作用的有機大分子物質構成。Zhou 等[37]將甲基丙烯酸二甲氨基十二烷基酯（dimethylaminododecyl methacrylate，DMADDM）和羥基磷灰石通過聚多巴胺自聚合作用負載于鈦表面上，動物體內實驗發現在 DMADDM 作用下，復合材料在 4 周之前可以降低細菌的黏附和生長，4 周后又可促進 BMSCs 的成骨分化。Rodríguez-Contreras 等[4]采用浸涂技術在多孔鉭表面制備抗菌聚羥基鏈烷酸酯涂層，抗菌實驗證實其具有一定的抗菌性。殼聚糖由于其本身的抗菌性以及緩釋作用，常作為藥物載體制作為復合抗菌涂層，來完善多孔材料的抗菌性能。Bakhshandeh 等[58]為了完全消除植入物相關感染，將多種抗菌物質混合在一起，構建出萬古霉素、銀離子、殼聚糖/明膠多孔鈦復合物，抗菌實驗發現該復合物可以完全消除所有浮游細菌，同時不會引起明顯毒性。此類涂層不僅具有廣譜抗菌性能，而且在體內可以很好地降解，既可以當成藥物或細胞因子載體使用，又能作為抗菌涂層直接起到抗菌作用，已成為抗菌涂層構建的又一佳選。最近關于多孔材料抗菌涂層的研究多選擇與此類涂層相結合，制備出含多重抗菌作用的復合涂層，抗菌效果可靠。
3.3.4 新型抗菌涂層
非常規抗菌物質的應用開啟了新型抗菌涂層的時代，此類抗菌涂層著眼角度獨特，同樣獲得可觀的抗菌效果。近期，Yang 等[96]從一個嶄新角度為抗菌涂層的探索開辟出新的道路。他將丁酸鈉（腸道菌群的發酵產物）加載到 3D 多孔磺化聚醚醚酮上，通過細菌產物激活機體免疫系統，以最有利的方式抵抗細菌的入侵；實驗評估表明，用含丁酸鈉處理的聚醚醚酮可增加成骨基因和蛋白質的表達；同時，復合材料表現出優異的抗菌性能，在丁酸鈉刺激下，活性氧的產量隨著丁酸鈉濃度的增加而增加，巨噬細胞的吞噬活性也隨之增加。此外，隨著抗菌物質的進一步研究，茶多酚[98]、溶菌酶[94, 97]、防御素[25]以及扁柏酚[93]等一些新興抗菌物質被應用到抗菌涂層領域，為抗菌涂層的開發開辟新的思路。
4 小結與展望
隨著科技的進步、制備方法的不斷完善，多孔材料越來越廣泛地應用于醫療領域。人們對多孔材料的性能要求也越來越高，不再僅僅滿足于其良好的力學穩定性、生物相容性以及促進組織長入能力。隨著植入物相關感染的發生，抗菌性也成為多孔材料所要必備的性能。完善多孔材料抗菌性能的途徑除了表面結構修飾和整體改性外，主流方式依舊是對多孔材料進行表面抗菌涂層改性。不管何種抗菌改性方法都能對植入物的抗菌性能有較好的提升。
值得肯定的是，新型抗菌材料的進一步開發依舊是多孔材料抗菌涂層領域的研究方向。對于新型抗菌材料的研發有以下要求：首先，也是最重要的是該材料生物相容性以及組織整合能力要滿足人體內長期存在的需要；其次，若生物材料本身能滿足替代組織所在部位的生物力學要求，同時本身具有較強可塑性，那么結合 3D 打印將其定制為整體型抗菌多孔植入物，可能是最好的選擇；最后，抗菌性能的長效以及防止生物耐藥性的產生，同樣也是需要考慮的問題。此外，新型涂層材料的應用預示著多孔抗菌材料的研發角度是多方面的。增加自身免疫系統對入侵微生物的反應性，通過調動自身免疫系統對抗感染的發生可能是最有效的方式。
總之，隨著新型多孔材料的不斷開發，新型抗菌物質的陸續發現，如何將二者性能有效結合，制備出具有更加高效的抗菌醫用多孔材料滿足臨床需要，仍是需要進一步探討的問題。新型抗菌材料的開發必定會使多孔材料的性能更加完善，而新型復合多孔材料的興起也會更加適應不同類型外科缺損的臨床需求。
作者貢獻：張一負責綜述的構思設計、資料總結及文章撰寫；張憲高、胡中嶺、任興宇負責文獻查閱、資料收集及篩選，并參與觀點的形成；王茜參與文章結構梳理以及邏輯形成，并提供基金支持；王志強負責文章審閱、硬件設施的提供以及基金支持。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。課題經費支持沒有影響文章觀點。
隨著多孔材料制備方法的成熟，以及對其性能的進一步研究，多孔醫用植入材料因具有良好的組織整合能力被廣泛應用于醫療領域，尤其是外科缺損的修復中[1-2]。常用的多孔醫用植入材料有多孔鈦[3]、多孔鉭[4]、多孔二氧化鈦（TiO2）納米管[5]、多孔磷酸鈣[6]、羥基磷灰石[7]以及多孔生物玻璃[8]等。然而其抗菌性能的不足大大增加了術后植入物周圍感染率，感染的發生意味著手術失敗，甚至威脅患者生命[9]。有研究表明在院內獲得性感染中，醫用植入材料相關感染所占比例可高達 45%。術后植入物相關感染是常見并發癥，也是臨床治療難點。因此，完善多孔材料的抗菌性能成為了研究熱點。
近年來關于多孔醫用植入物抗菌性能的綜述較多，大多僅是對某一種多孔材料抗菌性能或某一種抗菌改性方式的研究進行總結。隨著技術發展，多孔醫用植入材料種類越來越多，抗菌改性方式也日新月異，對于不同多孔材料抗菌性能的改性方法不盡相同，故對多孔醫用植入材料抗菌性能的改性方法做總體綜述很有必要。本文首先對多孔醫用植入材料分類，并對近十年來多孔醫用植入材料抗菌性能的改性方法進行全面綜述，對不同材料抗菌方式及性能進行對比，為完善新型多孔醫用植入材料的抗菌性能提供參考，并對多孔醫用抗菌植入物未來發展進行展望。
1 多孔醫用植入材料分類
多孔醫用植入材料按照孔徑大小可以分為 3 類：孔徑直徑<2 nm 為微孔材料，2～50 nm 為介孔材料，>50 nm 為大孔材料[10]。按照多孔結構的制備過程同樣可以分為 3 類：整體型多孔材料、涂層多孔材料以及雙重支架型涂層材料。整體型多孔材料指基材本身即為多孔結構，其不依賴于涂層多孔結構，此類材料較多，主要有多孔金屬（多孔鈦[3]、多孔鉭[4]、多孔鋅[11]），金屬合金（鈷-鉻-鉬合金[12]、Ti-15Mo 合金[13]、Ti-5Cu 合金[14]），金屬氧化物（氧化鋅[15]），生物陶瓷材料（磷酸鈣[16]、羥基磷灰石[17]、SiC 陶瓷[18]、CaMgSi2O6 生物陶瓷[19]以及生物活性玻璃[8]），多孔有機聚合物（聚醚醚酮[20]、聚氨酯[21]、高分子量聚乙烯[22]、聚甲基丙烯酸甲酯[23-24]以及聚乳酸-羥基乙酸共聚物[25]）。涂層多孔材料主要有：TiO2 多孔涂層改性鈦[26]、羥基磷灰石多孔涂層改性不銹鋼[27]、金屬納米涂層改性鈦[28]等。此類多孔材料是在無孔基材表面構建一層多孔涂層材料，使復合材料具有多孔材料的性質。雙重支架型涂層材料并不多見，其制備過程是在整體型多孔材料表面再構建 1 層多孔涂層，而此多孔涂層主要起負載藥物、結構性抗菌的作用。此類材料主要有介孔 SiO2 改性大孔鈦[29]、殼聚糖改性多孔超高分子量聚乙烯等[22]。
根據多孔材料在體內可降解程度，可將其分為可降解材料、部分可降解材料以及不可降解材料。可降解多孔材料可在體內進行完全降解吸收，主要為人工合成的有機物，如聚氨酯支架[30]、多孔聚甲基丙烯酸甲酯[23]、殼聚糖/海藻酸鹽（alginate，Alg）支架[31]等。不可降解材料指在體內不能降解的材料，主要包括性質穩定的多孔金屬及其合金[32-34]、多孔 SiC 陶瓷[18]以及超高分子量聚乙烯[22]等。介于前兩者之間的則為不完全降解多孔材料，即在破骨細胞、巨噬細胞以及各種酶的作用下不易被完全降解的材料，如羥基磷灰石[17, 35-37]、磷酸鈣[38-40]；若時間足夠長，此類材料也可被完全降解。美國藥典將植入材料是否可降解的期限定義為 60 d。
此外，按多孔材料的來源可以分為天然多孔材料和合成多孔材料。天然多孔材料即未經加工、天然形成的材料，如珊瑚、海綿、硅藻土[41]等。這種材料因存在免疫原性并不能直接應用，臨床多應用人工合成的生物相容性較好的多孔植入材料，如多孔金屬合金、多孔有機聚合物、合成型生物陶瓷等。
2 多孔醫用植入材料的特點與應用
人們最早認識多孔結構是通過肉眼觀察而直接獲得，通過對天然多孔材料沸石、硅藻土、珊瑚等的觀察，以及人造多孔材料的開發與研究發現，多孔材料具有高比表面積、低比重、高滲透性、高能量吸收性、高降噪性等優良特性。因此，其被廣泛應用于機械、化工、冶金、國防及航空航天等多個領域。近年來，由于腫瘤、創傷引起的組織器官的病損與缺失，給患者們帶來了巨大的痛苦與負擔，多孔材料本身的三維多孔結構一方面為組織生長提供了良好支架，為細胞黏附與血管長入提供了有利條件；另一方面，其良好的減震作用、對沖擊能量優異的緩沖作用，使其成為填補缺損組織的佳選。此外，一些多孔材料由于高比表面積、良好的生物相容性以及可降解性，成為生物因子以及藥物合適的載體。結構決定功能，特點決定用途，這些特性決定了多孔材料日益成為醫療植入物領域的杰作。目前，多孔醫用植入材料被廣泛應用于口腔、眼科以及骨科領域。使用多孔材料制作的義齒、義眼座以及骨缺損植入物，為組織缺損提供了良好的支撐，同時為再生細胞與血管的長入提供了良好條件，起到良好的仿生填充作用。
3 多孔醫用植入材料的抗菌方式
多孔材料本身抗菌性能較差，但通過對其修飾及改性可獲得明顯提高。主要方法有三大類：結構修飾、整體修飾以及涂層改性。涂層改性可以進一步分為抗生素涂層改性、非抗生素類無機涂層改性和非抗生素類有機涂層改性。現將不同改性方式及各自特點分類匯總如下，見表 1。
表1
不同改性方式及其特點歸納匯總
Table1.
Summary of different modification methods and their characteristics
3.1 結構修飾
隨著材料制備技術的成熟以及對表面改性的逐步認識，現已有研究證實植入物表面的粗糙程度及親水性等理化性質可以影響細菌的黏附[99]。由此可見，適當的結構修飾可以使材料具備一定抗菌作用。結構修飾是指通過親水處理、拓撲改造及形貌加工等方式，改變植入物表面親水性、勢能、孔隙率、粗糙程度等性質，從而影響細菌在植入物表面定植的方法。現已有研究證實可通過改變植入物表面結構，使其獲得抗菌性。Gasik 等[43]通過對鈦表面進行結構修飾，從而探究粗糙度、親水性對金黃色葡萄球菌與表皮葡萄球菌黏附的影響，實驗表明與未經表面結構修飾的鈦相比，適當粗糙度及親水性的多孔鈦更有利于降低細菌的黏附，并且對細胞的增殖和分化有一定促進作用。Doll 等[42]用超短脈沖激光燒灼及表面注液技術制備出表面結構化的多孔鈦，實驗發現結構化改性后的鈦具有抑制細菌黏附的作用。根據 Wu 等[99]的研究發現，細菌對植入物表面的反應，主要取決于細菌本身大小與材料表面特征維度的差別。不考慮其他因素的情況下，當細菌大小與材料表面空間結構尺寸相當時，則易于黏附在材料表面；相反，如果材料表面空間尺寸與細菌大小相差甚遠，那么細菌的黏附和滯留就不顯著[100]。
綜上，多孔材料表面粗糙程度、所帶電荷性質、親水性均可影響細菌的黏附與定植。當多孔材料表面的橫向粗糙程度與縱向粗糙程度與細菌本身尺寸相稱時，更利于細菌的黏附，反之則不利于細菌的黏附；當多孔材料表面為親水表面時，更利于細胞黏附而不利于細菌的滯留；當多孔材料表面帶正電荷時，則不利于細菌的生長及生物膜的形成。
3.2 整體修飾
整體型抗菌多孔材料的抗菌作用則不依附于自身結構的修飾，而是在制備多孔材料之前就將抗菌物質與原材料相混合，使多孔材料本身具有長效抗菌性，此方法使植入物整體具有良好的抗菌性能。Lu 等[31]在制備羧甲基殼聚糖（carboxymethyl chitosan，CMC）和 Alg 多孔支架之前，將銅納米離子添加到了 CMC 和 Alg 的混合溶液中，以鈣離子作交聯劑，制備出相互交聯的 CMC/Alg/Cu 多孔抗菌支架，研究發現與 CMC/Alg 支架相比，CMC/Alg/Cu 支架顯示出更好的成骨能力和殺菌能力。麥萍等[14]以鈦粉和銅粉為原料，碳酸氫銨為造孔劑，應用粉末冶金的方法制備出具有良好抗菌性能的多孔 Ti-5Cu 合金。目前整體修飾的研究較少，原因可能是抗菌物質的摻入對多孔材料的生物力學性質以及表面結構產生了較大影響，使材料體內穩定性降低。
3.3 涂層改性
抗菌涂層改性是目前最常用的一種完善多孔材料抗菌性能的改性方式，是指通過化學嫁接、等離子噴涂、層層自組裝、電泳等方式，將抗菌物質固定在多孔材料表面形成均勻涂層的方法。根據嫁接物質不同可將其分為四大類：抗生素類抗菌涂層、非抗生素類抗菌涂層、非抗生素類有機抗菌涂層以及新型抗菌涂層。
3.3.1 抗生素類抗菌涂層
抗生素類抗菌涂層是指按照病變部位，將特定抗生素固定于多孔材料表面形成特異性抗菌涂層。抗生素明確的抗菌效應，使其廣泛應用于各類多孔材料表面改性中，成為涂層研究的熱點，針對不同微生物衍生出相應的抗菌涂層。對于結核菌感染，Zhu 等[49]通過將高劑量異煙肼/利福平抗結核藥加載到經化學修飾的介孔生物活性陶瓷中，獲得了擁有較好抗結核能力的 3D 打印多孔復合材料。Parent 等[53]則將萬古霉素加載到多孔羥基磷灰石表面，使復合材料對假體周圍耐藥金黃色葡萄球菌感染有較好療效。此外，廣譜抗菌涂層對各種細菌感染均起到抗菌作用。吳建新等[25]將左氧氟沙星、替硝唑及甲基強的松龍混合溶液與多孔有機聚合材料結合，使復合材料具有覆蓋厭氧菌的廣譜抗菌作用，激素的加入甚至讓多孔材料在具備抗菌作用同時兼顧了抗炎作用。當然，抗生素涂層所應用的藥物遠不止這些，慶大霉素[16, 22, 56]、依替米星[9]、頭孢曲松[8]、阿莫西林[13]、妥布霉素[32, 47]、科利斯汀[23]、替考拉寧[45]等也被用于抗菌涂層的制作中。
目前抗生素涂層的制備技術趨向成熟，可通過化學嫁接物理吸附的方法加載至多孔材料表面，抗生素類涂層能夠針對特定的細菌起到特異的殺菌作用，針對性較強，廣譜抗菌藥物的應用也使得多孔植入材料可以耐受多種細菌的定植與黏附。然而抗生素的廣泛使用造成的生物耐藥性問題值得我們考慮，因此嚴格把握抗生素類涂層的適應證顯得十分必要。
3.3.2 非抗生素類無機抗菌涂層
在抗生素被發現之前，由于缺乏有效的抗菌藥物，抗菌金屬離子曾被廣泛應用于醫療領域；而隨著青霉素的發現，其明確的抗菌作用使之逐漸取代了金屬離子。如今，抗生素的濫用直接導致了細菌耐藥問題的出現，金屬離子由于其廣譜的抗菌性能再次進入人們視野。在抗菌涂層領域，除了抗生素類抗菌涂層，非抗生素類無機抗菌涂層也逐漸被采納。
非抗生素類無機抗菌涂層是指將具有抗菌性能的金屬離子錨定于多孔材料表面，使其具有廣譜抗菌性能。此類抗菌涂層依舊是目前國內研究的熱點。周冠軍等[89]制備的納米銀羥基磷灰石涂層陶瓷托槽復合多孔材料在大腸桿菌、白色葡萄球菌定量抗菌實驗中表現出較強的抑菌作用，抗菌率均達到 95% 以上。廖航等[92]通過對納米氧化鋅在骨科的臨床應用進行綜述，證實納米氧化鋅在鈦合金、多孔鉭、羥基磷灰石晶須、骨水泥、抗菌敷料等骨科材料的應用中，均展示出優良的抗菌活性和成骨活性。由于 TiO2 本身為光催化劑，光催化后具有一定的抑菌作用，因此近年來 TiO2 常被作為多孔抗菌涂層，用以完善其他基材的多孔結構以及抗菌性質。Su 等[5]綜述了 TiO2 納米管改性的鈦植入物復合材料的開發情況，并對其進行臨床前評價，證實該復合材料除了改善骨整合性能外，還減少了表皮葡萄球菌的初始黏附和定植。此外，充當非抗生素類無機抗菌涂層成分的還有銅[31, 83, 87]、鎵[28, 60]、鎂[26]、鋅[71, 83, 92]、鍶[78]等。雖然此類涂層抗菌譜廣，不易產生耐藥性，但是有研究表明金、銀、鋅等金屬類納米離子對生物機體及環境表現出一定毒性作用，甚至有文獻稱某些金屬離子對哺乳動物產生致命影響[101]。
由此可見，非抗生素類無機抗菌涂層的生物相容性以及安全性值得進一步探究。為了減少細胞毒性的發生，當前此類抗菌涂層的研究也向緩釋方向發展，即與可降解的凝膠、高分子化合物結合，制備成具有緩釋作用的金屬離子抗菌涂層，防止突釋性導致的金屬離子短暫時間內釋放濃度過高的問題。
3.3.3 非抗生素類有機抗菌涂層
考慮到抗生素類抗菌涂層的耐藥性、無機抗菌涂層的生物及環境毒性問題，非抗生素類有機抗菌涂層應運而生。它是指將高分子抗菌有機物均勻涂布于多孔材料表面，從而使其具有可觀的抗菌性能。此類涂層由具有抗菌作用的有機大分子物質構成。Zhou 等[37]將甲基丙烯酸二甲氨基十二烷基酯（dimethylaminododecyl methacrylate，DMADDM）和羥基磷灰石通過聚多巴胺自聚合作用負載于鈦表面上，動物體內實驗發現在 DMADDM 作用下，復合材料在 4 周之前可以降低細菌的黏附和生長，4 周后又可促進 BMSCs 的成骨分化。Rodríguez-Contreras 等[4]采用浸涂技術在多孔鉭表面制備抗菌聚羥基鏈烷酸酯涂層，抗菌實驗證實其具有一定的抗菌性。殼聚糖由于其本身的抗菌性以及緩釋作用，常作為藥物載體制作為復合抗菌涂層，來完善多孔材料的抗菌性能。Bakhshandeh 等[58]為了完全消除植入物相關感染，將多種抗菌物質混合在一起，構建出萬古霉素、銀離子、殼聚糖/明膠多孔鈦復合物，抗菌實驗發現該復合物可以完全消除所有浮游細菌，同時不會引起明顯毒性。此類涂層不僅具有廣譜抗菌性能，而且在體內可以很好地降解，既可以當成藥物或細胞因子載體使用，又能作為抗菌涂層直接起到抗菌作用，已成為抗菌涂層構建的又一佳選。最近關于多孔材料抗菌涂層的研究多選擇與此類涂層相結合，制備出含多重抗菌作用的復合涂層，抗菌效果可靠。
3.3.4 新型抗菌涂層
非常規抗菌物質的應用開啟了新型抗菌涂層的時代，此類抗菌涂層著眼角度獨特，同樣獲得可觀的抗菌效果。近期，Yang 等[96]從一個嶄新角度為抗菌涂層的探索開辟出新的道路。他將丁酸鈉（腸道菌群的發酵產物）加載到 3D 多孔磺化聚醚醚酮上，通過細菌產物激活機體免疫系統，以最有利的方式抵抗細菌的入侵；實驗評估表明，用含丁酸鈉處理的聚醚醚酮可增加成骨基因和蛋白質的表達；同時，復合材料表現出優異的抗菌性能，在丁酸鈉刺激下，活性氧的產量隨著丁酸鈉濃度的增加而增加，巨噬細胞的吞噬活性也隨之增加。此外，隨著抗菌物質的進一步研究，茶多酚[98]、溶菌酶[94, 97]、防御素[25]以及扁柏酚[93]等一些新興抗菌物質被應用到抗菌涂層領域，為抗菌涂層的開發開辟新的思路。
4 小結與展望
隨著科技的進步、制備方法的不斷完善，多孔材料越來越廣泛地應用于醫療領域。人們對多孔材料的性能要求也越來越高，不再僅僅滿足于其良好的力學穩定性、生物相容性以及促進組織長入能力。隨著植入物相關感染的發生，抗菌性也成為多孔材料所要必備的性能。完善多孔材料抗菌性能的途徑除了表面結構修飾和整體改性外，主流方式依舊是對多孔材料進行表面抗菌涂層改性。不管何種抗菌改性方法都能對植入物的抗菌性能有較好的提升。
值得肯定的是，新型抗菌材料的進一步開發依舊是多孔材料抗菌涂層領域的研究方向。對于新型抗菌材料的研發有以下要求：首先，也是最重要的是該材料生物相容性以及組織整合能力要滿足人體內長期存在的需要；其次，若生物材料本身能滿足替代組織所在部位的生物力學要求，同時本身具有較強可塑性，那么結合 3D 打印將其定制為整體型抗菌多孔植入物，可能是最好的選擇；最后，抗菌性能的長效以及防止生物耐藥性的產生，同樣也是需要考慮的問題。此外，新型涂層材料的應用預示著多孔抗菌材料的研發角度是多方面的。增加自身免疫系統對入侵微生物的反應性，通過調動自身免疫系統對抗感染的發生可能是最有效的方式。
總之，隨著新型多孔材料的不斷開發，新型抗菌物質的陸續發現，如何將二者性能有效結合，制備出具有更加高效的抗菌醫用多孔材料滿足臨床需要，仍是需要進一步探討的問題。新型抗菌材料的開發必定會使多孔材料的性能更加完善，而新型復合多孔材料的興起也會更加適應不同類型外科缺損的臨床需求。
作者貢獻：張一負責綜述的構思設計、資料總結及文章撰寫；張憲高、胡中嶺、任興宇負責文獻查閱、資料收集及篩選，并參與觀點的形成；王茜參與文章結構梳理以及邏輯形成，并提供基金支持；王志強負責文章審閱、硬件設施的提供以及基金支持。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。課題經費支持沒有影響文章觀點。
