引用本文： 張明敏, 任高宏. 醫用生物材料在肌腱損傷后粘連防治中的應用. 中國修復重建外科雜志, 2020, 34(8): 1065-1070. doi: 10.7507/1002-1892.201910024 復制
肌腱損傷后的粘連防治一直是困擾骨科醫生的棘手問題。肌腱粘連作為肌腱愈合過程的一部分，是肌腱對損傷的生物學反應，同時也是導致關節功能障礙的常見并發癥。在盡量避免對肌腱愈合過程產生不利影響的前提下，通過減少腱周組織粘連而實現術后肌腱的更好滑動能力，骨科醫生進行了大量研究，包括改進手術和術后康復方法，采用控制炎癥反應和促進肌腱愈合的內植物、細胞因子或基因調控物質，以及超聲和電磁療法等。本文對醫用生物材料在肌腱粘連防治方面的應用及進展作一綜述。
1 肌腱損傷后愈合及粘連形成的生物學過程
1.1 肌腱損傷后愈合的生物學過程
肌腱屬致密結締組織，由膠原纖維及梭形腱細胞構成，被動傳導肌肉收縮產生的力量。肌腱的愈合包括內源性和外源性愈合兩方面：內源性愈合主要表現為肌腱細胞的自我增殖和細胞外基質的形成；外源性愈合則表現為成纖維細胞從周圍腱鞘和滑膜中侵入并包裹肌腱結構，通過生成肉芽形成瘢痕愈合[1]。肌腱損傷后內源性愈合的生物學過程更有利于避免肌腱粘連的發生，但由于內源性愈合的肌腱細胞密度低，生長因子活性差，愈合能力較弱。當肌腱或腱鞘損傷嚴重時，外源性愈合常常干擾內源性愈合并占主導地位。此時成纖維細胞從周圍組織長入肌腱斷端，同時肌腱斷端出現炎癥反應并機化，是造成肌腱粘連的主要原因；而粘連也參與肌腱的愈合過程[2]，但過多的粘連會影響肌腱的滑動，造成關節活動范圍減小或機體功能喪失，特別是涉及手部 Ⅱ 區的屈指深、淺肌腱損傷，粘連尤為嚴重。據統計，美國每年由于屈肌腱損傷導致的急診有近 150 萬次[3]，其中高達 30%～40% 患者術后出現肌腱與周圍組織的粘連[4]。
肌腱的內源性和外源性愈合發生順序和階段有所重合，主要可劃分為炎癥、增殖和重塑 3 個階段[5]。第 1 階段，肌腱損傷后，首先引起損傷局部的急性炎癥反應，炎癥細胞募集，主要包括巨噬細胞、單核細胞和中性粒細胞募集。此階段從肌腱損傷即刻開始，傷后 2～3 d 達到最高峰，1 周后逐漸下降。第 2 階段，來自腱周軟組織的外源細胞以及來自腱細胞的內源細胞在肌腱損傷區域中遷移和增殖，合成分泌含 Ⅲ 型膠原為主的各種細胞外基質，形成增殖期的肉芽組織[6]。此階段從損傷后 4～5 d 開始，至傷后 6 周左右結束。第 3 階段，約從第 4 周開始，至傷后數月，肌腱修復進入重塑期，肌腱組織內細胞數量逐漸減少，Ⅲ 型膠原向 Ⅰ 型膠原逐漸轉化，恢復其正常比例，肌腱強度持續增加，并在功能康復訓練中逐漸恢復滑動功能。
1.2 肌腱損傷后粘連形成的生物學過程
肌腱粘連是肌腱損傷后機體產生的一種纖維增生性炎癥反應。盡管肌腱修復與重建技術日趨成熟，但這些方法都受到外源性成纖維細胞前體細胞趨化引起的肌腱與周圍組織之間的術后粘連限制[7]。因此，抑制外源性愈合，促進內源性愈合，減輕炎癥，控制成纖維細胞過度增殖，以及有效恢復肌腱的滑動功能，是預防肌腱粘連的關鍵。但目前尚無一種方法能完全有效地防治肌腱粘連。自 Lundborg[8]通過一系列體外模擬實驗證實肌腱有自身愈合能力以來，學者們嘗試應用各種生物材料和非生物材料作為物理屏障，把肌腱與周圍組織隔離開，抑制腱周組織細胞的增生、長入，阻斷外源性愈合，并取得了一定成效。
1.3 肌腱損傷后粘連的預防措施
非生物材料雖然可以通過機械隔離作用防止術后肌腱粘連，但影響了肌腱愈合過程中營養物質的滲透，增加了肌腱壞死率。為克服非生物材料的缺陷，人們嘗試應用肌腱、動靜脈和周圍筋膜、闊筋膜等自體組織防止肌腱粘連。但自體組織來源有限并會造成新的供區損傷，臨床應用明顯受限。隨后出現了天然生物材料［如羊膜、膠原蛋白、絲素蛋白、纖維蛋白和殼聚糖（chitosan，CS）］及人工合成生物材料（如聚乳酸、聚乙烯醇和聚己內酯等聚合物）。由于生物材料具有機械屏障、良好的生物相容性和生物可吸收性，有利于減少術后粘連形成[9]，來源廣泛，可避免新的供區損傷，并且適用于不規則缺損，在修復的肌腱周圍形成生物學屏障，近年來應用廣泛。而在某些特別手術，如內窺鏡手術，還可應用可注射生物材料來預防粘連。
2 天然生物材料
天然生物材料直接來源于生物組織或生物組織的二次加工，主要包括自體動靜脈、脂肪及肌腱旁組織，同種異體羊膜、腱鞘等生物膜組織，膠原蛋白等蛋白類材料，以及羥基磷灰石（hyaluronic acid，HA）等多糖類材料。自體組織排斥反應小，但會引起供區組織損傷；同種異體組織來源廣泛，但存在免疫排斥反應，通常需要二次加工。膠原蛋白、絲素蛋白、纖維蛋白和 CS 等生物大分子同樣來源廣泛，并且學者們根據其結構和功能的關系，利用分子設計或靜電紡織等手段，加工出具有特定結構和功能的屏障材料，進一步研究其理化改性的新方案，具有更為廣闊的開發及應用前景。目前臨床常用的天然生物材料主要包括羊膜、同種異體腱鞘及心包膜等，其中羊膜的使用較為廣泛。
2.1 羊膜
羊膜是預防肌腱粘連最常用的天然生物材料。羊膜是來自生物的天然高分子半透膜，具有光滑，無血管、神經和淋巴，富含基質、細胞因子、酶及其他活性成分的特點，是較為理想的生物材料[10]。但新鮮羊膜不適合儲存和運輸，并具有一定免疫原性，限制了其臨床應用[11]。脫細胞羊膜去除了上皮細胞層，僅保留基底膜，主要成分包括多種膠原蛋白、糖蛋白和蛋白多糖，具有良好的組織相容性、低抗原性和強滲透性，并且可在體內完全降解，是良好的天然生物材料。羊膜可以通過表達 IL-1 受體拮抗劑，以減少由 IL-1 引起的炎癥反應，上調 IL-4、IL-10、基質金屬蛋白酶抑制劑和其他活性物質的釋放，起到減輕炎癥反應、促進受損區域組織細胞修復和抗瘢痕的作用[12-15]。
Liu 等[16]應用羊膜形成的“鞘”包裹雞屈趾深肌腱損傷后縫合的區域，發現羊膜能有效地隔離周圍組織，增加術后第 2 周和第 4 周肌腱滑動功能。羊膜組肌腱損傷區單核細胞和中性粒細胞浸潤少、黏附程度低，肌腱的滑動距離、足趾的總屈曲度和最大拉伸斷裂強度均明顯優于對照組。實驗結果表明，脫細胞羊膜具有抗炎和抗粘連作用，肌腱修復后早期機械強度可以滿足身體的生理功能需求。肌腱中的膠原蛋白主要是 Ⅰ 型膠原蛋白，其與肌腱的生物力學特性有關。肌腱必須通過膠原纖維沉積、成型和成熟直至達到完全愈合[17]。羊膜修復肌腱時，受損組織順支架方向成型，肌腱細胞中膠原纖維的排列和重塑得到改善[18]。此外，脫細胞羊膜因去除了細胞成分，可與多種細胞聯合培養，是組織工程理想支架[19-20]。在一項包含 89 例Ⅱ 區屈肌腱損傷患者的臨床試驗中，根據肌腱治療的要求不同，將患者分為對照組、聚 DL-乳酸（高分子量外消旋聚乳酸）組和羊膜組，聚 DL-乳酸組和羊膜組在指間關節總有效活動范圍方面明顯優于對照組，且羊膜組的并發癥發生率明顯低于聚 DL-乳酸組及對照組[21]。作為一種天然的生物替代品，羊膜在構建肌腱鞘、抑制肌腱的外源性愈合、促進內源性愈合、防止肌腱粘連方面具有獨特優勢。隨著生物學和組織工程學的發展，羊膜的免疫、抗炎、抗菌、抗粘連性將在臨床應用中進一步完善。
2.2 同種異體腱鞘、心包膜等其他天然生物膜
除羊膜外，同種異體腱鞘、心包膜等天然生物膜及其衍生物也可應用于預防肌腱粘連。Oei 等[22]研究了兔腱鞘在屈肌腱愈合中的作用，結果顯示使用同基因腹膜或非鞣制加工的豬膠原膜重建肌腱鞘，可以促進肌腱鞘的修復而未形成粘連，同時皮下植入的加工豬膠原膜在 3 個月內可完全吸收。脫水牛心包是經溶劑脫水并保留膠原基質原始強度和彈性的天然生物膜衍生物，在 Sungur 等[23]的雞屈肌腱損傷模型中，脫水牛心包重建肌腱鞘可以顯著減少術后 3 周和 12 周的腱周粘連。Irk?ren 等[24]研究提示應用軟骨膜移植物作為外科肌腱修復輔助手段，可以減少愈合期間的腱周瘢痕形成和粘連。與羊膜相比，其他天然生物膜結構在肌腱防粘連方面應用較少，有待進一步開發和研究。
2.3 HA
HA 是一種具有良好生物相容性、生物可降解性和非免疫原性的生物材料，存在于人體關節滑液和皮膚的細胞外基質中，是具有線性結構的非特異性親水性多糖[25]。HA 的生物活性受其聚合物相對分子質量的影響，其中，相對分子質量為 6×106 的透明質酸鈉具有更強的抗粘連功效[26]。Chou 等[27]將親水性生物聚合物 CS 和 HA 與聚 N-異丙基丙烯酰胺［poly（N-isopropylacrylamide），PNIPAM］結合形成的熱響應水凝膠 HA-CS-PNIPAM（HACPN），具有良好的生物相容性，并可以減少成纖維細胞的滲透。在兔深屈肌腱修復實驗中，經 HACPN 處理的肌腱和自發愈合的肌腱相比，粘連程度明顯下降，且斷裂強度無顯著差異，表明 HACPN 水凝膠在抗粘連同時不會干擾肌腱的正常愈合。HA 也可作為承載其他有效成分的載體，Shalumon 等[28]使用 HA 與聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、布洛芬及銀納米顆粒制作的電紡抗粘連屏障膜，可以減少成纖維細胞的附著和滲透，抑制炎癥細胞的募集，并在兔屈肌腱斷裂模型中表現出優良的預防粘連和抗炎功能。因此，HA 的多種性質使其作為制造抗粘連的屏障材料，具有較廣的應用前景。
2.4 CS
CS 是由甲殼類動物外骨骼中的幾丁質部分脫乙酰化產生的葡萄糖胺，具有一定的生物相容性和生物活性。Chen 等[29]研究表明，CS 可抑制 IL-1β 誘導的肌腱細胞凋亡，通過 SIRT1（sirtuin1）信號通路抑制成纖維細胞生長，從而促進肌腱修復，減少粘連的形成。CS 不僅能單獨應用，還可以通過不同的加工技術形成不同復合材料。Shen 等[30]開發了具有酸中和能力的 CS/聚丙交酯-乙交酯共聚物的單向殼核結構纖維，能改善聚丙交酯-乙交酯等共聚物植入后的酸性降解產物引起的無菌性炎癥。體內皮下植入實驗表明，CS/聚丙交酯-乙交酯共聚物纖維顯著減少了炎癥細胞的募集和異物巨細胞的形成。CS 作為一種具有止血和抗炎特性的生物材料，已被證明可以預防粘連，但其抗粘連作用的具體機制尚未完全闡明。
2.5 膠原蛋白
膠原蛋白是動物結締組織中的主要成分，也是人體內含量最多、分布最廣的蛋白質，廣泛存在于肌腱結構中，具有獨特的三螺旋穩定結構，是參與創傷修復的主要結構蛋白[31]。膠原蛋白生物膜通常可在肌腱愈合早期形成腱鞘樣結構，以減少粘連的發生。Zhao 等[32]的研究顯示，大鼠跟腱切斷縫合后，包裹膠原蛋白膜治療組與不包裹膠原蛋白膜對照組比較，術后 8 周粘連明顯減少并且具有更強的拉伸強度。明膠是膠原蛋白的降解產物，不僅具有良好的機械性能，而且具有優異的生物相容性。在傷口表面，明膠海綿可發揮較強的黏合、止血效果，并對不同細胞選擇性促進或抑制，也常被用作抗粘連材料。Tian 等[33]研究表明，應用地塞米松浸泡的明膠海綿可預防硬膜外粘連。但在 Wichelhaus 等[34]的研究中，膠原蛋白-彈性蛋白支架會增強局部炎癥反應，不利于肌腱粘連的防治。
除上述材料外，還有大量其他天然生物材料被應用于肌腱粘連的防治，如海藻糖[35]、普魯蘭[36]、磷脂[37]等，天然生物材料區別于其他生物材料最重要的特點是具有良好的生物相容性。在此基礎上尋找不同的組合及改性方案，探求符合要求的理化性質，是天然生物材料成功應用的關鍵。
3 人工合成生物材料
隨著細胞生物學、分子生物學等相關學科的發展，可吸收的人工合成生物材料逐漸成為肌腱粘連防治研究的熱點。人工合成生物材料不僅具有良好的生物相容性、良好的通透性和生物可吸收性，還具有屏障作用、止血及抑制膠原生成和炎癥反應的作用。目前臨床常用的有聚乳酸、聚乙烯醇、聚己內酯及其衍生物等。通過將人工合成生物材料置于損傷肌腱與周圍組織之間，阻止成纖維細胞、纖維蛋白及炎性滲出物的浸潤漫延，從而防止在創面和周圍組織之間形成粘連，能在整個炎癥滲出及粘連形成期發揮隔離作用。與天然生物材料相比，人工合成生物材料易于合成和功能化，但不同合成聚合物的生物相容性、化學穩定性和機械性能迥異，其臨床應用尚需進行大量深入研究。
3.1 電紡納米纖維膜
聚合物，如聚乳酸、聚乙烯醇，是最常見的人工合成生物材料，通常具有良好的物理機械性能。其處理技術多為靜電紡絲技術，這是一種在靜電下使用噴射聚合物來紡絲纖維的方法。電紡納米纖維膜具有高表面積比、高孔隙率和網狀的可變孔徑分布，是一種理想的抗黏附屏障。Chen 等[38]研究表明，電紡水性聚氨酯納米纖維膜有效減少了附著的成纖維細胞數量，并且無明顯細胞毒性。在兔屈肌腱修復研究中，電紡水性聚氨酯納米纖維膜也可明顯降低腱周粘連程度。由 Shalumon 等[28]設計制作的雙功能核-殼結構納米纖維膜，可以同時容納親水和疏水聚合物。將靜電紡織技術與布洛芬及銀納米顆粒聯合應用，在預防肌腱粘連的同時，還能發揮抗炎及抗菌效能。靜電紡絲技術作為一項新興技術，可以將不同材料的優勢有機結合，制成多功能的多層膜結構，在更好地發揮抗粘連作用同時，附加抗炎等效能，以提供更好的治療效果。
3.2 注射性防粘連材料
注射性防粘連材料適用于手術入路狹窄、難以使用剛性材料的特殊情況。熱響應原位形成聚合物水凝膠是最常見的注射性防粘連材料[39]。在熱響應性聚合物中，PNIPAM 最常用，其在水中可呈現可逆的溶膠-凝膠相變行為。當溫度低于其臨界溫度（約 30℃）時，它可溶于水，并在高于此溫度時轉變成凝膠狀態[27]。并且，不同的熱響應性聚合物也可以與其他抗粘連藥物組合使用，加強抗粘連效果。Yuan 等[40]將聚乳酸羥基乙醇共聚物［poly（lactide-co-glycolide），PLGA］與 PEG 共聚，合成具有溶液-凝聚轉換特性的 PLGA-PEG-PLGA 三嵌段共聚物，并將 5-氟尿嘧啶負載于 PLGA-PEG-PLGA 上，制作成可注射的物理屏障，在大鼠跟腱模型中，5-氟尿嘧啶組與空白對照組或僅使用 PLGA-PEG-PLGA 水凝膠的處理組相比，5-氟尿嘧啶組表現出顯著的粘連抑制效應。同樣，這些水凝膠也可摻入其他抗黏附藥物（如地塞米松或組織型纖溶酶原激活劑），從而加強抗黏附作用[41]。相比傳統的剛性屏障，這些可注射性生物材料的流動性和柔韌性更強，在進行小切口手術或治療不規則形狀的肌腱缺損時，可注射性材料比剛性材料的應用更為靈活。
與天然生物材料相比，合成生物材料來源更廣，種類更多，不同材料的不同組合形式在不同加工方式下的生物特性也有所不同，尋求其中的最優材料仍需深入研究。
4 復合生物材料
除上述材料外，還有學者嘗試組合各種不同生物材料，以獲取更為符合需求的防粘連材料。Kessler 等[42]利用靜電紡絲技術，組合了聚乳酸及藻酸鹽，開發了 3 層聚乳酸-藻酸鹽膜。膜的外側光滑，以減少與周圍組織的粘連；而其內側為黏附面，以便于膜在術中及術后可以較為牢固地黏附在需要部位。Chen 等[43]聯合使用天然生物材料及人工生物材料制成電紡 CS 交聯聚己內酯納米纖維膜，與聚己內酯納米纖維膜相比，前者的纖維直徑、對牛血清白蛋白的滲透系數、極限拉伸應變、孔徑、水接觸角、吸水率及拉伸強度均有所改善。細胞培養實驗證實，該膜可以減少成纖維細胞的附著，提示具有協同抗黏附作用，提高了抗黏附效果。兔趾深屈肌腱修復模型的體內研究證實，從大體觀察、組織學、關節屈曲角度、滑行偏移和生物力學方面評估，CS 交聯聚己內酯納米纖維膜有效地減少了腱周粘連；并且，實驗組具有與自然愈合肌腱相同的抗拉強度，表明其不會影響肌腱愈合。Jiang 等[44]以塞來昔布負載的聚（L-乳酸）-PEG 電紡絲纖維膜為外層，HA 凝膠為中間層，制作光滑的多層多孔纖維膜，能夠促進肌腱滑行并防止粘連。
5 總結與展望
綜上述，作為防治肌腱粘連的天然材料和生物合成材料各有其優缺點。盡管天然材料具有來源廣泛、生物相容性和生物降解性好的優點，但由于其機械強度和生物穩定性差，難以進一步官能化改性，影響了其臨床應用。而合成生物材料具有良好的化學穩定性和機械性能，特別是具有優良的進一步改性和官能化的潛力，但其生物相容性不足可能導致體內炎癥反應而加重粘連。因此，根據不同肌腱防粘連的特定需要，結合天然與生物合成兩種材料的優點，是開發抗粘連生物材料的理想選擇。
盡管學者們的大量研究對肌腱粘連防治取得了較大成效，關于防治肌腱粘連的各種觀點與方法層出不窮，手術操作方式及術后康復方法的加強逐漸顯示出滿意效果，但肌腱斷裂修復后因粘連導致的關節活動范圍減少和關節僵硬仍然是導致殘疾和高生活成本的重要因素。除上述生物材料及其衍生物外，集感知、處理、驅動為一體，能夠對環境自適應的仿生智能材料，以及通過快速體外擴增制成，既有良好的生物相容性，又不會損傷供區的組織工程材料，也是肌腱防粘連材料的良好選擇。為恢復損傷肌腱修復術后良好的滑動性及抗拉伸性能，更快達到康復訓練時所需的愈合強度，抑制外源性愈合途徑，減少粘連形成，研發防止肌腱損傷術后粘連的新型材料，使其具有良好的生物相容性、生物可降解性、良好的力學強度和生物穩定性，并方便臨床應用，仍然需要進行廣泛深入的研究。
作者貢獻：張明敏負責文章構思及設計、資料收集及文章撰寫；任高宏負責文章選題、指導論文寫作及文章修改。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。課題經費支持沒有影響文章觀點。
肌腱損傷后的粘連防治一直是困擾骨科醫生的棘手問題。肌腱粘連作為肌腱愈合過程的一部分，是肌腱對損傷的生物學反應，同時也是導致關節功能障礙的常見并發癥。在盡量避免對肌腱愈合過程產生不利影響的前提下，通過減少腱周組織粘連而實現術后肌腱的更好滑動能力，骨科醫生進行了大量研究，包括改進手術和術后康復方法，采用控制炎癥反應和促進肌腱愈合的內植物、細胞因子或基因調控物質，以及超聲和電磁療法等。本文對醫用生物材料在肌腱粘連防治方面的應用及進展作一綜述。
1 肌腱損傷后愈合及粘連形成的生物學過程
1.1 肌腱損傷后愈合的生物學過程
肌腱屬致密結締組織，由膠原纖維及梭形腱細胞構成，被動傳導肌肉收縮產生的力量。肌腱的愈合包括內源性和外源性愈合兩方面：內源性愈合主要表現為肌腱細胞的自我增殖和細胞外基質的形成；外源性愈合則表現為成纖維細胞從周圍腱鞘和滑膜中侵入并包裹肌腱結構，通過生成肉芽形成瘢痕愈合[1]。肌腱損傷后內源性愈合的生物學過程更有利于避免肌腱粘連的發生，但由于內源性愈合的肌腱細胞密度低，生長因子活性差，愈合能力較弱。當肌腱或腱鞘損傷嚴重時，外源性愈合常常干擾內源性愈合并占主導地位。此時成纖維細胞從周圍組織長入肌腱斷端，同時肌腱斷端出現炎癥反應并機化，是造成肌腱粘連的主要原因；而粘連也參與肌腱的愈合過程[2]，但過多的粘連會影響肌腱的滑動，造成關節活動范圍減小或機體功能喪失，特別是涉及手部 Ⅱ 區的屈指深、淺肌腱損傷，粘連尤為嚴重。據統計，美國每年由于屈肌腱損傷導致的急診有近 150 萬次[3]，其中高達 30%～40% 患者術后出現肌腱與周圍組織的粘連[4]。
肌腱的內源性和外源性愈合發生順序和階段有所重合，主要可劃分為炎癥、增殖和重塑 3 個階段[5]。第 1 階段，肌腱損傷后，首先引起損傷局部的急性炎癥反應，炎癥細胞募集，主要包括巨噬細胞、單核細胞和中性粒細胞募集。此階段從肌腱損傷即刻開始，傷后 2～3 d 達到最高峰，1 周后逐漸下降。第 2 階段，來自腱周軟組織的外源細胞以及來自腱細胞的內源細胞在肌腱損傷區域中遷移和增殖，合成分泌含 Ⅲ 型膠原為主的各種細胞外基質，形成增殖期的肉芽組織[6]。此階段從損傷后 4～5 d 開始，至傷后 6 周左右結束。第 3 階段，約從第 4 周開始，至傷后數月，肌腱修復進入重塑期，肌腱組織內細胞數量逐漸減少，Ⅲ 型膠原向 Ⅰ 型膠原逐漸轉化，恢復其正常比例，肌腱強度持續增加，并在功能康復訓練中逐漸恢復滑動功能。
1.2 肌腱損傷后粘連形成的生物學過程
肌腱粘連是肌腱損傷后機體產生的一種纖維增生性炎癥反應。盡管肌腱修復與重建技術日趨成熟，但這些方法都受到外源性成纖維細胞前體細胞趨化引起的肌腱與周圍組織之間的術后粘連限制[7]。因此，抑制外源性愈合，促進內源性愈合，減輕炎癥，控制成纖維細胞過度增殖，以及有效恢復肌腱的滑動功能，是預防肌腱粘連的關鍵。但目前尚無一種方法能完全有效地防治肌腱粘連。自 Lundborg[8]通過一系列體外模擬實驗證實肌腱有自身愈合能力以來，學者們嘗試應用各種生物材料和非生物材料作為物理屏障，把肌腱與周圍組織隔離開，抑制腱周組織細胞的增生、長入，阻斷外源性愈合，并取得了一定成效。
1.3 肌腱損傷后粘連的預防措施
非生物材料雖然可以通過機械隔離作用防止術后肌腱粘連，但影響了肌腱愈合過程中營養物質的滲透，增加了肌腱壞死率。為克服非生物材料的缺陷，人們嘗試應用肌腱、動靜脈和周圍筋膜、闊筋膜等自體組織防止肌腱粘連。但自體組織來源有限并會造成新的供區損傷，臨床應用明顯受限。隨后出現了天然生物材料［如羊膜、膠原蛋白、絲素蛋白、纖維蛋白和殼聚糖（chitosan，CS）］及人工合成生物材料（如聚乳酸、聚乙烯醇和聚己內酯等聚合物）。由于生物材料具有機械屏障、良好的生物相容性和生物可吸收性，有利于減少術后粘連形成[9]，來源廣泛，可避免新的供區損傷，并且適用于不規則缺損，在修復的肌腱周圍形成生物學屏障，近年來應用廣泛。而在某些特別手術，如內窺鏡手術，還可應用可注射生物材料來預防粘連。
2 天然生物材料
天然生物材料直接來源于生物組織或生物組織的二次加工，主要包括自體動靜脈、脂肪及肌腱旁組織，同種異體羊膜、腱鞘等生物膜組織，膠原蛋白等蛋白類材料，以及羥基磷灰石（hyaluronic acid，HA）等多糖類材料。自體組織排斥反應小，但會引起供區組織損傷；同種異體組織來源廣泛，但存在免疫排斥反應，通常需要二次加工。膠原蛋白、絲素蛋白、纖維蛋白和 CS 等生物大分子同樣來源廣泛，并且學者們根據其結構和功能的關系，利用分子設計或靜電紡織等手段，加工出具有特定結構和功能的屏障材料，進一步研究其理化改性的新方案，具有更為廣闊的開發及應用前景。目前臨床常用的天然生物材料主要包括羊膜、同種異體腱鞘及心包膜等，其中羊膜的使用較為廣泛。
2.1 羊膜
羊膜是預防肌腱粘連最常用的天然生物材料。羊膜是來自生物的天然高分子半透膜，具有光滑，無血管、神經和淋巴，富含基質、細胞因子、酶及其他活性成分的特點，是較為理想的生物材料[10]。但新鮮羊膜不適合儲存和運輸，并具有一定免疫原性，限制了其臨床應用[11]。脫細胞羊膜去除了上皮細胞層，僅保留基底膜，主要成分包括多種膠原蛋白、糖蛋白和蛋白多糖，具有良好的組織相容性、低抗原性和強滲透性，并且可在體內完全降解，是良好的天然生物材料。羊膜可以通過表達 IL-1 受體拮抗劑，以減少由 IL-1 引起的炎癥反應，上調 IL-4、IL-10、基質金屬蛋白酶抑制劑和其他活性物質的釋放，起到減輕炎癥反應、促進受損區域組織細胞修復和抗瘢痕的作用[12-15]。
Liu 等[16]應用羊膜形成的“鞘”包裹雞屈趾深肌腱損傷后縫合的區域，發現羊膜能有效地隔離周圍組織，增加術后第 2 周和第 4 周肌腱滑動功能。羊膜組肌腱損傷區單核細胞和中性粒細胞浸潤少、黏附程度低，肌腱的滑動距離、足趾的總屈曲度和最大拉伸斷裂強度均明顯優于對照組。實驗結果表明，脫細胞羊膜具有抗炎和抗粘連作用，肌腱修復后早期機械強度可以滿足身體的生理功能需求。肌腱中的膠原蛋白主要是 Ⅰ 型膠原蛋白，其與肌腱的生物力學特性有關。肌腱必須通過膠原纖維沉積、成型和成熟直至達到完全愈合[17]。羊膜修復肌腱時，受損組織順支架方向成型，肌腱細胞中膠原纖維的排列和重塑得到改善[18]。此外，脫細胞羊膜因去除了細胞成分，可與多種細胞聯合培養，是組織工程理想支架[19-20]。在一項包含 89 例Ⅱ 區屈肌腱損傷患者的臨床試驗中，根據肌腱治療的要求不同，將患者分為對照組、聚 DL-乳酸（高分子量外消旋聚乳酸）組和羊膜組，聚 DL-乳酸組和羊膜組在指間關節總有效活動范圍方面明顯優于對照組，且羊膜組的并發癥發生率明顯低于聚 DL-乳酸組及對照組[21]。作為一種天然的生物替代品，羊膜在構建肌腱鞘、抑制肌腱的外源性愈合、促進內源性愈合、防止肌腱粘連方面具有獨特優勢。隨著生物學和組織工程學的發展，羊膜的免疫、抗炎、抗菌、抗粘連性將在臨床應用中進一步完善。
2.2 同種異體腱鞘、心包膜等其他天然生物膜
除羊膜外，同種異體腱鞘、心包膜等天然生物膜及其衍生物也可應用于預防肌腱粘連。Oei 等[22]研究了兔腱鞘在屈肌腱愈合中的作用，結果顯示使用同基因腹膜或非鞣制加工的豬膠原膜重建肌腱鞘，可以促進肌腱鞘的修復而未形成粘連，同時皮下植入的加工豬膠原膜在 3 個月內可完全吸收。脫水牛心包是經溶劑脫水并保留膠原基質原始強度和彈性的天然生物膜衍生物，在 Sungur 等[23]的雞屈肌腱損傷模型中，脫水牛心包重建肌腱鞘可以顯著減少術后 3 周和 12 周的腱周粘連。Irk?ren 等[24]研究提示應用軟骨膜移植物作為外科肌腱修復輔助手段，可以減少愈合期間的腱周瘢痕形成和粘連。與羊膜相比，其他天然生物膜結構在肌腱防粘連方面應用較少，有待進一步開發和研究。
2.3 HA
HA 是一種具有良好生物相容性、生物可降解性和非免疫原性的生物材料，存在于人體關節滑液和皮膚的細胞外基質中，是具有線性結構的非特異性親水性多糖[25]。HA 的生物活性受其聚合物相對分子質量的影響，其中，相對分子質量為 6×106 的透明質酸鈉具有更強的抗粘連功效[26]。Chou 等[27]將親水性生物聚合物 CS 和 HA 與聚 N-異丙基丙烯酰胺［poly（N-isopropylacrylamide），PNIPAM］結合形成的熱響應水凝膠 HA-CS-PNIPAM（HACPN），具有良好的生物相容性，并可以減少成纖維細胞的滲透。在兔深屈肌腱修復實驗中，經 HACPN 處理的肌腱和自發愈合的肌腱相比，粘連程度明顯下降，且斷裂強度無顯著差異，表明 HACPN 水凝膠在抗粘連同時不會干擾肌腱的正常愈合。HA 也可作為承載其他有效成分的載體，Shalumon 等[28]使用 HA 與聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、布洛芬及銀納米顆粒制作的電紡抗粘連屏障膜，可以減少成纖維細胞的附著和滲透，抑制炎癥細胞的募集，并在兔屈肌腱斷裂模型中表現出優良的預防粘連和抗炎功能。因此，HA 的多種性質使其作為制造抗粘連的屏障材料，具有較廣的應用前景。
2.4 CS
CS 是由甲殼類動物外骨骼中的幾丁質部分脫乙酰化產生的葡萄糖胺，具有一定的生物相容性和生物活性。Chen 等[29]研究表明，CS 可抑制 IL-1β 誘導的肌腱細胞凋亡，通過 SIRT1（sirtuin1）信號通路抑制成纖維細胞生長，從而促進肌腱修復，減少粘連的形成。CS 不僅能單獨應用，還可以通過不同的加工技術形成不同復合材料。Shen 等[30]開發了具有酸中和能力的 CS/聚丙交酯-乙交酯共聚物的單向殼核結構纖維，能改善聚丙交酯-乙交酯等共聚物植入后的酸性降解產物引起的無菌性炎癥。體內皮下植入實驗表明，CS/聚丙交酯-乙交酯共聚物纖維顯著減少了炎癥細胞的募集和異物巨細胞的形成。CS 作為一種具有止血和抗炎特性的生物材料，已被證明可以預防粘連，但其抗粘連作用的具體機制尚未完全闡明。
2.5 膠原蛋白
膠原蛋白是動物結締組織中的主要成分，也是人體內含量最多、分布最廣的蛋白質，廣泛存在于肌腱結構中，具有獨特的三螺旋穩定結構，是參與創傷修復的主要結構蛋白[31]。膠原蛋白生物膜通常可在肌腱愈合早期形成腱鞘樣結構，以減少粘連的發生。Zhao 等[32]的研究顯示，大鼠跟腱切斷縫合后，包裹膠原蛋白膜治療組與不包裹膠原蛋白膜對照組比較，術后 8 周粘連明顯減少并且具有更強的拉伸強度。明膠是膠原蛋白的降解產物，不僅具有良好的機械性能，而且具有優異的生物相容性。在傷口表面，明膠海綿可發揮較強的黏合、止血效果，并對不同細胞選擇性促進或抑制，也常被用作抗粘連材料。Tian 等[33]研究表明，應用地塞米松浸泡的明膠海綿可預防硬膜外粘連。但在 Wichelhaus 等[34]的研究中，膠原蛋白-彈性蛋白支架會增強局部炎癥反應，不利于肌腱粘連的防治。
除上述材料外，還有大量其他天然生物材料被應用于肌腱粘連的防治，如海藻糖[35]、普魯蘭[36]、磷脂[37]等，天然生物材料區別于其他生物材料最重要的特點是具有良好的生物相容性。在此基礎上尋找不同的組合及改性方案，探求符合要求的理化性質，是天然生物材料成功應用的關鍵。
3 人工合成生物材料
隨著細胞生物學、分子生物學等相關學科的發展，可吸收的人工合成生物材料逐漸成為肌腱粘連防治研究的熱點。人工合成生物材料不僅具有良好的生物相容性、良好的通透性和生物可吸收性，還具有屏障作用、止血及抑制膠原生成和炎癥反應的作用。目前臨床常用的有聚乳酸、聚乙烯醇、聚己內酯及其衍生物等。通過將人工合成生物材料置于損傷肌腱與周圍組織之間，阻止成纖維細胞、纖維蛋白及炎性滲出物的浸潤漫延，從而防止在創面和周圍組織之間形成粘連，能在整個炎癥滲出及粘連形成期發揮隔離作用。與天然生物材料相比，人工合成生物材料易于合成和功能化，但不同合成聚合物的生物相容性、化學穩定性和機械性能迥異，其臨床應用尚需進行大量深入研究。
3.1 電紡納米纖維膜
聚合物，如聚乳酸、聚乙烯醇，是最常見的人工合成生物材料，通常具有良好的物理機械性能。其處理技術多為靜電紡絲技術，這是一種在靜電下使用噴射聚合物來紡絲纖維的方法。電紡納米纖維膜具有高表面積比、高孔隙率和網狀的可變孔徑分布，是一種理想的抗黏附屏障。Chen 等[38]研究表明，電紡水性聚氨酯納米纖維膜有效減少了附著的成纖維細胞數量，并且無明顯細胞毒性。在兔屈肌腱修復研究中，電紡水性聚氨酯納米纖維膜也可明顯降低腱周粘連程度。由 Shalumon 等[28]設計制作的雙功能核-殼結構納米纖維膜，可以同時容納親水和疏水聚合物。將靜電紡織技術與布洛芬及銀納米顆粒聯合應用，在預防肌腱粘連的同時，還能發揮抗炎及抗菌效能。靜電紡絲技術作為一項新興技術，可以將不同材料的優勢有機結合，制成多功能的多層膜結構，在更好地發揮抗粘連作用同時，附加抗炎等效能，以提供更好的治療效果。
3.2 注射性防粘連材料
注射性防粘連材料適用于手術入路狹窄、難以使用剛性材料的特殊情況。熱響應原位形成聚合物水凝膠是最常見的注射性防粘連材料[39]。在熱響應性聚合物中，PNIPAM 最常用，其在水中可呈現可逆的溶膠-凝膠相變行為。當溫度低于其臨界溫度（約 30℃）時，它可溶于水，并在高于此溫度時轉變成凝膠狀態[27]。并且，不同的熱響應性聚合物也可以與其他抗粘連藥物組合使用，加強抗粘連效果。Yuan 等[40]將聚乳酸羥基乙醇共聚物［poly（lactide-co-glycolide），PLGA］與 PEG 共聚，合成具有溶液-凝聚轉換特性的 PLGA-PEG-PLGA 三嵌段共聚物，并將 5-氟尿嘧啶負載于 PLGA-PEG-PLGA 上，制作成可注射的物理屏障，在大鼠跟腱模型中，5-氟尿嘧啶組與空白對照組或僅使用 PLGA-PEG-PLGA 水凝膠的處理組相比，5-氟尿嘧啶組表現出顯著的粘連抑制效應。同樣，這些水凝膠也可摻入其他抗黏附藥物（如地塞米松或組織型纖溶酶原激活劑），從而加強抗黏附作用[41]。相比傳統的剛性屏障，這些可注射性生物材料的流動性和柔韌性更強，在進行小切口手術或治療不規則形狀的肌腱缺損時，可注射性材料比剛性材料的應用更為靈活。
與天然生物材料相比，合成生物材料來源更廣，種類更多，不同材料的不同組合形式在不同加工方式下的生物特性也有所不同，尋求其中的最優材料仍需深入研究。
4 復合生物材料
除上述材料外，還有學者嘗試組合各種不同生物材料，以獲取更為符合需求的防粘連材料。Kessler 等[42]利用靜電紡絲技術，組合了聚乳酸及藻酸鹽，開發了 3 層聚乳酸-藻酸鹽膜。膜的外側光滑，以減少與周圍組織的粘連；而其內側為黏附面，以便于膜在術中及術后可以較為牢固地黏附在需要部位。Chen 等[43]聯合使用天然生物材料及人工生物材料制成電紡 CS 交聯聚己內酯納米纖維膜，與聚己內酯納米纖維膜相比，前者的纖維直徑、對牛血清白蛋白的滲透系數、極限拉伸應變、孔徑、水接觸角、吸水率及拉伸強度均有所改善。細胞培養實驗證實，該膜可以減少成纖維細胞的附著，提示具有協同抗黏附作用，提高了抗黏附效果。兔趾深屈肌腱修復模型的體內研究證實，從大體觀察、組織學、關節屈曲角度、滑行偏移和生物力學方面評估，CS 交聯聚己內酯納米纖維膜有效地減少了腱周粘連；并且，實驗組具有與自然愈合肌腱相同的抗拉強度，表明其不會影響肌腱愈合。Jiang 等[44]以塞來昔布負載的聚（L-乳酸）-PEG 電紡絲纖維膜為外層，HA 凝膠為中間層，制作光滑的多層多孔纖維膜，能夠促進肌腱滑行并防止粘連。
5 總結與展望
綜上述，作為防治肌腱粘連的天然材料和生物合成材料各有其優缺點。盡管天然材料具有來源廣泛、生物相容性和生物降解性好的優點，但由于其機械強度和生物穩定性差，難以進一步官能化改性，影響了其臨床應用。而合成生物材料具有良好的化學穩定性和機械性能，特別是具有優良的進一步改性和官能化的潛力，但其生物相容性不足可能導致體內炎癥反應而加重粘連。因此，根據不同肌腱防粘連的特定需要，結合天然與生物合成兩種材料的優點，是開發抗粘連生物材料的理想選擇。
盡管學者們的大量研究對肌腱粘連防治取得了較大成效，關于防治肌腱粘連的各種觀點與方法層出不窮，手術操作方式及術后康復方法的加強逐漸顯示出滿意效果，但肌腱斷裂修復后因粘連導致的關節活動范圍減少和關節僵硬仍然是導致殘疾和高生活成本的重要因素。除上述生物材料及其衍生物外，集感知、處理、驅動為一體，能夠對環境自適應的仿生智能材料，以及通過快速體外擴增制成，既有良好的生物相容性，又不會損傷供區的組織工程材料，也是肌腱防粘連材料的良好選擇。為恢復損傷肌腱修復術后良好的滑動性及抗拉伸性能，更快達到康復訓練時所需的愈合強度，抑制外源性愈合途徑，減少粘連形成，研發防止肌腱損傷術后粘連的新型材料，使其具有良好的生物相容性、生物可降解性、良好的力學強度和生物穩定性，并方便臨床應用，仍然需要進行廣泛深入的研究。
作者貢獻：張明敏負責文章構思及設計、資料收集及文章撰寫；任高宏負責文章選題、指導論文寫作及文章修改。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。課題經費支持沒有影響文章觀點。