引用本文： 崔丹荔, 雷一霆, 許宏, 黃強, 裴福興. 人工全髖關節置換術中首次大劑量聯合術后五次靜脈應用氨甲環酸的前瞻性臨床研究. 中國修復重建外科雜志, 2019, 33(8): 935-939. doi: 10.7507/1002-1892.201902075 復制
人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）是緩解中晚期髖關節疾病患者疼痛、改善關節功能、提高生活質量的有效治療方法。但 THA 圍術期總失血量可達 1 038～1 683 mL[1]，而大量失血會增加手術風險，延緩術后功能康復，同時輸血會增加免疫反應、感染風險，加重患者經濟負擔[2]。
氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）是一種人工合成的賴氨酸衍生物，可以競爭性地與纖溶酶以及纖溶酶原上的賴氨酸結合位點相結合，從而抑制體內纖溶系統活化，發揮止血作用[3-4]。大量臨床研究已證實，TXA 可以有效減少 THA 圍術期失血量，降低術后輸血率，縮短患者住院時間，并且不增加血栓栓塞并發癥發生風險[5-7]。然而，目前關于 TXA 在 THA 中的最佳使用劑量尚存在爭議。TXA 發揮止血作用需要達到特定的血藥濃度，有學者認為在安全劑量范圍內，TXA 使用劑量更大，止血效果越強，特別是首次應用劑量會明顯影響 THA 圍術期止血效果，其為較短時間內將血藥濃度提升到有效治療濃度的關鍵，因此探討最佳首次劑量具有重要意義[8-11]。
為此，我們進行了一項前瞻性臨床對比研究，以 2017 年 12 月—2018 年 3 月四川大學華西醫院骨科收治的擬初次行單側 THA 患者為研究對象，根據 TXA 的使用劑量進行分組比較，探討首次大劑量聯合術后 5 次靜脈應用 TXA 能否進一步減少患者術后失血、更有效抑制術后纖溶亢進、緩解 THA 術后炎性反應，是否增加血栓栓塞性并發癥風險。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 因終末期髖關節疾病擬初次行單側 THA 患者；② 自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書者。排除標準：① 類風濕性關節炎、強直性脊柱炎等炎癥性疾病累及髖關節者；② 術前存在貧血；③ 存在凝血功能障礙；④ 血栓形成高危患者，包括房顫、心臟起搏器和支架植入術后；⑤ 明確對 TXA 過敏患者。
2017 年 12 月—2018 年 3 月收治并符合選擇標準患者共 72 例，通過計算機產生隨機數并按照 1∶1 比例分為 A、B 兩組，每組 36 例。其中，A 組術前 5～10 min 按照 20 mg/kg 劑量靜脈滴注 TXA，首次使用后 3、6、12、18、24 h 分別靜脈滴注 1 g TXA；B 組術前 5～10 min 按照 40 mg/kg 劑量靜脈滴注 TXA，首次使用后各時間點處理方式同 A 組。
1.2 一般資料
A 組：男 16 例，女 20 例；年齡 25～75 歲，平均 56.4 歲。體質量（62.17±13.61）kg，身高（1.58±0.11）m，體質量指數（24.59±3.66）kg/m2。左髖 21 例，右髖 15 例。股骨頭缺血性壞死 11 例，Ficat Ⅲ期 4 例、Ⅳ期 7 例；病程 1～5 年，平均 2.9 年。發育性髖關節發育不良（developmental dysplasia of the hip，DDH）18 例，Crowe Ⅰ型 8 例、Ⅱ型 10 例。重度骨關節炎 7 例，病程 4～23 年，平均 10.9 年。合并高血壓 12 例，糖尿病 2 例。
B 組：男 19 例，女 17 例；年齡 28～79 歲，平均 53.9 歲。體質量（61.74±9.72）kg，身高（1.59±0.07）m，體質量指數（24.38±3.42）kg/m2。左髖 23 例，右髖 13 例。股骨頭缺血性壞死 14 例，Ficat Ⅲ期 6 例、Ⅳ期 8 例；病程 1～4 年，平均 2.7 年。DDH 16 例，CroweⅠ型 5 例、Ⅱ型 11 例。重度骨關節炎 6 例，病程 3～27 年，平均 11.5 年。合并高血壓 9 例，糖尿病 3 例。
兩組患者性別、年齡、體質量、身高、體質量指數、疾病類型以及術前合并癥等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
1.3 治療方法
1.3.1 術前處理
所有患者術前均行雙下肢靜脈超聲篩查，排除血栓形成。告知患者治療過程及術后康復訓練計劃，行咳嗽訓練及膝關節功能鍛煉等術前預康復指導。入院后每日監測血壓，高血壓患者給予規律降壓治療，術前血壓控制在 130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以內。
1.3.2 手術方法及術中處理
兩組手術均由同一組醫師完成。全麻下，患者取側臥位，切皮前 5～10 min A、B 組分別以 20、40 mg/kg 靜脈滴注 TXA。以髖關節后外側入路，選擇生物型假體（強生公司，美國）置換。手術全程控制性降壓（收縮壓 90～110 mm Hg，舒張壓 60～80 mm Hg，平均動脈壓 70～90 mm Hg）；術中不上止血帶，術畢不放置引流管。
1.3.3 術后處理
兩組于首次靜脈注射 TXA 后 3、6、12、18、24 h 分別靜脈滴注 1 g TXA。術后即刻指導患者行踝關節主動屈伸及股四頭肌肌力鍛煉，并應用間歇充氣加壓裝置預防下肢深靜脈血栓形成。于術后 6 h 啟動抗凝，皮下注射低分子肝素 0.2 mL，間隔 24 h 注射 1 次直至出院；出院后口服利伐沙班（10 mg/d，共 10 d）。如患者存在以下情況進行輸血，輸血指征：血紅蛋白<70 g/L 或者血紅蛋白 70～100 g/L，但患者存在頭暈、心悸、精神萎靡等貧血癥狀。
1.4 觀測指標
記錄兩組圍術期總失血量以及術后 3 d 內血紅蛋白最低值。圍術期總失血量采用 Gross 方程[12]計算，即圍術期總失血量=血容量×（術前紅細胞比容–術后 3 d 內紅細胞比容最低值）/平均紅細胞比容。其中，血容量根據 Nadler 方程[13]計算，公式：k1×h3+k2×w（kg）+k3。h 為身高（m），w 為體質量（kg），k 為常數，男性 k1=0.366 9、k2=0.032 19、k3=0.604 1，女性 k1=0.356 1、k2=0.033 08、k3=0.183 3。平均紅細胞比容=（術前紅細胞比容+術后 3 d 內紅細胞比容最低值）/2。
術前及術后 12、36 h 測量纖溶指標纖維蛋白（原）降解產物［fibrin（ogen）degradation products，FDP］及 D-二聚體水平，術前以及術后 12、24、36 h 及 14 d 測量炎性指標 C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）及 IL-6 水平。
術后 2 d、2 周及 3 個月行下肢靜脈彩超檢查，觀察有無血栓形成以及肺栓塞發生。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，先行正態性和方差齊性檢驗，滿足條件的數據組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，不滿足條件采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料采用 Fisher 確切概率法比較。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
B 組圍術期總失血量為（760.54±345.10）mL，明顯低于 A 組（1 031.52±541.44）mL；術后血紅蛋白最低值為（117.72±13.86）g/L，明顯高于 A 組（107.81±15.11）g/L，差異均有統計學意義（t=2.532，P=0.014；t=–2.902，P=0.005）。術前兩組 FDP 及 D-二聚體水平差異無統計學意義（P>0.05）；B 組術后 12 h 及 36 h 上述指標均低于 A 組，差異有統計學意義（P<0.05）。見圖 1。術前兩組 CRP 及 IL-6 差異均無統計學意義（P>0.05）；術后 12、24、36 h B 組 CRP 及 IL-6 水平均低于 A 組，差異有統計學意義（P<0.05）；術后 14 d 兩組 CRP 及 IL-6 差異無統計學意義（P>0.05）。見圖 2。A 組 2 例、B 組 1 例術后發生肌間靜脈血栓，均行抗凝處理，未發生血栓脫落。兩組術后肌間靜脈血栓發生情況差異無統計學意義（P=0.059）。兩組均無輸血、下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞事件發生。
圖1
兩組手術前后FDP及D-二聚體水平
a. FDP；b. D-二聚體
Figure1. The pre- and post-operative levels of FDP and D-dimer in two groupsa. FDP; b. D-dimer
圖2
兩組手術前后CRP及IL-6水平
a. CRP；b. IL-6
Figure2. The pre- and post-operative levels of CRP and IL-6 in two groupsa. CRP; b. IL-6
3 討論
THA 圍術期出血及術后急性貧血仍是關節外科醫生面臨的重要挑戰之一[14]。目前，異體輸血是治療 THA 術后急性貧血的主要手段，但異體輸血常伴隨過敏反應、急性溶血反應、同種異體免疫反應、輸血相關急性肺損傷、乙型肝炎病毒甚至人類免疫缺陷病毒等感染、住院時間延長及費用增加等風險。此外，血液資源緊張是世界各國面臨的現實問題[15-16]。近年來，TXA 的應用明顯減少了 THA 圍術期失血量、降低了輸血率、縮短了住院時間，但目前關于首次劑量尚無統一標準[17]。此外，TXA 使用方案不同，其止血及抗纖溶效果差異較大，這為臨床安全合理地使用 TXA 造成困難。因此，探討 TXA 不同首次劑量的止血效果差異具有重要意義。
Benoni 等[18]的研究發現，TXA 抑制纖溶反應的最低血漿濃度為 5～10 mg/L； Fiechtner 等[19]認為 10～15 mg/L 是其所需的最低濃度。目前，文獻報道的 THA 術前靜脈應用 TXA 首次劑量大多為 10～20 mg/kg。雖然 Reina 等[20]報道在 THA 中按照 30 mg/kg 單次應用 TXA，Lin 等[21]報道在成人脊柱矯形手術前應用大劑量 TXA（50 mg/kg），但上述研究均缺乏有效對照，無法很好地評價其有效性及安全性。研究提示，TXA 首次劑量需高于 30 mg/kg 才能達到 98%～100% 的纖溶抑制率[22]。而目前尚無首次大劑量聯合術后多次應用 TXA 的止血效果研究。本研究結果顯示，首次大劑量 TXA 可以進一步減少患者術后失血以及血紅蛋白的丟失，這不僅降低了失血導致的手術風險，同時有助于患者早期康復，提高患者滿意度。
纖溶指標 FDP 及 D-二聚體的變化與 THA 術后失血關系密切，監測纖溶指標的變化情況，對指導 TXA 圍術期使用方案，進一步減少失血具有重要作用[23]。Blanié等[24] 及謝錦偉等[25]通過動態檢測 THA 圍術期 D-二聚體的變化趨勢，發現 THA 圍術期纖溶亢進在手術開始時已啟動，6 h 時達峰值，持續 18～24 h 后下降。而靜脈使用 TXA 的半衰期約為 3 h[26]，因此 THA 術后持續應用 TXA 至術后 24 h 將有助于更加全面地抑制術后纖溶反應。我們既往研究顯示，相對于單次靜脈應用 TXA，THA 圍術期多次應用 TXA 可以進一步減少圍術期失血量，降低輸血率，抑制纖溶亢進，而且不增加血栓栓塞性并發癥發生率[11, 27]。本次研究結果顯示，相對于首次常規劑量（20 mg/kg），首次大劑量（40 mg/kg）使用 TXA 的患者術后纖溶活性得到進一步抑制，這在一定程度上也提示了 TXA 的劑量依賴性。
有研究指出，纖溶與炎癥雖然在很多方面是相對獨立的過程，但也存在聯系[28]。Robson 等[29]通過體外實驗發現 D-二聚體具有誘導單核細胞合成和釋放 IL-1β 和 IL-6 的作用，提示 TXA 可能通過抑制術后纖溶亢進，降低血漿中 D-二聚體的濃度，從而阻礙炎性反應的激活。我們既往研究發現 THA 圍術期多次應用 TXA 可明顯緩解術后炎性反應[11]，然而 TXA 抗炎作用的劑量依賴性尚未得到證實，術前給予大劑量 TXA 能否進一步緩解術后炎性反應尚未明確。本研究發現首次大劑量聯合術后 5 次靜脈應用 TXA，可進一步降低術后血清 CRP、IL-6 水平。
由于 TXA 抑制了體內纖溶系統，因此在理論上增加了靜脈血栓栓塞癥發生風險[10]，這也是 TXA 應用時一個重要的關注點。許多研究顯示，在關節置換圍術期應用 TXA 不會增加血栓栓塞癥的發生率[30]，本研究也獲得一致結論，兩組術后肌間靜脈血栓及下肢深靜脈血栓形成發生情況均無明顯差異。但本研究樣本量較小，上述結論尚需要大樣本前瞻性隨機對照研究來驗證。
作者貢獻：崔丹荔、許宏負責文章撰寫、數據收集整理及統計分析；雷一霆負責科研設計、文章撰寫、數據收集整理及統計分析；黃強負責科研設計、實施及文章撰寫；裴福興負責科研選題、設計、實施及文章撰寫。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。
機構倫理問題：研究方案經中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR-IOR-17013861），并通過四川大學華西醫院醫學倫理委員會批準（2012-268）。
人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）是緩解中晚期髖關節疾病患者疼痛、改善關節功能、提高生活質量的有效治療方法。但 THA 圍術期總失血量可達 1 038～1 683 mL[1]，而大量失血會增加手術風險，延緩術后功能康復，同時輸血會增加免疫反應、感染風險，加重患者經濟負擔[2]。
氨甲環酸（tranexamic acid，TXA）是一種人工合成的賴氨酸衍生物，可以競爭性地與纖溶酶以及纖溶酶原上的賴氨酸結合位點相結合，從而抑制體內纖溶系統活化，發揮止血作用[3-4]。大量臨床研究已證實，TXA 可以有效減少 THA 圍術期失血量，降低術后輸血率，縮短患者住院時間，并且不增加血栓栓塞并發癥發生風險[5-7]。然而，目前關于 TXA 在 THA 中的最佳使用劑量尚存在爭議。TXA 發揮止血作用需要達到特定的血藥濃度，有學者認為在安全劑量范圍內，TXA 使用劑量更大，止血效果越強，特別是首次應用劑量會明顯影響 THA 圍術期止血效果，其為較短時間內將血藥濃度提升到有效治療濃度的關鍵，因此探討最佳首次劑量具有重要意義[8-11]。
為此，我們進行了一項前瞻性臨床對比研究，以 2017 年 12 月—2018 年 3 月四川大學華西醫院骨科收治的擬初次行單側 THA 患者為研究對象，根據 TXA 的使用劑量進行分組比較，探討首次大劑量聯合術后 5 次靜脈應用 TXA 能否進一步減少患者術后失血、更有效抑制術后纖溶亢進、緩解 THA 術后炎性反應，是否增加血栓栓塞性并發癥風險。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 因終末期髖關節疾病擬初次行單側 THA 患者；② 自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書者。排除標準：① 類風濕性關節炎、強直性脊柱炎等炎癥性疾病累及髖關節者；② 術前存在貧血；③ 存在凝血功能障礙；④ 血栓形成高危患者，包括房顫、心臟起搏器和支架植入術后；⑤ 明確對 TXA 過敏患者。
2017 年 12 月—2018 年 3 月收治并符合選擇標準患者共 72 例，通過計算機產生隨機數并按照 1∶1 比例分為 A、B 兩組，每組 36 例。其中，A 組術前 5～10 min 按照 20 mg/kg 劑量靜脈滴注 TXA，首次使用后 3、6、12、18、24 h 分別靜脈滴注 1 g TXA；B 組術前 5～10 min 按照 40 mg/kg 劑量靜脈滴注 TXA，首次使用后各時間點處理方式同 A 組。
1.2 一般資料
A 組：男 16 例，女 20 例；年齡 25～75 歲，平均 56.4 歲。體質量（62.17±13.61）kg，身高（1.58±0.11）m，體質量指數（24.59±3.66）kg/m2。左髖 21 例，右髖 15 例。股骨頭缺血性壞死 11 例，Ficat Ⅲ期 4 例、Ⅳ期 7 例；病程 1～5 年，平均 2.9 年。發育性髖關節發育不良（developmental dysplasia of the hip，DDH）18 例，Crowe Ⅰ型 8 例、Ⅱ型 10 例。重度骨關節炎 7 例，病程 4～23 年，平均 10.9 年。合并高血壓 12 例，糖尿病 2 例。
B 組：男 19 例，女 17 例；年齡 28～79 歲，平均 53.9 歲。體質量（61.74±9.72）kg，身高（1.59±0.07）m，體質量指數（24.38±3.42）kg/m2。左髖 23 例，右髖 13 例。股骨頭缺血性壞死 14 例，Ficat Ⅲ期 6 例、Ⅳ期 8 例；病程 1～4 年，平均 2.7 年。DDH 16 例，CroweⅠ型 5 例、Ⅱ型 11 例。重度骨關節炎 6 例，病程 3～27 年，平均 11.5 年。合并高血壓 9 例，糖尿病 3 例。
兩組患者性別、年齡、體質量、身高、體質量指數、疾病類型以及術前合并癥等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
1.3 治療方法
1.3.1 術前處理
所有患者術前均行雙下肢靜脈超聲篩查，排除血栓形成。告知患者治療過程及術后康復訓練計劃，行咳嗽訓練及膝關節功能鍛煉等術前預康復指導。入院后每日監測血壓，高血壓患者給予規律降壓治療，術前血壓控制在 130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以內。
1.3.2 手術方法及術中處理
兩組手術均由同一組醫師完成。全麻下，患者取側臥位，切皮前 5～10 min A、B 組分別以 20、40 mg/kg 靜脈滴注 TXA。以髖關節后外側入路，選擇生物型假體（強生公司，美國）置換。手術全程控制性降壓（收縮壓 90～110 mm Hg，舒張壓 60～80 mm Hg，平均動脈壓 70～90 mm Hg）；術中不上止血帶，術畢不放置引流管。
1.3.3 術后處理
兩組于首次靜脈注射 TXA 后 3、6、12、18、24 h 分別靜脈滴注 1 g TXA。術后即刻指導患者行踝關節主動屈伸及股四頭肌肌力鍛煉，并應用間歇充氣加壓裝置預防下肢深靜脈血栓形成。于術后 6 h 啟動抗凝，皮下注射低分子肝素 0.2 mL，間隔 24 h 注射 1 次直至出院；出院后口服利伐沙班（10 mg/d，共 10 d）。如患者存在以下情況進行輸血，輸血指征：血紅蛋白<70 g/L 或者血紅蛋白 70～100 g/L，但患者存在頭暈、心悸、精神萎靡等貧血癥狀。
1.4 觀測指標
記錄兩組圍術期總失血量以及術后 3 d 內血紅蛋白最低值。圍術期總失血量采用 Gross 方程[12]計算，即圍術期總失血量=血容量×（術前紅細胞比容–術后 3 d 內紅細胞比容最低值）/平均紅細胞比容。其中，血容量根據 Nadler 方程[13]計算，公式：k1×h3+k2×w（kg）+k3。h 為身高（m），w 為體質量（kg），k 為常數，男性 k1=0.366 9、k2=0.032 19、k3=0.604 1，女性 k1=0.356 1、k2=0.033 08、k3=0.183 3。平均紅細胞比容=（術前紅細胞比容+術后 3 d 內紅細胞比容最低值）/2。
術前及術后 12、36 h 測量纖溶指標纖維蛋白（原）降解產物［fibrin（ogen）degradation products，FDP］及 D-二聚體水平，術前以及術后 12、24、36 h 及 14 d 測量炎性指標 C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）及 IL-6 水平。
術后 2 d、2 周及 3 個月行下肢靜脈彩超檢查，觀察有無血栓形成以及肺栓塞發生。
1.5 統計學方法
采用 SPSS 24.0 統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，先行正態性和方差齊性檢驗，滿足條件的數據組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，不滿足條件采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料采用 Fisher 確切概率法比較。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
B 組圍術期總失血量為（760.54±345.10）mL，明顯低于 A 組（1 031.52±541.44）mL；術后血紅蛋白最低值為（117.72±13.86）g/L，明顯高于 A 組（107.81±15.11）g/L，差異均有統計學意義（t=2.532，P=0.014；t=–2.902，P=0.005）。術前兩組 FDP 及 D-二聚體水平差異無統計學意義（P>0.05）；B 組術后 12 h 及 36 h 上述指標均低于 A 組，差異有統計學意義（P<0.05）。見圖 1。術前兩組 CRP 及 IL-6 差異均無統計學意義（P>0.05）；術后 12、24、36 h B 組 CRP 及 IL-6 水平均低于 A 組，差異有統計學意義（P<0.05）；術后 14 d 兩組 CRP 及 IL-6 差異無統計學意義（P>0.05）。見圖 2。A 組 2 例、B 組 1 例術后發生肌間靜脈血栓，均行抗凝處理，未發生血栓脫落。兩組術后肌間靜脈血栓發生情況差異無統計學意義（P=0.059）。兩組均無輸血、下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞事件發生。
圖1
兩組手術前后FDP及D-二聚體水平
a. FDP；b. D-二聚體
Figure1. The pre- and post-operative levels of FDP and D-dimer in two groupsa. FDP; b. D-dimer
圖2
兩組手術前后CRP及IL-6水平
a. CRP；b. IL-6
Figure2. The pre- and post-operative levels of CRP and IL-6 in two groupsa. CRP; b. IL-6
3 討論
THA 圍術期出血及術后急性貧血仍是關節外科醫生面臨的重要挑戰之一[14]。目前，異體輸血是治療 THA 術后急性貧血的主要手段，但異體輸血常伴隨過敏反應、急性溶血反應、同種異體免疫反應、輸血相關急性肺損傷、乙型肝炎病毒甚至人類免疫缺陷病毒等感染、住院時間延長及費用增加等風險。此外，血液資源緊張是世界各國面臨的現實問題[15-16]。近年來，TXA 的應用明顯減少了 THA 圍術期失血量、降低了輸血率、縮短了住院時間，但目前關于首次劑量尚無統一標準[17]。此外，TXA 使用方案不同，其止血及抗纖溶效果差異較大，這為臨床安全合理地使用 TXA 造成困難。因此，探討 TXA 不同首次劑量的止血效果差異具有重要意義。
Benoni 等[18]的研究發現，TXA 抑制纖溶反應的最低血漿濃度為 5～10 mg/L； Fiechtner 等[19]認為 10～15 mg/L 是其所需的最低濃度。目前，文獻報道的 THA 術前靜脈應用 TXA 首次劑量大多為 10～20 mg/kg。雖然 Reina 等[20]報道在 THA 中按照 30 mg/kg 單次應用 TXA，Lin 等[21]報道在成人脊柱矯形手術前應用大劑量 TXA（50 mg/kg），但上述研究均缺乏有效對照，無法很好地評價其有效性及安全性。研究提示，TXA 首次劑量需高于 30 mg/kg 才能達到 98%～100% 的纖溶抑制率[22]。而目前尚無首次大劑量聯合術后多次應用 TXA 的止血效果研究。本研究結果顯示，首次大劑量 TXA 可以進一步減少患者術后失血以及血紅蛋白的丟失，這不僅降低了失血導致的手術風險，同時有助于患者早期康復，提高患者滿意度。
纖溶指標 FDP 及 D-二聚體的變化與 THA 術后失血關系密切，監測纖溶指標的變化情況，對指導 TXA 圍術期使用方案，進一步減少失血具有重要作用[23]。Blanié等[24] 及謝錦偉等[25]通過動態檢測 THA 圍術期 D-二聚體的變化趨勢，發現 THA 圍術期纖溶亢進在手術開始時已啟動，6 h 時達峰值，持續 18～24 h 后下降。而靜脈使用 TXA 的半衰期約為 3 h[26]，因此 THA 術后持續應用 TXA 至術后 24 h 將有助于更加全面地抑制術后纖溶反應。我們既往研究顯示，相對于單次靜脈應用 TXA，THA 圍術期多次應用 TXA 可以進一步減少圍術期失血量，降低輸血率，抑制纖溶亢進，而且不增加血栓栓塞性并發癥發生率[11, 27]。本次研究結果顯示，相對于首次常規劑量（20 mg/kg），首次大劑量（40 mg/kg）使用 TXA 的患者術后纖溶活性得到進一步抑制，這在一定程度上也提示了 TXA 的劑量依賴性。
有研究指出，纖溶與炎癥雖然在很多方面是相對獨立的過程，但也存在聯系[28]。Robson 等[29]通過體外實驗發現 D-二聚體具有誘導單核細胞合成和釋放 IL-1β 和 IL-6 的作用，提示 TXA 可能通過抑制術后纖溶亢進，降低血漿中 D-二聚體的濃度，從而阻礙炎性反應的激活。我們既往研究發現 THA 圍術期多次應用 TXA 可明顯緩解術后炎性反應[11]，然而 TXA 抗炎作用的劑量依賴性尚未得到證實，術前給予大劑量 TXA 能否進一步緩解術后炎性反應尚未明確。本研究發現首次大劑量聯合術后 5 次靜脈應用 TXA，可進一步降低術后血清 CRP、IL-6 水平。
由于 TXA 抑制了體內纖溶系統，因此在理論上增加了靜脈血栓栓塞癥發生風險[10]，這也是 TXA 應用時一個重要的關注點。許多研究顯示，在關節置換圍術期應用 TXA 不會增加血栓栓塞癥的發生率[30]，本研究也獲得一致結論，兩組術后肌間靜脈血栓及下肢深靜脈血栓形成發生情況均無明顯差異。但本研究樣本量較小，上述結論尚需要大樣本前瞻性隨機對照研究來驗證。
作者貢獻：崔丹荔、許宏負責文章撰寫、數據收集整理及統計分析；雷一霆負責科研設計、文章撰寫、數據收集整理及統計分析；黃強負責科研設計、實施及文章撰寫；裴福興負責科研選題、設計、實施及文章撰寫。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。
機構倫理問題：研究方案經中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR-IOR-17013861），并通過四川大學華西醫院醫學倫理委員會批準（2012-268）。
