引用本文： 龍也, 王通, 劉佳鑫, 段鑫, 項舟. 重組人促紅細胞生成素聯合鐵劑糾正老年股骨轉子間骨折患者圍術期貧血的臨床研究. 中國修復重建外科雜志, 2019, 33(6): 662-665. doi: 10.7507/1002-1892.201812121 復制
隨著生活、醫療水平的提高，人口平均壽命相應增加，股骨轉子間骨折作為常見的骨質疏松骨折，發病率也是逐年升高[1]。為最大程度恢復關節功能，避免長期臥床導致的一系列并發癥，臨床上老年股骨轉子間骨折常選擇手術治療。研究表明，股骨轉子間骨折術后存在大量顯性和隱性失血，這是引起患者貧血的主要原因之一[2]。而血紅蛋白<100 g/L 是導致老年股骨轉子間骨折患者住院期間死亡的獨立危險因素[3]。同時，貧血會增加術后并發癥發生率，延長住院時間，以及增加術中及術后輸血概率，進而使患者面臨一系列輸血相關風險[4]。因此，圍術期糾正貧血是治療老年股骨轉子間骨折患者不可忽視的環節。同種異體輸血是臨床常用的糾正貧血方式，但存在血型不符、輸血并發癥、血源緊張等問題，尋找替代治療方案，以期更有效、安全解決圍術期貧血問題具有重要意義。目前，重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）已用于臨床治療創傷和外科手術等引起的貧血，García-Erce 等[5]研究發現髖部手術前給予 rHuEPO 聯合鐵劑可以顯著降低術后輸血率。目前，有關 rHuEPO 聯合鐵劑用于老年股骨轉子間骨折的臨床研究報道較少，為此我們進行了一項回顧性比較研究，旨在探討該方法糾正老年股骨轉子間骨折患者圍術期貧血的效果。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 年齡>60 歲；② 經正位 X 線片及 CT 平掃+三維重建確診為單側股骨轉子間骨折，不合并其他骨折；③ 采用閉合復位股骨近端髓內釘固定治療；④ 病歷資料完整。排除標準：① 存在惡性腫瘤或嚴重肝、腎功能不全；② 合并血液系統疾病。2016 年 4 月—2017 年 10 月，共收治 127 例單純股骨轉子間骨折患者，其中 71 例符合選擇標準納入研究。31 例使用 rHuEPO 聯合鐵劑糾正貧血（試驗組），40 例未使用 rHuEPO 及鐵劑（對照組）。
1.2 一般資料
試驗組：男 13 例，女 18 例；年齡 68～96 歲，平均 84.1 歲。體質量指數為（21.38±2.53）kg/m2。致傷原因：摔傷 23 例，交通事故傷 8 例。左側 14 例，右側 17 例。骨折分型：A1 型 14 例，A2 型 10 例，A3 型 7 例。美國麻醉醫師協會（ASA）分級：2 級 2 例，3 級 27 例，4 級 2 例。合并內科疾病：糖尿病 13 例，高血壓 3 例，腦血栓 3 例。術前合并肺部感染 4 例，下肢深靜脈血栓形成 2 例。既往骨折 4 例，橈骨骨折 2 例、尺骨骨折 1 例、尺骨鷹嘴骨折 1 例。本次骨折至入院時間（2.8±1.5） h，術前住院時間（6.55±4.11）d，手術時間（91.32±40.91）min。
對照組：男 14 例，女 26 例；年齡 64～91 歲，平均 81.5 歲。體質量指數為（22.47±3.33）kg/m2。致傷原因：摔傷 28 例，交通事故傷 12 例。左側 19 例，右側 21 例。骨折分型：A1 型 19 例，A2 型 12 例，A3 型 9 例。ASA 分級：2 級 3 例，3 級 37 例。合并內科疾病：糖尿病 20 例，高血壓 9 例，腦血栓 5 例。術前合并肺部感染 6 例，下肢深靜脈血栓形成 2 例。既往骨折 5 例，其中尺骨骨折 2 例、肱骨骨折 2 例、脛腓骨骨折 1 例。本次骨折至入院時間（2.6±1.2）h，術前住院時間（4.88±3.98）d，手術時間（94.43±48.11）min。
兩組患者性別、年齡、體質量指數、致傷原因、骨折側別及分型、ASA 分級、合并內科疾病、骨折至入院時間、術前住院時間以及手術時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
1.3 圍術期治療方法
入院后試驗組患者開始給予 rHuEPO，每天 1 次、每次 10 000 U；鐵劑，每天 1 次，每次 200 mg。使用時間 7～14 d，平均 9.1 d。對照組患者不接受 rHuEPO 及鐵劑。術后兩組患者均行常規抗凝和抗感染治療。術后輸血指征[6]：患者血紅蛋白<90 g/L，或者血紅蛋白>90 g/L，但患者有明顯缺血缺氧癥狀，如心慌、氣短、胸悶等。術后 3 d 在助行器輔助下下床活動，5 d 后逐漸行髖關節及膝關節功能鍛煉，上下樓梯功能鍛煉。
1.4 療效評價指標
記錄兩組患者入院時及術后 1、3、7 d 血紅蛋白水平，術后輸血例數并計算輸血率（輸血例數/總例數×100%），術后輸血量，術后并發癥發生情況以及術后住院時間。
1.5 統計學方法
采用 SPSS23.0 統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用 χ2 檢驗；檢驗水準 α=0.05。
2 結果
術后試驗組 8 例（25.8%）、對照組 22 例（55.0%）進行輸血，輸血率比較差異有統計學意義（χ2=6.100，P=0.014）。試驗組輸血量為（1.96±0.85）U，明顯低于對照組的（3.19±1.61）U，差異有統計學意義（t=2.350，P=0.026）。
試驗組術前及術后 1、3、7 d 的血紅蛋白分別為（105.23±13.15）、（96.06±9.85）、（94.45±11.43）、（114.87±10.20）g/L，對照組分別為（106.38±16.45）、（93.30±15.31）、（87.88±19.60）、（99.93±15.81）g/L。兩組術前血紅蛋白比較，差異無統計學意義（t=0.318，P=0.751）；術后試驗組均高于對照組，其中術后 1、3 d 差異無統計學意義（t=?0.874，P=0.385；t=?1.659，P=0.102），術后 7 d 差異有統計學意義（t=?4.574，P=0.000）。
試驗組術后住院時間為（6.16±3.97）d，較對照組的（9.25±4.47）d 明顯縮短，差異有統計學意義（t=3.031，P=0.003）。術后并發癥：試驗組 8 例（25.8%）、對照組 14 例（35.0%）發生肺部感染，肺部感染發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.690，P=0.406）；經抗生素治療后，出院時患者肺部感染均好轉。試驗組 6 例（19.4%）、對照組 8 例（20.0%）發生下肢深靜脈血栓形成，發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.005，P=0.946）；均行抗凝、溶栓處理，未發生血栓脫落。患者均正常出院，住院期間無死亡。
3 討論
閉合復位股骨近端髓內釘內固定是臨床治療股骨轉子間骨折常用術式，具有手術操作簡便、固定牢固、術中出血較少等優點[7]。但術后患者血紅蛋白常顯著下降，與術中觀察的出血量不成正比[8]。王曉冬等[9]報道股骨轉子間骨折圍術期理論失血量為（960.1±142.5）mL，但是手術過程中的出血量僅為理論值的 20%～30%，從而發現了隱性失血現象。由于存在隱性失血，老年股骨轉子間骨折患者圍術期常發生貧血，而術后感染風險增加、同種異體輸血增多、住院時間延長、住院死亡率增高均與貧血密切相關，因此糾正老年股骨轉子間骨折患者圍術期貧血具有重要意義[10]。
目前臨床糾正圍術期貧血手段主要包括自體血回輸、輸注同種異體血、促進自身機體造血治療。其中自體血回輸過程復雜，不適用于股骨轉子間骨折[11]。輸注同種異體血是臨床常用方法，效果明顯，但來源有限并存在輸血相關不良反應問題，只適用于緊急狀況下的急救措施，不是糾正貧血最佳方法[12]。因此，目前越來越多的研究探討通過促進自身機體造血以糾正機體貧血的方案。
促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）是一種疏水性糖蛋白，主要由哺乳動物腎臟分泌，已有研究表明 EPO 是紅細胞成熟關鍵因素，可以促進紅系祖細胞生長、增殖、分化和成熟，誘導紅細胞特定蛋白表達，從而增加紅細胞數量[13]。EPO 最早用于治療腎性貧血，之后逐漸用于糾正創傷和外科手術引起的貧血[14]，Schmidt 等[15]首先將 EPO 應用于髖部骨折患者治療中，結果顯示 EPO 能有效改善患者貧血狀況。此外，多項研究表明 EPO 聯合蔗糖鐵療效優于單純 EPO [2, 4, 6]。分析原因可能與股骨轉子間骨折患者圍術期貧血多與缺鐵有關[16]，同時 EPO 通過刺激紅細胞生成，導致體內自身造血加快，原料鐵不足，如加入外源性鐵劑，彌補該不足，則能達到更好造血效果[17-18]。本研究中，試驗組選擇 rHuEPO 聯合鐵劑治療，術后僅 8 例患者輸血，較對照組（22 例）明顯減少，進一步提示 EPO 聯合鐵劑能降低老年股骨轉子間骨折患者術后輸血率和輸血量。本研究結果與 Kateros 等[19]的研究結果一致。
以往研究中，大多數患者術后 1、3 d 血紅蛋白無顯著下降[20-21]，而本研究中試驗組及對照組術后 1、3 d 血紅蛋白水平均呈下降趨勢，與張靜萍等[22]的研究結果相似。我們分析可能與 EPO 使用劑量和時間有關。本研究試驗組納入患者均于入院后開始使用 rHuEPO，但是由于入院至手術時間較短，EPO 效果未得到充分調動，故術中及術后出血導致血紅蛋白水平降低。既往也有文獻報道，注射的 EPO 通常會在 3～4 d 后刺激前體細胞生成網織紅細胞，8～11 d 才能達高峰[23]。雖然兩組術后 1、3 d 血紅蛋白水平無統計學差異，但試驗組血紅蛋白水平整體高于對照組；術后 7 d，患者全身狀況好轉，隱性失血減少，同時 EPO 聯合鐵劑刺激下機體造血量增加，血紅蛋白水平逐漸回升，此時試驗組血紅蛋白水平顯著高于對照組，差異有統計學意義。
有研究認為 rHuEPO 不改善患者術后機體功能的恢復[6, 10]。術后住院時間從一方面體現了患者術后恢復情況，本研究中試驗組術后住院時間較對照組顯著縮短，提示試驗組患者身體恢復更快，更早達到出院標準，提示 EPO 可能有助于患者術后機體功能恢復，但該結論需要進行功能獨立性分析驗證。此外，試驗組術后發生感染例數少于對照組，提示 EPO 可能會降低術后感染發生風險。以往有文獻報道[24]，每日用量超過 5 000 U EPO 會增加患者下肢深靜脈血栓形成概率，但本研究中術后兩組下肢深靜脈血栓形成發生率無顯著差異，因此 EPO 是否會增加靜脈血栓形成概率有待進一步觀察。
綜上述，老年股骨轉子間骨折患者術前使用 EPO 聯合鐵劑可以提高術后血紅蛋白水平，糾正圍術期貧血，有利于患者術后恢復。但本研究為回顧性研究，納入病例數較少，存在選擇偏倚，同時僅觀察了術后 7 d 內相關指標，研究結論有待擴大樣本、延長隨訪時間進一步確認。
隨著生活、醫療水平的提高，人口平均壽命相應增加，股骨轉子間骨折作為常見的骨質疏松骨折，發病率也是逐年升高[1]。為最大程度恢復關節功能，避免長期臥床導致的一系列并發癥，臨床上老年股骨轉子間骨折常選擇手術治療。研究表明，股骨轉子間骨折術后存在大量顯性和隱性失血，這是引起患者貧血的主要原因之一[2]。而血紅蛋白<100 g/L 是導致老年股骨轉子間骨折患者住院期間死亡的獨立危險因素[3]。同時，貧血會增加術后并發癥發生率，延長住院時間，以及增加術中及術后輸血概率，進而使患者面臨一系列輸血相關風險[4]。因此，圍術期糾正貧血是治療老年股骨轉子間骨折患者不可忽視的環節。同種異體輸血是臨床常用的糾正貧血方式，但存在血型不符、輸血并發癥、血源緊張等問題，尋找替代治療方案，以期更有效、安全解決圍術期貧血問題具有重要意義。目前，重組人促紅細胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）已用于臨床治療創傷和外科手術等引起的貧血，García-Erce 等[5]研究發現髖部手術前給予 rHuEPO 聯合鐵劑可以顯著降低術后輸血率。目前，有關 rHuEPO 聯合鐵劑用于老年股骨轉子間骨折的臨床研究報道較少，為此我們進行了一項回顧性比較研究，旨在探討該方法糾正老年股骨轉子間骨折患者圍術期貧血的效果。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 年齡>60 歲；② 經正位 X 線片及 CT 平掃+三維重建確診為單側股骨轉子間骨折，不合并其他骨折；③ 采用閉合復位股骨近端髓內釘固定治療；④ 病歷資料完整。排除標準：① 存在惡性腫瘤或嚴重肝、腎功能不全；② 合并血液系統疾病。2016 年 4 月—2017 年 10 月，共收治 127 例單純股骨轉子間骨折患者，其中 71 例符合選擇標準納入研究。31 例使用 rHuEPO 聯合鐵劑糾正貧血（試驗組），40 例未使用 rHuEPO 及鐵劑（對照組）。
1.2 一般資料
試驗組：男 13 例，女 18 例；年齡 68～96 歲，平均 84.1 歲。體質量指數為（21.38±2.53）kg/m2。致傷原因：摔傷 23 例，交通事故傷 8 例。左側 14 例，右側 17 例。骨折分型：A1 型 14 例，A2 型 10 例，A3 型 7 例。美國麻醉醫師協會（ASA）分級：2 級 2 例，3 級 27 例，4 級 2 例。合并內科疾病：糖尿病 13 例，高血壓 3 例，腦血栓 3 例。術前合并肺部感染 4 例，下肢深靜脈血栓形成 2 例。既往骨折 4 例，橈骨骨折 2 例、尺骨骨折 1 例、尺骨鷹嘴骨折 1 例。本次骨折至入院時間（2.8±1.5） h，術前住院時間（6.55±4.11）d，手術時間（91.32±40.91）min。
對照組：男 14 例，女 26 例；年齡 64～91 歲，平均 81.5 歲。體質量指數為（22.47±3.33）kg/m2。致傷原因：摔傷 28 例，交通事故傷 12 例。左側 19 例，右側 21 例。骨折分型：A1 型 19 例，A2 型 12 例，A3 型 9 例。ASA 分級：2 級 3 例，3 級 37 例。合并內科疾病：糖尿病 20 例，高血壓 9 例，腦血栓 5 例。術前合并肺部感染 6 例，下肢深靜脈血栓形成 2 例。既往骨折 5 例，其中尺骨骨折 2 例、肱骨骨折 2 例、脛腓骨骨折 1 例。本次骨折至入院時間（2.6±1.2）h，術前住院時間（4.88±3.98）d，手術時間（94.43±48.11）min。
兩組患者性別、年齡、體質量指數、致傷原因、骨折側別及分型、ASA 分級、合并內科疾病、骨折至入院時間、術前住院時間以及手術時間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。
1.3 圍術期治療方法
入院后試驗組患者開始給予 rHuEPO，每天 1 次、每次 10 000 U；鐵劑，每天 1 次，每次 200 mg。使用時間 7～14 d，平均 9.1 d。對照組患者不接受 rHuEPO 及鐵劑。術后兩組患者均行常規抗凝和抗感染治療。術后輸血指征[6]：患者血紅蛋白<90 g/L，或者血紅蛋白>90 g/L，但患者有明顯缺血缺氧癥狀，如心慌、氣短、胸悶等。術后 3 d 在助行器輔助下下床活動，5 d 后逐漸行髖關節及膝關節功能鍛煉，上下樓梯功能鍛煉。
1.4 療效評價指標
記錄兩組患者入院時及術后 1、3、7 d 血紅蛋白水平，術后輸血例數并計算輸血率（輸血例數/總例數×100%），術后輸血量，術后并發癥發生情況以及術后住院時間。
1.5 統計學方法
采用 SPSS23.0 統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用 χ2 檢驗；檢驗水準 α=0.05。
2 結果
術后試驗組 8 例（25.8%）、對照組 22 例（55.0%）進行輸血，輸血率比較差異有統計學意義（χ2=6.100，P=0.014）。試驗組輸血量為（1.96±0.85）U，明顯低于對照組的（3.19±1.61）U，差異有統計學意義（t=2.350，P=0.026）。
試驗組術前及術后 1、3、7 d 的血紅蛋白分別為（105.23±13.15）、（96.06±9.85）、（94.45±11.43）、（114.87±10.20）g/L，對照組分別為（106.38±16.45）、（93.30±15.31）、（87.88±19.60）、（99.93±15.81）g/L。兩組術前血紅蛋白比較，差異無統計學意義（t=0.318，P=0.751）；術后試驗組均高于對照組，其中術后 1、3 d 差異無統計學意義（t=?0.874，P=0.385；t=?1.659，P=0.102），術后 7 d 差異有統計學意義（t=?4.574，P=0.000）。
試驗組術后住院時間為（6.16±3.97）d，較對照組的（9.25±4.47）d 明顯縮短，差異有統計學意義（t=3.031，P=0.003）。術后并發癥：試驗組 8 例（25.8%）、對照組 14 例（35.0%）發生肺部感染，肺部感染發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.690，P=0.406）；經抗生素治療后，出院時患者肺部感染均好轉。試驗組 6 例（19.4%）、對照組 8 例（20.0%）發生下肢深靜脈血栓形成，發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.005，P=0.946）；均行抗凝、溶栓處理，未發生血栓脫落。患者均正常出院，住院期間無死亡。
3 討論
閉合復位股骨近端髓內釘內固定是臨床治療股骨轉子間骨折常用術式，具有手術操作簡便、固定牢固、術中出血較少等優點[7]。但術后患者血紅蛋白常顯著下降，與術中觀察的出血量不成正比[8]。王曉冬等[9]報道股骨轉子間骨折圍術期理論失血量為（960.1±142.5）mL，但是手術過程中的出血量僅為理論值的 20%～30%，從而發現了隱性失血現象。由于存在隱性失血，老年股骨轉子間骨折患者圍術期常發生貧血，而術后感染風險增加、同種異體輸血增多、住院時間延長、住院死亡率增高均與貧血密切相關，因此糾正老年股骨轉子間骨折患者圍術期貧血具有重要意義[10]。
目前臨床糾正圍術期貧血手段主要包括自體血回輸、輸注同種異體血、促進自身機體造血治療。其中自體血回輸過程復雜，不適用于股骨轉子間骨折[11]。輸注同種異體血是臨床常用方法，效果明顯，但來源有限并存在輸血相關不良反應問題，只適用于緊急狀況下的急救措施，不是糾正貧血最佳方法[12]。因此，目前越來越多的研究探討通過促進自身機體造血以糾正機體貧血的方案。
促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）是一種疏水性糖蛋白，主要由哺乳動物腎臟分泌，已有研究表明 EPO 是紅細胞成熟關鍵因素，可以促進紅系祖細胞生長、增殖、分化和成熟，誘導紅細胞特定蛋白表達，從而增加紅細胞數量[13]。EPO 最早用于治療腎性貧血，之后逐漸用于糾正創傷和外科手術引起的貧血[14]，Schmidt 等[15]首先將 EPO 應用于髖部骨折患者治療中，結果顯示 EPO 能有效改善患者貧血狀況。此外，多項研究表明 EPO 聯合蔗糖鐵療效優于單純 EPO [2, 4, 6]。分析原因可能與股骨轉子間骨折患者圍術期貧血多與缺鐵有關[16]，同時 EPO 通過刺激紅細胞生成，導致體內自身造血加快，原料鐵不足，如加入外源性鐵劑，彌補該不足，則能達到更好造血效果[17-18]。本研究中，試驗組選擇 rHuEPO 聯合鐵劑治療，術后僅 8 例患者輸血，較對照組（22 例）明顯減少，進一步提示 EPO 聯合鐵劑能降低老年股骨轉子間骨折患者術后輸血率和輸血量。本研究結果與 Kateros 等[19]的研究結果一致。
以往研究中，大多數患者術后 1、3 d 血紅蛋白無顯著下降[20-21]，而本研究中試驗組及對照組術后 1、3 d 血紅蛋白水平均呈下降趨勢，與張靜萍等[22]的研究結果相似。我們分析可能與 EPO 使用劑量和時間有關。本研究試驗組納入患者均于入院后開始使用 rHuEPO，但是由于入院至手術時間較短，EPO 效果未得到充分調動，故術中及術后出血導致血紅蛋白水平降低。既往也有文獻報道，注射的 EPO 通常會在 3～4 d 后刺激前體細胞生成網織紅細胞，8～11 d 才能達高峰[23]。雖然兩組術后 1、3 d 血紅蛋白水平無統計學差異，但試驗組血紅蛋白水平整體高于對照組；術后 7 d，患者全身狀況好轉，隱性失血減少，同時 EPO 聯合鐵劑刺激下機體造血量增加，血紅蛋白水平逐漸回升，此時試驗組血紅蛋白水平顯著高于對照組，差異有統計學意義。
有研究認為 rHuEPO 不改善患者術后機體功能的恢復[6, 10]。術后住院時間從一方面體現了患者術后恢復情況，本研究中試驗組術后住院時間較對照組顯著縮短，提示試驗組患者身體恢復更快，更早達到出院標準，提示 EPO 可能有助于患者術后機體功能恢復，但該結論需要進行功能獨立性分析驗證。此外，試驗組術后發生感染例數少于對照組，提示 EPO 可能會降低術后感染發生風險。以往有文獻報道[24]，每日用量超過 5 000 U EPO 會增加患者下肢深靜脈血栓形成概率，但本研究中術后兩組下肢深靜脈血栓形成發生率無顯著差異，因此 EPO 是否會增加靜脈血栓形成概率有待進一步觀察。
綜上述，老年股骨轉子間骨折患者術前使用 EPO 聯合鐵劑可以提高術后血紅蛋白水平，糾正圍術期貧血，有利于患者術后恢復。但本研究為回顧性研究，納入病例數較少，存在選擇偏倚，同時僅觀察了術后 7 d 內相關指標，研究結論有待擴大樣本、延長隨訪時間進一步確認。