引用本文： 吳信波, 周海超, 楊云峰. 距骨骨軟骨病損外科治療研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2019, 33(10): 1320-1325. doi: 10.7507/1002-1892.201811033 復制
距骨骨軟骨病損（osteochondral lesions of the talus，OLT）在臨床較為常見，損傷后可引起踝關節疼痛、腫脹等不適，是踝關節慢性疼痛的主要原因之一。70% 以上的 OLT 由踝關節急性扭傷或骨折引起，但缺乏特異性臨床體征，根據踝關節 X 線片檢查容易漏診[1-2]。隨著影像診斷技術的發展，OLT 越來越受關注，早發現、早治療有利于其恢復[3]。目前，OLT 的常用治療方法包括保守治療和手術治療。保守治療包括休息、制動及藥物治療，但既往研究[4]提示僅有 45% 患者經保守治療可以緩解癥狀，大部分患者仍需要手術治療。OLT 手術治療方案較多，主要包括骨髓刺激術、骨軟骨移植術、自體軟骨細胞移植、生物制劑輔助治療等修復或重建技術。本文通過文獻回顧，對 OLT 的手術治療方法綜述如下。
1 骨髓刺激術
骨髓刺激術是治療 OLT 的一種修復性技術，主要適用于 OLT 病損面積<1.5 cm2或直徑<1.5 cm 者，可采用關節鏡或開放手術完成[5-6]。骨髓刺激術主要包括病灶清除和骨髓刺激。首先，在關節鏡下完全切除病變組織，清除損傷表面的碎屑和失活組織，直到暴露出正常的軟骨下骨組織。然后采用鉆孔或微骨折等方法穿透軟骨下骨，使軟骨下骨內的血管破裂，釋放出生長因子，在軟骨缺損處形成纖維蛋白凝塊；刺激骨髓釋放多功能造血干細胞，促進多功能造血干細胞分化形成纖維軟骨組織填補軟骨缺損處，使纖維軟骨代替透明軟骨并修復軟骨缺損[5-7]。
目前，骨髓刺激常用方法包括微骨折和鉆孔法，這兩種方法均可取得良好的臨床療效[8]。Choi 等[9]報道了關節鏡下骨髓刺激術治療 OLT 的臨床療效，將 90 例患者隨機分為鉆孔組（40 例）和微骨折組（50 例），平均隨訪 43 個月，患者美國矯形足踝協會（AOFAS）評分和踝關節活動度（AAS）評分較術前明顯改善，且兩組間療效相當。因此，作者認為這兩種骨髓刺激術治療 OLT 均可取得良好的臨床療效。不同骨髓刺激術各有其優缺點[5-7]，鉆孔術可以從內外踝或者逆行經距骨進行操作，但鉆孔及其產生的熱反應會破壞軟骨下骨，嚴重者可導致骨壞死。相比之下，采用微骨錐使骨小梁發生微骨折，不直接破壞軟骨下骨，可避免引發熱反應，從而減少相關并發癥的發生，在臨床上也更為常用。
骨髓刺激術已廣泛應用于 OLT，其中短期臨床療效得到大多數學者的認可。Duramaz 等[10]比較了關節鏡下微骨折和關節清理術治療急性距骨軟骨損傷的臨床療效，通過 2 年隨訪，術后微骨折組 AOFAS 評分和疼痛視覺模擬評分（VAS）均優于關節清理組并有統計學意義，認為關節鏡下微骨折術治療急性距骨軟骨損傷可以取得更好的臨床療效。Wei 等[11]報道了 42 例采用關節鏡下微骨折術治療 OLT 的短期療效，平均隨訪 2 年，術后第 1、2 年 AOFAS 評分較術前明顯改善并具有統計學意義。Guney 等[12]比較了 3 種不同手術方法治療 OLT 的中期臨床療效，將 54 例患者隨機分為微骨折組（19 例）、微骨折+富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）組（22 例）和鑲嵌式成形術組（13 例），平均隨訪 42 個月，所有患者術后 AOFAS 評分和 VAS 評分均較術前明顯改善，因此認為這 3 種方案均可取得良好的中期臨床療效。雖然骨髓刺激術治療 OLT 可以取得良好的中短期臨床療效，但其長期臨床療效尚不明確。2016 年 Polat 等[13]報道了一項關于關節鏡下微骨折術治療 OLT 的臨床研究，對 82 例患者平均隨訪 121 個月，術后分別采用 AOFAS 評分、VAS 評分及影像學分析評估其臨床療效，結果顯示患者 AOFAS 評分和 VAS 評分較術前明顯改善；末次隨訪時，42.6% 患者無任何癥狀，23.1% 患者活動超過 2 h 或者競技運動后會感到疼痛不適。因此，作者認為關節鏡下微骨折術治療 OLT 可以獲得良好的長期臨床療效。
雖然臨床研究認為骨髓刺激術治療 OLT 可以獲得良好的臨床療效，但仍有許多因素會影響手術療效，因此在選擇手術方案時應充分考慮這些影響因素。首先，軟骨病損范圍大小是影響骨髓刺激術預后的重要因素。Choi 等[14]探索了軟骨病損范圍與骨髓刺激術臨床療效的關系，研究發現軟骨病損面積>1.5 cm2時手術失敗率高達 80%，而軟骨病損面積<1.5 cm2時手術失敗率僅為 10.5%。Chuckpai-wong 等[15]研究發現軟骨病損面積>1.5 cm2時手術失敗率高達 96.7%，而<1.5 cm2時手術成功率達到了 100%。Ramponi 等[16]對文獻進行系統性分析研究發現，軟骨病損面積與骨髓刺激術治療 OLT 的臨床療效有密切關系，并建議骨髓刺激術適用于軟骨病損面積<1.07 cm2或直徑<1.02 cm 的 OLT。其次，BMS 需要破壞軟骨下骨，而距骨軟骨的代謝受軟骨下骨影響。Seow 等[17]研究表明骨髓刺激術術后 12 個月，軟骨下骨不能完全恢復正常，影響骨髓刺激術術后臨床療效。Shimozono 等[7]探索軟骨下骨髓水腫對骨髓刺激術術后臨床療效的影響，研究發現術后 2 年時，骨髓水腫對患者足踝療效評分（FAOS）無影響；但在術后 4 年時，骨髓水腫組 FAOS 評分明顯低于無骨髓水腫組，并且水腫程度越高影響越大。因此作者認為，術后骨髓水腫對骨髓刺激術的臨床預后有影響。最后，根據目前的臨床證據，患者年齡、體質量指數、軟骨病損部位、軟骨病損深度、軟骨下囊性病變等因素對骨髓刺激術的臨床療效無明顯影響。
2 骨軟骨移植術
骨軟骨移植術主要適用于 OLT 軟骨病損面積>1.5 cm2、囊性骨缺損以及骨髓刺激術治療失敗的患者。BMS 誘導纖維軟骨生成修復缺損，而骨軟骨移植術主要借助自身透明軟骨來修復缺損，從而使修復的透明軟骨在生物力學和機械性能特征上恢復至受傷前水平。目前，骨軟骨移植術包括自體骨軟骨移植術和同種異體骨軟骨移植術。
2.1 自體骨軟骨移植術
自體骨軟骨移植術廣泛應用于 OLT 的治療。手術操作分為兩部分，首先從同側膝關節非負重區域（如股骨髁內外側或髁間窩）采集包含軟骨和軟骨下骨的圓柱形骨塊，然后將其植入 OLT 區域。根據國內外學者研究結果，自體骨軟骨移植術治療 OLT 可以取得較好的中短期臨床療效。Flynn 等[18]對 85 例患者采用 FAOS 評分和軟組織修復核磁共振影像（MOCART）評分評估臨床療效，平均隨訪 24.8 個月，MOCART 評分為平均 85.8 分，術后 47.2 個月時 FAOS 評分明顯提高，平均達 81 分，認為自體骨軟骨移植術可取得良好的中短期臨床療效。Shimozono 等[19]通過文獻分析探討了自體骨軟骨移植術治療 OLT 的中期臨床療效。該研究共納入 11 項研究，總計 500 例患者，平均隨訪 62.8 個月，其中 7 項研究術后患者 AOFAS 評分達 86.2 分，手術優良率為 87.4%，總體手術相關并發癥為 10.6%，因此作者認為自體骨軟骨移植術治療 OLT 可以取得令人滿意的中期臨床療效。此外，自體骨軟骨移植術對運動員 OLT 也具有良好的臨床療效。Fraser 等[20]對 36 例運動員患者（21 例專業運動員和 15 例業余運動員）采用自體骨軟骨移植術治療 OLT，平均隨訪 5.9 年，患者 AOFAS 評分從術前平均 65.5 分提高到 89.4 分；末次隨訪時，90% 專業運動員仍能從事競技體育運動，87% 業余運動員恢復到受傷前的運動水平。
盡管各項研究結果表明自體骨軟骨移植術治療 OLT 可以獲得良好的中短期臨床療效，但該技術仍然存在不足。首先，術中為了充分顯露 OLT 病損區域，往往需要行內踝或外踝截骨，可導致骨折延遲愈合或不愈合。其次，內外踝截骨屬于關節內骨折，可誘發關節內炎性因子的釋放，從而影響軟骨的修復。Henkelmann 等[21]研究發現 BMP-2、IGF-1、基質金屬蛋白酶 13 及蛋白多糖對踝關節軟骨退變有一定影響。再次，自體取材區域軟骨面的曲度和缺損區軟骨面曲度不一致，導致移植區與周邊正常軟骨面受力不一致，從而影響軟骨的修復。Gianakos 等[6]和 Fansa 等[22]研究發現，移植物表面高于正常軟骨面 1 mm，移植軟骨面所受的接觸壓力是正常軟骨面的 7 倍。最后，軟骨取材區存在疼痛、關節僵硬、軟骨病變、囊腫形成、關節間隙狹窄、骨性關節炎等問題，影響臨床療效。Yoon 等[23]研究發現 9% 患者術后早期出現供區損傷；Fraser 等[24]報道術后 24 個月隨訪時發現 12.5% 患者出現供區損傷。雖然自體骨軟骨移植術治療 OLT 存在一定問題，但其臨床療效得到了國內外骨科醫生的認可，是一種有效的治療方法。
2.2 同種異體骨軟骨移植術
同種異體骨軟骨移植術的手術適應證與自體骨軟骨移植術相似，尤其適用于軟骨病損較大，伴有軟骨下骨囊性變或骨丟失較多的患者[25]。雖然同種異體骨軟骨移植術存在移植物排斥反應和疾病傳播風險，但可以根據軟骨缺損范圍、大小及形狀來修整移植物，為各種軟骨病損提供移植物，并且可以避免供區相關并發癥發生，目前在臨床上應用廣泛[26]。同種異體骨軟骨分為新鮮軟骨、冰凍軟骨、新鮮冰凍軟骨，這 3 種同種異體軟骨移植治療 OLT 均可取得良好的臨床療效。與冰凍軟骨和新鮮軟骨相比，新鮮冰凍軟骨細胞存活率最高，目前在臨床應用最廣泛。El-Rashidy 等[27]對 38 例 OLT 患者采用新鮮冰凍軟骨移植治療，平均隨訪 37.7 個月，其手術優良率為 73.6%，手術失敗率為 10.5%，認為新鮮冰凍軟骨移植術是一種有效的治療方法。Ya?ez Arauz 等[28]對 8 例患者采用新鮮冰凍軟骨移植術治療 OLT，經過平均 46.8 個月隨訪，患者 AOFAS 評分和 VAS 評分較術前明顯改善，認為冰凍新鮮軟骨移植治療 OLT 可以取得較好的臨床療效。
2.3 青少年同種異體關節軟骨微粒（particulated juvenile allograft cartilage，PJAC）移植術
近期，PJAC 移植術治療 OLT 越來越受關注[29-30]。這種關節軟骨微粒取材于 13 歲以下青少年的關節軟骨。體外試驗研究表明，青少年軟骨細胞生長更為活躍，產生軟骨組織的速度是成年軟骨細胞的 100 倍，而且其分泌更多的細胞外基質；新生軟骨內Ⅱ型和Ⅸ型膠原蛋白的分布與供區相似，而且青少年軟骨細胞形成的軟骨在活體內不會刺激免疫反應。基于以上特點，PJAC 移植更有利于形成膠原軟骨修復軟骨損傷，為臨床提供新的治療方向[31-32]。臨床研究表明 PJAC 移植術治療 OLT 可以取得優良的臨床療效。Coetzee 等[33]報道了 PJAC 移植術治療 OLT 的臨床療效，末次隨訪時總體手術優良率達到 78%，且軟骨病損直徑為 1～1.5 cm 的患者，其手術優良率高達 92%。Lanham 等[34]比較了 PJAC 與生物支架結合骨髓提取物治療 OLT 的臨床療效，對 12 例患者平均隨訪 2 年，PJAC 組 AOFAS 和足踝功能測試（FAAM）評分明顯優于骨髓提取物組，認為 PJAC 移植術治療 OLT 可取得更好的臨床療效。Saltzman 等[35]報道了 6 例患者采用 PJAC 移植術治療 OLT 的臨床療效，平均隨訪 13 個月，所有患者 VAS 評分和 AAS 明顯改善。雖然 PJAC 移植術治療 OLT 可以取得令人滿意的短期臨床療效，但各項研究樣本量較少，隨訪時間較短，評價指標不統一，仍需要大樣本、隨機對照研究探討其遠期臨床療效，以便更好地應用于臨床。
3 自體軟骨細胞移植
自體軟骨細胞移植最先由 Brittberg 于 1987 年應用于治療膝關節軟骨損傷，并于 1994 年發表了其研究結果。自此，自體軟骨細胞移植成為治療骨軟骨病損常用的手術方法[36]。自體軟骨細胞移植主要應用于全層軟骨缺損但軟骨下骨和缺損邊緣軟骨組織完整穩定的患者[37]。自體軟骨細胞移植包括兩部分，首先取自體軟骨細胞在體外進行 3～4 周培養，然后將有活性的軟骨細胞植入缺損區域。最初自體軟骨細胞移植是應用骨膜覆蓋移植細胞，但存在軟骨細胞分布不均勻、細胞滲漏及骨膜增生肥大等缺陷。目前，臨床上常用基質誘導自體軟骨細胞移植技術（matrix-induced autologous chondrocyte implantation，MACI），將細胞植入到一個可吸收的并富含Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的生物半透膜中，可以使細胞均勻分布，提高活性細胞的利用率[38]。許多臨床研究表明 MACI 治療 OLT 可以取得良好的臨床療效。Usuelli 等[39]對 20 例 OLT 患者使用關節鏡輔助下 MACI 治療，平均隨訪 48 個月，患者 AOFAS 評分、VAS 評分、簡版生活質量量表（SF-12）評分顯著改善。末次隨訪時行 MRI、CT 檢查，均發現軟骨缺損面積顯著縮小，分別由術前平均 154.1、111.1 mm2降至 94.3、76.9 mm2；術后 12、24 個月隨訪時 MOCART 評分分別為 42.8 分和 50.9 分。基于以上研究結果，作者認為關節鏡輔助下 MACI 治療 OLT 可以取得令人滿意的臨床療效和影像學改變。Gottschalk 等[40]報道了 MACI 治療 OLT 的中期臨床療效，對 21 例患者進行 5 年隨訪，術后第 1 年足功能指數（FFI-D）評分由術前平均 56 分降為 33 分；術后 5 年時，FFI-D 評分降為平均 24 分，踝關節疼痛程度和運動功能明顯改善。Kreulen 等[41]對 10 例 OLT 患者使用自體軟骨細胞移植治療，平均隨訪 7 年，AOFAS 評分由術前平均 61.8 分增加到 78.3 分，表明可以取得穩定的中期臨床療效。盡管這些研究結果令人滿意，但由于自體軟骨細胞移植技術要求高，存在細胞治療的倫理準入門檻，同時需多次手術，包括取材、植入等缺點，局限了該方法的廣泛推廣。
4 生物制劑輔助治療
近年生物制劑作為 OLT 的輔助治療得到了快速發展，臨床上常用的生物制劑包括 PRP、濃縮的骨髓提取物（concentrated bone marrow aspirate，cBMA）、透明質酸（hyaluronic acid，HA）。
PRP 來源于自體血，主要通過離心法獲得，其血小板含量比正常血漿至少高 2 倍。血小板含有豐富的生長因子和細胞因子，研究表明這些生長因子和細胞因子有利于誘導 MSCs 的增殖和組織愈合[42]。PRP 的作用在動物體內外實驗中獲得了證明。Smyth 等[43]對 21 項體內或體外動物實驗研究文獻進行總結，發現 PRP 可促進 MSCs 增殖并分化為軟骨細胞，有利于軟骨細胞增殖并提高生存率，促進蛋白聚糖和Ⅱ型膠原蛋白沉積，并抑制分解代謝細胞因子的作用。在臨床實驗中，PRP 結合其他治療方法可以獲得良好的臨床療效。G?rmeli 等[44]開展了一項前瞻性隨機對照研究，比較了骨髓刺激術結合 PRP 或 HA 治療 OLT 的臨床療效。該研究共納入 40 例患者，分為 PRP 組（13 例）、HA 組（14 例）及生理鹽水組（13 例），平均隨訪 15.3 個月，患者 AOFAS 評分及 VAS 評分較術前明顯提高，各組間相互比較發現骨髓刺激術結合 PRP 的臨床療效優于 HA。Guney 等[45]比較了微骨折術和微骨折結合 PRP 治療 OLT 的臨床療效，平均隨訪 16.2 個月，微骨折結合 PRP 的臨床療效優于單純微骨折。雖然動物和臨床實驗表明 PRP 治療 OLT 有一定優勢，但目前仍有許多爭議，比如缺乏獲取 PRP 的標準方法，仍然需要進一步完善相關研究。
cBMA 通過髂骨穿刺獲取骨髓，然后采用離心法獲得。骨髓含有造血干細胞和 MSCs，MSCs 可分化為軟骨細胞和成骨母細胞，造血干細胞可分化成血小板，為軟骨形成提供良好的環境[46-47]。此外，cBMA 中含具有生物活性的細胞因子，可促進細胞增殖，且含有 IL-1 受體拮抗劑蛋白，有利于抑制局部炎癥[48]。目前很多學者將 cBMA 應用于臨床，并取得較好的臨床療效。Hannon 等[49]將 34 例患者分為骨髓刺激術組（12 例）和骨髓刺激術+cBMA 組（22 例），通過比較患者 FAOS 評分、SF-12 評分、MOCART 評分，發現兩種方案均可獲得良好的臨床療效。DeSandis 等[50]認為采用 PJAC+cBMA 治療可以獲得較好的臨床療效，但術后 MRI 檢查發現存在軟骨組織過度增生、邊緣組織不完整、軟骨下骨病損及骨髓水腫等問題，需要更多研究進一步探討該技術的臨床應用。
目前生物制劑輔助療法仍在不斷發展，但大多數都處于早期研究階段，臨床報道的研究樣本量較少，研究證據等級不高，尚不足以證明其遠期臨床療效，還需要大樣本、隨機對照研究進一步探索其臨床療效，以便更好地服務于臨床。
5 總結
綜上述，OLT 的治療仍存在許多難點和爭議，尚無統一治療方案。根據目前的研究結果，我們可采用階梯療法為每個患者制定個性化手術方案。首先，關節鏡下清理和骨髓刺激術對患者創傷小并且可取得良好的臨床療效，對于軟骨病損面積較小者可優先選用該方案。其次，對于骨髓刺激術治療失敗、軟骨病損面積較大或囊性病變者，可以采用自體或同種異體骨軟骨移植術。最后，如果骨髓刺激術或骨軟骨移植術均無效者，可以考慮 ACT。近年新出現一些技術在治療 OLT 中取得了一定的臨床療效，比如無細胞材料誘導成軟骨技術、軟骨細胞球等無支架成軟骨細胞，然而仍缺乏可靠的臨床證據。但作為新技術，這為我們臨床治療 OLT 提供了更多選擇，將成為新的研究方向。
作者貢獻：吳信波參與文獻檢索、課題設計及實施、論文撰寫；周海超參與文獻和數據收集、論文修改；楊云峰參與課題設計、數據收集和統計分析、論文修改。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。課題經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道。
距骨骨軟骨病損（osteochondral lesions of the talus，OLT）在臨床較為常見，損傷后可引起踝關節疼痛、腫脹等不適，是踝關節慢性疼痛的主要原因之一。70% 以上的 OLT 由踝關節急性扭傷或骨折引起，但缺乏特異性臨床體征，根據踝關節 X 線片檢查容易漏診[1-2]。隨著影像診斷技術的發展，OLT 越來越受關注，早發現、早治療有利于其恢復[3]。目前，OLT 的常用治療方法包括保守治療和手術治療。保守治療包括休息、制動及藥物治療，但既往研究[4]提示僅有 45% 患者經保守治療可以緩解癥狀，大部分患者仍需要手術治療。OLT 手術治療方案較多，主要包括骨髓刺激術、骨軟骨移植術、自體軟骨細胞移植、生物制劑輔助治療等修復或重建技術。本文通過文獻回顧，對 OLT 的手術治療方法綜述如下。
1 骨髓刺激術
骨髓刺激術是治療 OLT 的一種修復性技術，主要適用于 OLT 病損面積<1.5 cm2或直徑<1.5 cm 者，可采用關節鏡或開放手術完成[5-6]。骨髓刺激術主要包括病灶清除和骨髓刺激。首先，在關節鏡下完全切除病變組織，清除損傷表面的碎屑和失活組織，直到暴露出正常的軟骨下骨組織。然后采用鉆孔或微骨折等方法穿透軟骨下骨，使軟骨下骨內的血管破裂，釋放出生長因子，在軟骨缺損處形成纖維蛋白凝塊；刺激骨髓釋放多功能造血干細胞，促進多功能造血干細胞分化形成纖維軟骨組織填補軟骨缺損處，使纖維軟骨代替透明軟骨并修復軟骨缺損[5-7]。
目前，骨髓刺激常用方法包括微骨折和鉆孔法，這兩種方法均可取得良好的臨床療效[8]。Choi 等[9]報道了關節鏡下骨髓刺激術治療 OLT 的臨床療效，將 90 例患者隨機分為鉆孔組（40 例）和微骨折組（50 例），平均隨訪 43 個月，患者美國矯形足踝協會（AOFAS）評分和踝關節活動度（AAS）評分較術前明顯改善，且兩組間療效相當。因此，作者認為這兩種骨髓刺激術治療 OLT 均可取得良好的臨床療效。不同骨髓刺激術各有其優缺點[5-7]，鉆孔術可以從內外踝或者逆行經距骨進行操作，但鉆孔及其產生的熱反應會破壞軟骨下骨，嚴重者可導致骨壞死。相比之下，采用微骨錐使骨小梁發生微骨折，不直接破壞軟骨下骨，可避免引發熱反應，從而減少相關并發癥的發生，在臨床上也更為常用。
骨髓刺激術已廣泛應用于 OLT，其中短期臨床療效得到大多數學者的認可。Duramaz 等[10]比較了關節鏡下微骨折和關節清理術治療急性距骨軟骨損傷的臨床療效，通過 2 年隨訪，術后微骨折組 AOFAS 評分和疼痛視覺模擬評分（VAS）均優于關節清理組并有統計學意義，認為關節鏡下微骨折術治療急性距骨軟骨損傷可以取得更好的臨床療效。Wei 等[11]報道了 42 例采用關節鏡下微骨折術治療 OLT 的短期療效，平均隨訪 2 年，術后第 1、2 年 AOFAS 評分較術前明顯改善并具有統計學意義。Guney 等[12]比較了 3 種不同手術方法治療 OLT 的中期臨床療效，將 54 例患者隨機分為微骨折組（19 例）、微骨折+富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）組（22 例）和鑲嵌式成形術組（13 例），平均隨訪 42 個月，所有患者術后 AOFAS 評分和 VAS 評分均較術前明顯改善，因此認為這 3 種方案均可取得良好的中期臨床療效。雖然骨髓刺激術治療 OLT 可以取得良好的中短期臨床療效，但其長期臨床療效尚不明確。2016 年 Polat 等[13]報道了一項關于關節鏡下微骨折術治療 OLT 的臨床研究，對 82 例患者平均隨訪 121 個月，術后分別采用 AOFAS 評分、VAS 評分及影像學分析評估其臨床療效，結果顯示患者 AOFAS 評分和 VAS 評分較術前明顯改善；末次隨訪時，42.6% 患者無任何癥狀，23.1% 患者活動超過 2 h 或者競技運動后會感到疼痛不適。因此，作者認為關節鏡下微骨折術治療 OLT 可以獲得良好的長期臨床療效。
雖然臨床研究認為骨髓刺激術治療 OLT 可以獲得良好的臨床療效，但仍有許多因素會影響手術療效，因此在選擇手術方案時應充分考慮這些影響因素。首先，軟骨病損范圍大小是影響骨髓刺激術預后的重要因素。Choi 等[14]探索了軟骨病損范圍與骨髓刺激術臨床療效的關系，研究發現軟骨病損面積>1.5 cm2時手術失敗率高達 80%，而軟骨病損面積<1.5 cm2時手術失敗率僅為 10.5%。Chuckpai-wong 等[15]研究發現軟骨病損面積>1.5 cm2時手術失敗率高達 96.7%，而<1.5 cm2時手術成功率達到了 100%。Ramponi 等[16]對文獻進行系統性分析研究發現，軟骨病損面積與骨髓刺激術治療 OLT 的臨床療效有密切關系，并建議骨髓刺激術適用于軟骨病損面積<1.07 cm2或直徑<1.02 cm 的 OLT。其次，BMS 需要破壞軟骨下骨，而距骨軟骨的代謝受軟骨下骨影響。Seow 等[17]研究表明骨髓刺激術術后 12 個月，軟骨下骨不能完全恢復正常，影響骨髓刺激術術后臨床療效。Shimozono 等[7]探索軟骨下骨髓水腫對骨髓刺激術術后臨床療效的影響，研究發現術后 2 年時，骨髓水腫對患者足踝療效評分（FAOS）無影響；但在術后 4 年時，骨髓水腫組 FAOS 評分明顯低于無骨髓水腫組，并且水腫程度越高影響越大。因此作者認為，術后骨髓水腫對骨髓刺激術的臨床預后有影響。最后，根據目前的臨床證據，患者年齡、體質量指數、軟骨病損部位、軟骨病損深度、軟骨下囊性病變等因素對骨髓刺激術的臨床療效無明顯影響。
2 骨軟骨移植術
骨軟骨移植術主要適用于 OLT 軟骨病損面積>1.5 cm2、囊性骨缺損以及骨髓刺激術治療失敗的患者。BMS 誘導纖維軟骨生成修復缺損，而骨軟骨移植術主要借助自身透明軟骨來修復缺損，從而使修復的透明軟骨在生物力學和機械性能特征上恢復至受傷前水平。目前，骨軟骨移植術包括自體骨軟骨移植術和同種異體骨軟骨移植術。
2.1 自體骨軟骨移植術
自體骨軟骨移植術廣泛應用于 OLT 的治療。手術操作分為兩部分，首先從同側膝關節非負重區域（如股骨髁內外側或髁間窩）采集包含軟骨和軟骨下骨的圓柱形骨塊，然后將其植入 OLT 區域。根據國內外學者研究結果，自體骨軟骨移植術治療 OLT 可以取得較好的中短期臨床療效。Flynn 等[18]對 85 例患者采用 FAOS 評分和軟組織修復核磁共振影像（MOCART）評分評估臨床療效，平均隨訪 24.8 個月，MOCART 評分為平均 85.8 分，術后 47.2 個月時 FAOS 評分明顯提高，平均達 81 分，認為自體骨軟骨移植術可取得良好的中短期臨床療效。Shimozono 等[19]通過文獻分析探討了自體骨軟骨移植術治療 OLT 的中期臨床療效。該研究共納入 11 項研究，總計 500 例患者，平均隨訪 62.8 個月，其中 7 項研究術后患者 AOFAS 評分達 86.2 分，手術優良率為 87.4%，總體手術相關并發癥為 10.6%，因此作者認為自體骨軟骨移植術治療 OLT 可以取得令人滿意的中期臨床療效。此外，自體骨軟骨移植術對運動員 OLT 也具有良好的臨床療效。Fraser 等[20]對 36 例運動員患者（21 例專業運動員和 15 例業余運動員）采用自體骨軟骨移植術治療 OLT，平均隨訪 5.9 年，患者 AOFAS 評分從術前平均 65.5 分提高到 89.4 分；末次隨訪時，90% 專業運動員仍能從事競技體育運動，87% 業余運動員恢復到受傷前的運動水平。
盡管各項研究結果表明自體骨軟骨移植術治療 OLT 可以獲得良好的中短期臨床療效，但該技術仍然存在不足。首先，術中為了充分顯露 OLT 病損區域，往往需要行內踝或外踝截骨，可導致骨折延遲愈合或不愈合。其次，內外踝截骨屬于關節內骨折，可誘發關節內炎性因子的釋放，從而影響軟骨的修復。Henkelmann 等[21]研究發現 BMP-2、IGF-1、基質金屬蛋白酶 13 及蛋白多糖對踝關節軟骨退變有一定影響。再次，自體取材區域軟骨面的曲度和缺損區軟骨面曲度不一致，導致移植區與周邊正常軟骨面受力不一致，從而影響軟骨的修復。Gianakos 等[6]和 Fansa 等[22]研究發現，移植物表面高于正常軟骨面 1 mm，移植軟骨面所受的接觸壓力是正常軟骨面的 7 倍。最后，軟骨取材區存在疼痛、關節僵硬、軟骨病變、囊腫形成、關節間隙狹窄、骨性關節炎等問題，影響臨床療效。Yoon 等[23]研究發現 9% 患者術后早期出現供區損傷；Fraser 等[24]報道術后 24 個月隨訪時發現 12.5% 患者出現供區損傷。雖然自體骨軟骨移植術治療 OLT 存在一定問題，但其臨床療效得到了國內外骨科醫生的認可，是一種有效的治療方法。
2.2 同種異體骨軟骨移植術
同種異體骨軟骨移植術的手術適應證與自體骨軟骨移植術相似，尤其適用于軟骨病損較大，伴有軟骨下骨囊性變或骨丟失較多的患者[25]。雖然同種異體骨軟骨移植術存在移植物排斥反應和疾病傳播風險，但可以根據軟骨缺損范圍、大小及形狀來修整移植物，為各種軟骨病損提供移植物，并且可以避免供區相關并發癥發生，目前在臨床上應用廣泛[26]。同種異體骨軟骨分為新鮮軟骨、冰凍軟骨、新鮮冰凍軟骨，這 3 種同種異體軟骨移植治療 OLT 均可取得良好的臨床療效。與冰凍軟骨和新鮮軟骨相比，新鮮冰凍軟骨細胞存活率最高，目前在臨床應用最廣泛。El-Rashidy 等[27]對 38 例 OLT 患者采用新鮮冰凍軟骨移植治療，平均隨訪 37.7 個月，其手術優良率為 73.6%，手術失敗率為 10.5%，認為新鮮冰凍軟骨移植術是一種有效的治療方法。Ya?ez Arauz 等[28]對 8 例患者采用新鮮冰凍軟骨移植術治療 OLT，經過平均 46.8 個月隨訪，患者 AOFAS 評分和 VAS 評分較術前明顯改善，認為冰凍新鮮軟骨移植治療 OLT 可以取得較好的臨床療效。
2.3 青少年同種異體關節軟骨微粒（particulated juvenile allograft cartilage，PJAC）移植術
近期，PJAC 移植術治療 OLT 越來越受關注[29-30]。這種關節軟骨微粒取材于 13 歲以下青少年的關節軟骨。體外試驗研究表明，青少年軟骨細胞生長更為活躍，產生軟骨組織的速度是成年軟骨細胞的 100 倍，而且其分泌更多的細胞外基質；新生軟骨內Ⅱ型和Ⅸ型膠原蛋白的分布與供區相似，而且青少年軟骨細胞形成的軟骨在活體內不會刺激免疫反應。基于以上特點，PJAC 移植更有利于形成膠原軟骨修復軟骨損傷，為臨床提供新的治療方向[31-32]。臨床研究表明 PJAC 移植術治療 OLT 可以取得優良的臨床療效。Coetzee 等[33]報道了 PJAC 移植術治療 OLT 的臨床療效，末次隨訪時總體手術優良率達到 78%，且軟骨病損直徑為 1～1.5 cm 的患者，其手術優良率高達 92%。Lanham 等[34]比較了 PJAC 與生物支架結合骨髓提取物治療 OLT 的臨床療效，對 12 例患者平均隨訪 2 年，PJAC 組 AOFAS 和足踝功能測試（FAAM）評分明顯優于骨髓提取物組，認為 PJAC 移植術治療 OLT 可取得更好的臨床療效。Saltzman 等[35]報道了 6 例患者采用 PJAC 移植術治療 OLT 的臨床療效，平均隨訪 13 個月，所有患者 VAS 評分和 AAS 明顯改善。雖然 PJAC 移植術治療 OLT 可以取得令人滿意的短期臨床療效，但各項研究樣本量較少，隨訪時間較短，評價指標不統一，仍需要大樣本、隨機對照研究探討其遠期臨床療效，以便更好地應用于臨床。
3 自體軟骨細胞移植
自體軟骨細胞移植最先由 Brittberg 于 1987 年應用于治療膝關節軟骨損傷，并于 1994 年發表了其研究結果。自此，自體軟骨細胞移植成為治療骨軟骨病損常用的手術方法[36]。自體軟骨細胞移植主要應用于全層軟骨缺損但軟骨下骨和缺損邊緣軟骨組織完整穩定的患者[37]。自體軟骨細胞移植包括兩部分，首先取自體軟骨細胞在體外進行 3～4 周培養，然后將有活性的軟骨細胞植入缺損區域。最初自體軟骨細胞移植是應用骨膜覆蓋移植細胞，但存在軟骨細胞分布不均勻、細胞滲漏及骨膜增生肥大等缺陷。目前，臨床上常用基質誘導自體軟骨細胞移植技術（matrix-induced autologous chondrocyte implantation，MACI），將細胞植入到一個可吸收的并富含Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白的生物半透膜中，可以使細胞均勻分布，提高活性細胞的利用率[38]。許多臨床研究表明 MACI 治療 OLT 可以取得良好的臨床療效。Usuelli 等[39]對 20 例 OLT 患者使用關節鏡輔助下 MACI 治療，平均隨訪 48 個月，患者 AOFAS 評分、VAS 評分、簡版生活質量量表（SF-12）評分顯著改善。末次隨訪時行 MRI、CT 檢查，均發現軟骨缺損面積顯著縮小，分別由術前平均 154.1、111.1 mm2降至 94.3、76.9 mm2；術后 12、24 個月隨訪時 MOCART 評分分別為 42.8 分和 50.9 分。基于以上研究結果，作者認為關節鏡輔助下 MACI 治療 OLT 可以取得令人滿意的臨床療效和影像學改變。Gottschalk 等[40]報道了 MACI 治療 OLT 的中期臨床療效，對 21 例患者進行 5 年隨訪，術后第 1 年足功能指數（FFI-D）評分由術前平均 56 分降為 33 分；術后 5 年時，FFI-D 評分降為平均 24 分，踝關節疼痛程度和運動功能明顯改善。Kreulen 等[41]對 10 例 OLT 患者使用自體軟骨細胞移植治療，平均隨訪 7 年，AOFAS 評分由術前平均 61.8 分增加到 78.3 分，表明可以取得穩定的中期臨床療效。盡管這些研究結果令人滿意，但由于自體軟骨細胞移植技術要求高，存在細胞治療的倫理準入門檻，同時需多次手術，包括取材、植入等缺點，局限了該方法的廣泛推廣。
4 生物制劑輔助治療
近年生物制劑作為 OLT 的輔助治療得到了快速發展，臨床上常用的生物制劑包括 PRP、濃縮的骨髓提取物（concentrated bone marrow aspirate，cBMA）、透明質酸（hyaluronic acid，HA）。
PRP 來源于自體血，主要通過離心法獲得，其血小板含量比正常血漿至少高 2 倍。血小板含有豐富的生長因子和細胞因子，研究表明這些生長因子和細胞因子有利于誘導 MSCs 的增殖和組織愈合[42]。PRP 的作用在動物體內外實驗中獲得了證明。Smyth 等[43]對 21 項體內或體外動物實驗研究文獻進行總結，發現 PRP 可促進 MSCs 增殖并分化為軟骨細胞，有利于軟骨細胞增殖并提高生存率，促進蛋白聚糖和Ⅱ型膠原蛋白沉積，并抑制分解代謝細胞因子的作用。在臨床實驗中，PRP 結合其他治療方法可以獲得良好的臨床療效。G?rmeli 等[44]開展了一項前瞻性隨機對照研究，比較了骨髓刺激術結合 PRP 或 HA 治療 OLT 的臨床療效。該研究共納入 40 例患者，分為 PRP 組（13 例）、HA 組（14 例）及生理鹽水組（13 例），平均隨訪 15.3 個月，患者 AOFAS 評分及 VAS 評分較術前明顯提高，各組間相互比較發現骨髓刺激術結合 PRP 的臨床療效優于 HA。Guney 等[45]比較了微骨折術和微骨折結合 PRP 治療 OLT 的臨床療效，平均隨訪 16.2 個月，微骨折結合 PRP 的臨床療效優于單純微骨折。雖然動物和臨床實驗表明 PRP 治療 OLT 有一定優勢，但目前仍有許多爭議，比如缺乏獲取 PRP 的標準方法，仍然需要進一步完善相關研究。
cBMA 通過髂骨穿刺獲取骨髓，然后采用離心法獲得。骨髓含有造血干細胞和 MSCs，MSCs 可分化為軟骨細胞和成骨母細胞，造血干細胞可分化成血小板，為軟骨形成提供良好的環境[46-47]。此外，cBMA 中含具有生物活性的細胞因子，可促進細胞增殖，且含有 IL-1 受體拮抗劑蛋白，有利于抑制局部炎癥[48]。目前很多學者將 cBMA 應用于臨床，并取得較好的臨床療效。Hannon 等[49]將 34 例患者分為骨髓刺激術組（12 例）和骨髓刺激術+cBMA 組（22 例），通過比較患者 FAOS 評分、SF-12 評分、MOCART 評分，發現兩種方案均可獲得良好的臨床療效。DeSandis 等[50]認為采用 PJAC+cBMA 治療可以獲得較好的臨床療效，但術后 MRI 檢查發現存在軟骨組織過度增生、邊緣組織不完整、軟骨下骨病損及骨髓水腫等問題，需要更多研究進一步探討該技術的臨床應用。
目前生物制劑輔助療法仍在不斷發展，但大多數都處于早期研究階段，臨床報道的研究樣本量較少，研究證據等級不高，尚不足以證明其遠期臨床療效，還需要大樣本、隨機對照研究進一步探索其臨床療效，以便更好地服務于臨床。
5 總結
綜上述，OLT 的治療仍存在許多難點和爭議，尚無統一治療方案。根據目前的研究結果，我們可采用階梯療法為每個患者制定個性化手術方案。首先，關節鏡下清理和骨髓刺激術對患者創傷小并且可取得良好的臨床療效，對于軟骨病損面積較小者可優先選用該方案。其次，對于骨髓刺激術治療失敗、軟骨病損面積較大或囊性病變者，可以采用自體或同種異體骨軟骨移植術。最后，如果骨髓刺激術或骨軟骨移植術均無效者，可以考慮 ACT。近年新出現一些技術在治療 OLT 中取得了一定的臨床療效，比如無細胞材料誘導成軟骨技術、軟骨細胞球等無支架成軟骨細胞，然而仍缺乏可靠的臨床證據。但作為新技術，這為我們臨床治療 OLT 提供了更多選擇，將成為新的研究方向。
作者貢獻：吳信波參與文獻檢索、課題設計及實施、論文撰寫；周海超參與文獻和數據收集、論文修改；楊云峰參與課題設計、數據收集和統計分析、論文修改。
利益沖突：所有作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突。課題經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道。