引用本文： 高蕓藝, 梁渝捷, 冉興無. 二肽基肽酶 4 抑制劑對糖尿病足潰瘍愈合影響的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2018, 32(5): 630-633. doi: 10.7507/1002-1892.201802034 復制
糖尿病足是糖尿病嚴重并發癥之一，據統計我國 50 歲以上糖尿病患者中，糖尿病足年發病率為 8.1%[1] 。目前針對糖尿病足的治療，強調多學科協作以提高治療效果，降低截肢率與死亡率[2]。鑒于糖尿病足患者潰瘍遷延不愈和高截肢率帶來的負擔，除有效控制血糖促進潰瘍愈合外，還應該關注現有降糖藥物本身是否具有促進創面愈合的降糖外獲益[3]，以有利于優化糖尿病足潰瘍的治療方案。研究表明，某些降糖藥物可以通過下調促炎因子、上調生長因子以及減少基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表達，促進血管生成及上皮再生等，進而有利于創面愈合[4]。二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑作為一類新的口服降糖藥，已在臨床廣泛使用。該類藥物除能降低血糖外，還具有改善餐后血脂水平、減少炎癥標志物表達、改善血管內皮細胞功能、減少血小板聚集、維持患者體質量等作用[5]。有研究發現，糖尿病患者潰瘍局部組織 DPP-4 水平升高是創面難愈合機制之一，提示 DPP-4 抑制劑可能具有促進糖尿病足潰瘍愈合的作用[6]。已有學者將其用于治療難治性糖尿病皮膚潰瘍，并取得了較好的臨床療效[7-8]。現將 DPP-4 抑制劑對糖尿病足潰瘍愈合的相關研究進展進行綜述，為臨床上優化糖尿病足潰瘍的治療方案提供參考。
1 DPP-4 對潰瘍愈合影響機制
DPP-4，又稱腺苷脫氨酶絡合蛋白 2 或 T 細胞活化抗原 26，是一種在絕大多數類型細胞表面表達的絲氨酸羧肽酶復合酶，具有絲氨酸羧肽酶功能，能從多肽的 N 端水解 X-脯氨酸二肽[9]。DPP-4 廣泛表達于正常上皮細胞、免疫細胞、腫瘤細胞等多種細胞，通過與 DPP-4 底物 （例如胰高血糖素樣肽-1、干擾素誘導蛋白 10 等）結合，調節 T 淋巴細胞活性，增加單核/巨噬細胞募集，進而影響血管再生、細胞成活和細胞增殖，參與調節組織的修復。Baticic 等[6]以野生型小鼠和 DPP-4 缺乏小鼠為研究對象，用活檢鉗分別在兩種小鼠背部肩胛處制備創面，觀察發現創面制備后 4、7 d DPP-4 缺乏小鼠創面愈合情況明顯優于野生型小鼠，真皮基底細胞層增殖更明顯，炎癥期更短，新生血管形成更早且數量更多；進一步研究發現，與野生型小鼠相比，DPP-4 缺乏小鼠創面低氧誘導因子 1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）及 VEGF 局部表達增加，創面部位巨噬細胞迅速募集；另外，DPP-4 缺乏小鼠的血清及未造創部位皮膚中干擾素誘導蛋白 10 水平較野生型小鼠明顯升高，但創面制備后 2、4 及 7 d 兩組創面部位的干擾素誘導蛋白 10 水平無明顯差異。野生型小鼠血清 DPP-4 活性于 1 d 時升高，2 d 后下降，4 d 時降至最低水平，7 d 后開始緩慢上升；與未造創部位皮膚相比，創面 DPP-4 活性在 2、4 及 7 d 降低，提示在創面組織修復過程中，DPP-4 活性升高可能延遲組織修復。
Schürmann 等[10]進行了野生型小鼠和糖尿病小鼠背部創面愈合觀察，發現野生型小鼠未造創部位皮膚的角質細胞表達正常，而創面部位 DPP-4 表達在造創第 1 天時增加，第 2 天開始降低，在組織修復最活躍階段（第 3～5 天）降至最低水平，之后 DPP-4 表達再次增加；而糖尿病小鼠在創面制備早期（第 1～5 天）幾乎檢測不到 DPP-4 表達，直至第 7 天 DPP-4 表達增加。Schürmann 等認為野生型小鼠創面 DPP-4 表達再次升高是由于創面炎癥消退所致，而糖尿病小鼠 DPP-4 表達增加是炎癥加重的結果，這種 DPP-4 的表達模式提示野生型小鼠和糖尿病小鼠創面愈合過程有差異。
以上研究結果提示，DPP-4 通過影響細胞黏附、遷移、凋亡和細胞外基質降解等，從而影響創面愈合。
2 DPP-4 抑制劑促進潰瘍創面愈合的可能機制
2.1 抑制創面基質金屬蛋白酶的表達
MMP 和 MMP 抑制劑（tissue inhibitors of MMP，TIMP）是創面愈合中重要的酶類。MMP 可降解一系列細胞外基質相關蛋白，如蛋白聚糖、膠原蛋白和纖維蛋白，也破壞生長因子，如 VEGF、IGF 和 TGF-β1，從而減少血管生成[11]。TIMP 具有抑制 MMP 的作用。在慢性創面中 MMP 表達增加，TIMP 表達減少[12]。MMP 與 TIMP 水平成負相關，MMP 與 TIMP 水平比例失調會引起創面愈合中所需細胞支架被破壞，導致創面難以愈合[12-13]。Ta 等[14]研究發現，阿格列汀通過抑制脂多糖介導的細胞外信號調節激酶磷酸化，抑制巨噬細胞 DNA 合成，下調 MMP-1、MMP-9、MMP-12 和 MMP-15 的表達，但對 TIMP-1 和 TIMP-2 的表達沒有影響，從而重新調節 MMP 與 TIMP 水平的平衡，以利于創面愈合。
2.2 促進內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）的募集
EPCs 是來自骨髓的不同成熟狀態的異質細胞群，可通過促進內皮修復及血管新生發揮血管保護作用。EPCs 數量增加與心血管事件風險降低有關。基質細胞衍生因子 1α（stromal cell-derived factor 1α，SDF-1α）既是 DPP-4 的天然底物，也是刺激骨髓動員 EPCs 的趨化因子，可促進 EPCs 數量增加[15]。EPCs 動員通過 SDF-1α 及其趨化因子 CXC 受體 4 （chemokine CXC receptor 4，CXCR4）介導，而 SDF-1α/CXCR4 受 DPP-4 的影響。在缺血條件下，SDF-1α 表達上調，與 CXCR4 受體結合后，刺激骨髓釋放 EPCs，進而促進內皮修復和血管新生。鑒于 SDF-1α 是一種 DPP-4 底物，DPP-4 抑制劑可能通過增加循環 SDF-1α 水平，進而影響 EPCs 介導的心血管修復[16-17]，創造一個更有利于創面愈合的環境。
此外，研究表明，DPP-4 抑制劑對 EPCs 和 SDF-1α 的影響與 HbA1c 無關，表明 SDF-1α 作為 EPCs 動力學的主要調節因子，與機體血糖改善的作用相比，對增加外周血 EPCs 數量起更關鍵的作用[16-19]。由于所有 DPP-4 抑制劑均可增加外周血 EPCs 數量和 SDF-1α 水平，提示此效應可能為 DPP-4 抑制劑這類藥物的一種降糖外作用[16-20]。
2.3 促進新生血管形成
新生血管形成在創面愈合中有重要作用，是生長因子與內皮細胞共同作用的結果[21]。在慢性糖尿病皮膚潰瘍中，創面局部缺氧通過 HIF-1α 觸發適應性應答。HIF-1α 能激活 VEGF 和誘導型一氧化氮合成酶，并在 EPCs 的招募中起重要作用，且 HIF-1α 能減少創面區域的低氧損傷，促進血管生成[22]。糖尿病高血糖會影響 HIF-1α 的穩定性和活性，抑制 HIF-1α 目標基因的表達[23]。研究表明[7]，對糖尿病足潰瘍患者進行 12 周的維格列汀治療后，其潰瘍組織中硝基酪氨酸水平較未接受維格列汀治療患者顯著降低，提示維格列汀治療能夠減輕氧化應激，使得蛋白酶 20S 的活性降低，導致 HIF-1α 降解減少，促進 VEGF 表達，從而使得潰瘍組織毛細血管新生增加，最終加速潰瘍愈合。
此外，高遷移率族蛋白（high mobility group box 1，HMGB1）是一種主要存在于細胞核，由 215 個氨基酸組成的多功能蛋白質，在組織修復和血管新生中起關鍵作用。HMGB1 通過激活細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）和 c-Jun 氨基末端激酶信號通路[24]誘導血管內皮細胞遷移、發芽以及新生血管形成[25-26]。研究表明[27]，糖尿病小鼠皮膚創面中 HMGB1 水平降低，局部給予 HMGB1 可以增加糖尿病小鼠皮膚創面血管密度以及加速創面愈合，但對于正常血糖小鼠皮膚創面的愈合沒有影響；而抑制正常血糖小鼠內源性 HMGB1 的水平后，小鼠皮膚創面愈合延遲。此外，體外研究顯示 HMGB1 對于皮膚成纖維細胞和角質細胞具有趨化作用，提示高血糖影響內源性 HMGB1 功能，糖尿病小鼠皮膚 HMGB1 水平降低對創面延遲愈合具有重要作用，而這種缺陷可以通過局部使用 HMGB1 來解決[27]。由于 DPP-4 在 N 端部位裂解 HMGB1，使得 2 型糖尿病患者血清中去 N 端的 HMGB1 水平升高，導致 ERK 信號通路失活，最終造成 HMGB1 誘導的血管內皮細胞遷移、毛細血管樣結構形成以及 HMGB1 介導的血管網形成等功能被抑制；而給予 DPP-4 抑制劑治療后，患者血清中完整的 HMGB1 水平增加，逆轉 DPP-4 對 HMGB1 誘導血管形成的抑制作用，從而促進創面血管新生[22]。
2.4 誘導角質細胞發生上皮間質轉化
上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指靜寂上皮細胞發生表型變化的全過程，是皮膚創面愈合過程中非常重要的部分，其主要特征包括靜寂上皮細胞黏附分子（如 E-鈣黏蛋白）表達減少、角蛋白為主的細胞骨架轉化為波形蛋白為主的細胞骨架，導致上皮細胞間黏附性和細胞極性丟失，并獲得具有遷移能力的間葉細胞特征[28]。在皮膚創面愈合過程期間，靜寂的角質細胞（即位于皮膚的上皮細胞）通過 EMT 移行跨越創面床，從而恢復表皮層屏障[28]。眾多研究，包括給予 DPP-4 抑制劑（分別為沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、維格列汀和利格列汀）處理人皮膚表皮角質形成細胞（HaCaT）的體外細胞實驗、給予沙格列汀治療糖尿病小鼠背部皮膚潰瘍的動物實驗以及給予沙格列汀治療糖尿病足潰瘍患者的臨床研究等，均顯示 DPP-4 抑制劑會影響 EMT 相關蛋白表達（包括下調 E-鈣粘蛋白表達、上調波形蛋白及鋅指轉錄因子 1 表達），以及上調成纖維細胞表達 SDF-1α，直接或間接誘導角質細胞發生 EMT，進而促進創面愈合[8]。
3 DPP-4 抑制劑與糖尿病足潰瘍
Marfella 等[7]進行了一項隨機對照試驗，將納入的 106 例糖尿病足潰瘍患者分別采用磺脲類、雙胍類以及胰島素等控制血糖，創面清創、減壓以及口服或局部給予抗生素等常規治療，或在常規治療基礎上加用 DPP-4 抑制劑維格列汀（50 mg/次，每天 3 次）。結果顯示：維格列汀組創面肉芽組織的肉芽評分及創面完全愈合率明顯優于對照組，潰瘍相關不良事件（如潰瘍創面感染、骨髓炎及蜂窩組織炎等）發生率也明顯降低，提示 DPP-4 抑制劑維格列汀可以提高糖尿病足潰瘍的愈合率。近期，Long 等[8]發表了一項應用沙格列汀治療糖尿病足潰瘍的小型隨機對照研究結果，該研究將 67 例糖尿病足潰瘍（Wagner 分級 2～4 級）患者隨機分為沙格列汀+常規治療組（n=32，每日 5 mg）和安慰劑+常規治療組（n=35），同時接受其他常規降糖治療（主要為胰島素），共 13 周。結果發現，服用了沙格列汀的患者潰瘍痊愈率達 87.5%（28/32）、安慰劑組僅 51.42%（18/35），創面中位愈合時間分別為 73、88 d，兩組差異均有統計學意義。該研究提示 DPP-4 抑制劑沙格列汀不僅能提高足潰瘍愈合率，還能縮短潰瘍愈合時間。上述兩個研究結果顯示 DPP-4 抑制劑沙格列汀、維格列汀有利于糖尿病足潰瘍愈合，且未發現與治療相關的不良事件發生，提示 DPP-4 抑制劑可以作為糖尿病足潰瘍的一種輔助治療手段。
4 展望
臨床上，有效控制血糖能促進潰瘍愈合，因此探討目前臨床使用的降糖藥物是否能促進皮膚創面愈合，可以更優化糖尿病足潰瘍的治療方案，提高療效，降低治療費用。DPP-4 抑制劑可以抑制創面 MMP 表達，重新恢復 MMP 與 TIMP 水平之間的平衡、促進 EPCs 募集、促進新生血管形成以及直接或間接誘導角質細胞發生 EMT 等，進而促進潰瘍創面愈合，且尚未發現與其相關的嚴重不良事件，提示可作為一種新的臨床糖尿病足輔助治療手段。但目前尚缺乏大樣本量、隨訪時間長的多中心隨機對照試驗，以進一步驗證其療效和安全性。另外，相關作用機制也需要進行深入研究。
糖尿病足是糖尿病嚴重并發癥之一，據統計我國 50 歲以上糖尿病患者中，糖尿病足年發病率為 8.1%[1] 。目前針對糖尿病足的治療，強調多學科協作以提高治療效果，降低截肢率與死亡率[2]。鑒于糖尿病足患者潰瘍遷延不愈和高截肢率帶來的負擔，除有效控制血糖促進潰瘍愈合外，還應該關注現有降糖藥物本身是否具有促進創面愈合的降糖外獲益[3]，以有利于優化糖尿病足潰瘍的治療方案。研究表明，某些降糖藥物可以通過下調促炎因子、上調生長因子以及減少基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表達，促進血管生成及上皮再生等，進而有利于創面愈合[4]。二肽基肽酶 4（dipeptidyl peptidase 4，DPP-4）抑制劑作為一類新的口服降糖藥，已在臨床廣泛使用。該類藥物除能降低血糖外，還具有改善餐后血脂水平、減少炎癥標志物表達、改善血管內皮細胞功能、減少血小板聚集、維持患者體質量等作用[5]。有研究發現，糖尿病患者潰瘍局部組織 DPP-4 水平升高是創面難愈合機制之一，提示 DPP-4 抑制劑可能具有促進糖尿病足潰瘍愈合的作用[6]。已有學者將其用于治療難治性糖尿病皮膚潰瘍，并取得了較好的臨床療效[7-8]。現將 DPP-4 抑制劑對糖尿病足潰瘍愈合的相關研究進展進行綜述，為臨床上優化糖尿病足潰瘍的治療方案提供參考。
1 DPP-4 對潰瘍愈合影響機制
DPP-4，又稱腺苷脫氨酶絡合蛋白 2 或 T 細胞活化抗原 26，是一種在絕大多數類型細胞表面表達的絲氨酸羧肽酶復合酶，具有絲氨酸羧肽酶功能，能從多肽的 N 端水解 X-脯氨酸二肽[9]。DPP-4 廣泛表達于正常上皮細胞、免疫細胞、腫瘤細胞等多種細胞，通過與 DPP-4 底物 （例如胰高血糖素樣肽-1、干擾素誘導蛋白 10 等）結合，調節 T 淋巴細胞活性，增加單核/巨噬細胞募集，進而影響血管再生、細胞成活和細胞增殖，參與調節組織的修復。Baticic 等[6]以野生型小鼠和 DPP-4 缺乏小鼠為研究對象，用活檢鉗分別在兩種小鼠背部肩胛處制備創面，觀察發現創面制備后 4、7 d DPP-4 缺乏小鼠創面愈合情況明顯優于野生型小鼠，真皮基底細胞層增殖更明顯，炎癥期更短，新生血管形成更早且數量更多；進一步研究發現，與野生型小鼠相比，DPP-4 缺乏小鼠創面低氧誘導因子 1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）及 VEGF 局部表達增加，創面部位巨噬細胞迅速募集；另外，DPP-4 缺乏小鼠的血清及未造創部位皮膚中干擾素誘導蛋白 10 水平較野生型小鼠明顯升高，但創面制備后 2、4 及 7 d 兩組創面部位的干擾素誘導蛋白 10 水平無明顯差異。野生型小鼠血清 DPP-4 活性于 1 d 時升高，2 d 后下降，4 d 時降至最低水平，7 d 后開始緩慢上升；與未造創部位皮膚相比，創面 DPP-4 活性在 2、4 及 7 d 降低，提示在創面組織修復過程中，DPP-4 活性升高可能延遲組織修復。
Schürmann 等[10]進行了野生型小鼠和糖尿病小鼠背部創面愈合觀察，發現野生型小鼠未造創部位皮膚的角質細胞表達正常，而創面部位 DPP-4 表達在造創第 1 天時增加，第 2 天開始降低，在組織修復最活躍階段（第 3～5 天）降至最低水平，之后 DPP-4 表達再次增加；而糖尿病小鼠在創面制備早期（第 1～5 天）幾乎檢測不到 DPP-4 表達，直至第 7 天 DPP-4 表達增加。Schürmann 等認為野生型小鼠創面 DPP-4 表達再次升高是由于創面炎癥消退所致，而糖尿病小鼠 DPP-4 表達增加是炎癥加重的結果，這種 DPP-4 的表達模式提示野生型小鼠和糖尿病小鼠創面愈合過程有差異。
以上研究結果提示，DPP-4 通過影響細胞黏附、遷移、凋亡和細胞外基質降解等，從而影響創面愈合。
2 DPP-4 抑制劑促進潰瘍創面愈合的可能機制
2.1 抑制創面基質金屬蛋白酶的表達
MMP 和 MMP 抑制劑（tissue inhibitors of MMP，TIMP）是創面愈合中重要的酶類。MMP 可降解一系列細胞外基質相關蛋白，如蛋白聚糖、膠原蛋白和纖維蛋白，也破壞生長因子，如 VEGF、IGF 和 TGF-β1，從而減少血管生成[11]。TIMP 具有抑制 MMP 的作用。在慢性創面中 MMP 表達增加，TIMP 表達減少[12]。MMP 與 TIMP 水平成負相關，MMP 與 TIMP 水平比例失調會引起創面愈合中所需細胞支架被破壞，導致創面難以愈合[12-13]。Ta 等[14]研究發現，阿格列汀通過抑制脂多糖介導的細胞外信號調節激酶磷酸化，抑制巨噬細胞 DNA 合成，下調 MMP-1、MMP-9、MMP-12 和 MMP-15 的表達，但對 TIMP-1 和 TIMP-2 的表達沒有影響，從而重新調節 MMP 與 TIMP 水平的平衡，以利于創面愈合。
2.2 促進內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）的募集
EPCs 是來自骨髓的不同成熟狀態的異質細胞群，可通過促進內皮修復及血管新生發揮血管保護作用。EPCs 數量增加與心血管事件風險降低有關。基質細胞衍生因子 1α（stromal cell-derived factor 1α，SDF-1α）既是 DPP-4 的天然底物，也是刺激骨髓動員 EPCs 的趨化因子，可促進 EPCs 數量增加[15]。EPCs 動員通過 SDF-1α 及其趨化因子 CXC 受體 4 （chemokine CXC receptor 4，CXCR4）介導，而 SDF-1α/CXCR4 受 DPP-4 的影響。在缺血條件下，SDF-1α 表達上調，與 CXCR4 受體結合后，刺激骨髓釋放 EPCs，進而促進內皮修復和血管新生。鑒于 SDF-1α 是一種 DPP-4 底物，DPP-4 抑制劑可能通過增加循環 SDF-1α 水平，進而影響 EPCs 介導的心血管修復[16-17]，創造一個更有利于創面愈合的環境。
此外，研究表明，DPP-4 抑制劑對 EPCs 和 SDF-1α 的影響與 HbA1c 無關，表明 SDF-1α 作為 EPCs 動力學的主要調節因子，與機體血糖改善的作用相比，對增加外周血 EPCs 數量起更關鍵的作用[16-19]。由于所有 DPP-4 抑制劑均可增加外周血 EPCs 數量和 SDF-1α 水平，提示此效應可能為 DPP-4 抑制劑這類藥物的一種降糖外作用[16-20]。
2.3 促進新生血管形成
新生血管形成在創面愈合中有重要作用，是生長因子與內皮細胞共同作用的結果[21]。在慢性糖尿病皮膚潰瘍中，創面局部缺氧通過 HIF-1α 觸發適應性應答。HIF-1α 能激活 VEGF 和誘導型一氧化氮合成酶，并在 EPCs 的招募中起重要作用，且 HIF-1α 能減少創面區域的低氧損傷，促進血管生成[22]。糖尿病高血糖會影響 HIF-1α 的穩定性和活性，抑制 HIF-1α 目標基因的表達[23]。研究表明[7]，對糖尿病足潰瘍患者進行 12 周的維格列汀治療后，其潰瘍組織中硝基酪氨酸水平較未接受維格列汀治療患者顯著降低，提示維格列汀治療能夠減輕氧化應激，使得蛋白酶 20S 的活性降低，導致 HIF-1α 降解減少，促進 VEGF 表達，從而使得潰瘍組織毛細血管新生增加，最終加速潰瘍愈合。
此外，高遷移率族蛋白（high mobility group box 1，HMGB1）是一種主要存在于細胞核，由 215 個氨基酸組成的多功能蛋白質，在組織修復和血管新生中起關鍵作用。HMGB1 通過激活細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）和 c-Jun 氨基末端激酶信號通路[24]誘導血管內皮細胞遷移、發芽以及新生血管形成[25-26]。研究表明[27]，糖尿病小鼠皮膚創面中 HMGB1 水平降低，局部給予 HMGB1 可以增加糖尿病小鼠皮膚創面血管密度以及加速創面愈合，但對于正常血糖小鼠皮膚創面的愈合沒有影響；而抑制正常血糖小鼠內源性 HMGB1 的水平后，小鼠皮膚創面愈合延遲。此外，體外研究顯示 HMGB1 對于皮膚成纖維細胞和角質細胞具有趨化作用，提示高血糖影響內源性 HMGB1 功能，糖尿病小鼠皮膚 HMGB1 水平降低對創面延遲愈合具有重要作用，而這種缺陷可以通過局部使用 HMGB1 來解決[27]。由于 DPP-4 在 N 端部位裂解 HMGB1，使得 2 型糖尿病患者血清中去 N 端的 HMGB1 水平升高，導致 ERK 信號通路失活，最終造成 HMGB1 誘導的血管內皮細胞遷移、毛細血管樣結構形成以及 HMGB1 介導的血管網形成等功能被抑制；而給予 DPP-4 抑制劑治療后，患者血清中完整的 HMGB1 水平增加，逆轉 DPP-4 對 HMGB1 誘導血管形成的抑制作用，從而促進創面血管新生[22]。
2.4 誘導角質細胞發生上皮間質轉化
上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指靜寂上皮細胞發生表型變化的全過程，是皮膚創面愈合過程中非常重要的部分，其主要特征包括靜寂上皮細胞黏附分子（如 E-鈣黏蛋白）表達減少、角蛋白為主的細胞骨架轉化為波形蛋白為主的細胞骨架，導致上皮細胞間黏附性和細胞極性丟失，并獲得具有遷移能力的間葉細胞特征[28]。在皮膚創面愈合過程期間，靜寂的角質細胞（即位于皮膚的上皮細胞）通過 EMT 移行跨越創面床，從而恢復表皮層屏障[28]。眾多研究，包括給予 DPP-4 抑制劑（分別為沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、維格列汀和利格列汀）處理人皮膚表皮角質形成細胞（HaCaT）的體外細胞實驗、給予沙格列汀治療糖尿病小鼠背部皮膚潰瘍的動物實驗以及給予沙格列汀治療糖尿病足潰瘍患者的臨床研究等，均顯示 DPP-4 抑制劑會影響 EMT 相關蛋白表達（包括下調 E-鈣粘蛋白表達、上調波形蛋白及鋅指轉錄因子 1 表達），以及上調成纖維細胞表達 SDF-1α，直接或間接誘導角質細胞發生 EMT，進而促進創面愈合[8]。
3 DPP-4 抑制劑與糖尿病足潰瘍
Marfella 等[7]進行了一項隨機對照試驗，將納入的 106 例糖尿病足潰瘍患者分別采用磺脲類、雙胍類以及胰島素等控制血糖，創面清創、減壓以及口服或局部給予抗生素等常規治療，或在常規治療基礎上加用 DPP-4 抑制劑維格列汀（50 mg/次，每天 3 次）。結果顯示：維格列汀組創面肉芽組織的肉芽評分及創面完全愈合率明顯優于對照組，潰瘍相關不良事件（如潰瘍創面感染、骨髓炎及蜂窩組織炎等）發生率也明顯降低，提示 DPP-4 抑制劑維格列汀可以提高糖尿病足潰瘍的愈合率。近期，Long 等[8]發表了一項應用沙格列汀治療糖尿病足潰瘍的小型隨機對照研究結果，該研究將 67 例糖尿病足潰瘍（Wagner 分級 2～4 級）患者隨機分為沙格列汀+常規治療組（n=32，每日 5 mg）和安慰劑+常規治療組（n=35），同時接受其他常規降糖治療（主要為胰島素），共 13 周。結果發現，服用了沙格列汀的患者潰瘍痊愈率達 87.5%（28/32）、安慰劑組僅 51.42%（18/35），創面中位愈合時間分別為 73、88 d，兩組差異均有統計學意義。該研究提示 DPP-4 抑制劑沙格列汀不僅能提高足潰瘍愈合率，還能縮短潰瘍愈合時間。上述兩個研究結果顯示 DPP-4 抑制劑沙格列汀、維格列汀有利于糖尿病足潰瘍愈合，且未發現與治療相關的不良事件發生，提示 DPP-4 抑制劑可以作為糖尿病足潰瘍的一種輔助治療手段。
4 展望
臨床上，有效控制血糖能促進潰瘍愈合，因此探討目前臨床使用的降糖藥物是否能促進皮膚創面愈合，可以更優化糖尿病足潰瘍的治療方案，提高療效，降低治療費用。DPP-4 抑制劑可以抑制創面 MMP 表達，重新恢復 MMP 與 TIMP 水平之間的平衡、促進 EPCs 募集、促進新生血管形成以及直接或間接誘導角質細胞發生 EMT 等，進而促進潰瘍創面愈合，且尚未發現與其相關的嚴重不良事件，提示可作為一種新的臨床糖尿病足輔助治療手段。但目前尚缺乏大樣本量、隨訪時間長的多中心隨機對照試驗，以進一步驗證其療效和安全性。另外，相關作用機制也需要進行深入研究。