引用本文： 張少云, 曹國瑞, 黃強, 雷一霆, 許宏, 裴福興. 影響人工全膝關節置換術后血清 IL-6 水平的危險因素分析. 中國修復重建外科雜志, 2018, 32(8): 1001-1005. doi: 10.7507/1002-1892.201712011 復制
手術應激會引起機體發生一系列改變，其中包括促炎介質和急性時相蛋白的合成和釋放，循環系統皮質醇和兒茶酚胺濃度的增加，以及脂肪和糖類代謝的改變[1]。減少手術應激是目前加速康復外科模式在人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）圍手術期應用的重要內容之一，機體炎性反應是手術創傷應激的主要表現，炎性介質水平的高低直接預示著機體手術應激的強弱[2]。TKA 術后血清 IL-6 水平是反映手術應激強弱的較好指標[3]，IL-6 往往于術后第 1 天達峰值[4]。研究證實麻醉方式[5]、止血帶是否使用[6]及相關藥物的使用[7]等均可能影響術后第 1 天血清 IL-6 水平，但目前罕見相關的 IL-6 水平影響因素研究報道。因此，本研究通過回顧性分析 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平的影響因素，篩檢危險因素，為臨床工作中進一步減輕手術應激反應提供參考。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 因終末期膝關節疾病行初次單側 TKA；② 年齡 18～90 歲。排除標準：① 有靜脈血栓栓塞、肺栓塞、腦梗死、冠心病病史；② 術前服用抗凝藥物或阿司匹林，停藥不足 1 周；③ 血栓形成高危者（包括房顫、心臟起搏器和支架植入術后）；④ 觀察指標數據缺失者。2015 年 7 月—2017 年 4 月，共 273 例患者符合選擇標準，納入研究。
1.2 一般資料
本組男 50 例，女 223 例；年齡 36～89 歲，平均 66.3 歲，其中<65 歲 111 例、≥65 歲 162 例。體質量指數（body mass index，BMI）為（25.5±3.7）kg/m2，其中<25 kg/m2 126 例、≥25 kg/m2 147 例。骨關節炎 256 例，類風濕性關節炎 17 例。術前合并高血壓 174 例，糖尿病 39 例，心臟病 25 例；術前 1 周診斷肺部感染并給予抗生素治療者 30 例。美國麻醉醫師協會（ASA）分級：Ⅰ級 3 例，Ⅱ級 229 例，Ⅲ級 41 例。膝關節內翻畸形 163 例，外翻畸形 26 例。膝關節活動度為（96.2±19.2）°，其中≤90° 104 例、>90° 169 例。術前血清 C 反應蛋白異常者（≥5 mg/L）47 例，血清 IL-6 異常者（>7 pg/mL）48 例。
1.3 手術方法及圍手術期處理
入院后詳細告知患者治療過程及康復訓練計劃，行咳嗽訓練及膝關節功能鍛煉。調整飲食以高蛋白為主，維持患者術前血壓及血糖穩定。根據手術進程及手術順序個體化禁飲、禁食。手術均由同一位高年資醫生完成。按照常規 TKA 手術流程，全麻下患者取仰臥位，標準髕旁內側入路完成手術，手術全程控制性降壓，均不使用止血帶。術中限制液體輸入量，選擇性使用引流管和尿管。患者麻醉清醒返回病房后逐漸進飲、進食，鼓勵早期下床活動。術前及術后靜脈給予氨甲環酸抑制纖溶、減少失血，應用地塞米松抑制炎性反應、預防惡心嘔吐。術前及術后第 1、3 天采用 ELISA 法檢測血清 IL-6 水平。
1.4 統計學方法
采用 SPSS18.0 統計軟件進行分析。數據以均數±標準差表示，兩組間比較采用 t 檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 LSD 檢驗。對患者性別、年齡、BMI、病因、是否合并相關內科疾病、術前 ASA 分級、是否合并膝關節內外翻畸形、膝關節活動度、血清 C 反應蛋白水平、血清 IL-6 水平、手術時間、術中失血量、術后是否使用引流管及尿管、手術當日給予氨甲環酸及地塞米松劑量進行單因素分析，初步篩選 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平的影響因素；進一步采用多元線性回歸模型（采用強行進入法），篩選危險因素。檢驗水準取雙側 α=0.05。
2 結果
本組手術時間（79.7±15.6）min，其中≤80 min 190 例、> 80 min 83 例。術中失血量（107.8±25.3）mL，其中≤100 mL 219 例、> 100 mL 54 例。術后使用引流管 111 例，使用尿管 41 例。手術當日靜脈應用氨甲環酸（3.2±0.8）g，其中<3 g 86 例、≥3 g 187 例；應用地塞米松（15.1±6.6）mg，其中<10 mg 44 例、≥10 mg 229 例。術前及術后第 1、3 天血清 IL-6 水平分別為（4.48±3.05）、（42.65±37.09）、（28.21±26.44）pg/mL。
單因素分析結果顯示，年齡、病因、術前肺部感染、膝關節活動度、術前血清 C 反應蛋白及 IL-6 水平、手術當日給予氨甲環酸劑量及地塞米松劑量是 TKA 術后第 1 天 IL-6 水平的影響因素（P<0.05），納入多元線性回歸分析。見表 1。多元線性回歸分析結果顯示，術前膝關節活動度≤90°、手術當日給予氨甲環酸劑量< 3 g、手術當日給予地塞米松劑量<10 mg 是導致 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平升高的危險因素（P<0.05），其影響程度從大到小依次為手術當日靜脈給予地塞米松劑量、手術當日給予氨甲環酸劑量及術前膝關節活動度。見表 2。
表1
單因素分析結果
Table1.
Results of univariate analysis
表2
多元線性回歸分析結果
Table2.
Results of multiple linear regression analysis
3 討論
本研究通過采用單因素分析及多元線性回歸分析方法，納入 TKA 患者術前一般人口學資料、合并癥情況、膝關節功能及手術當日用藥等指標，發現 TKA 患者術前膝關節屈伸活動度越差、手術當日應用氨甲環酸及地塞米松劑量越小，其術后第 1 天血清 IL-6 水平越高，側面反映其手術應激反應越強烈[3]。
在本研究中，手術當日靜脈應用地塞米松劑量是影響 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平的最主要因素。地塞米松是一種長效糖皮質激素，在 TKA 圍手術期應用具有減輕疼痛、抑制術后惡心嘔吐的效果[8]，這些都與其抑制血清中 IL-6 等細胞因子生成密切相關 [9]。Xu 等[7]在一項前瞻性隨機對照研究中發現，TKA 術前及術后各靜脈應用地塞米松 10 mg（手術當日總量 20 mg）可以降低患者術后第 1 天血清 IL-6 水平達 50% 以上，但 Xu 等未對比研究地塞米松靜脈應用<10 mg 時的抗炎效果。Lunn 等[9]通過循證醫學研究發現，應用地塞米松≤10 mg 不能完全控制 TKA 術后疼痛，相比而言，應用地塞米松>10 mg 后減輕術后疼痛效果更明顯。同時 Lunn 等也提出，尚需大規模的安全性研究及劑量相關性研究來評估，獲得地塞米松最佳應用劑量。Wegener 等[10]對地塞米松的安全性進行了大樣本循證醫學研究，其提出小劑量（≤40 mg）短時間內應用地塞米松安全有效，而且不影響 TKA 術后切口愈合，也不增加術后感染發生率。因此，我們推薦 TKA 圍手術期小劑量靜脈應用地塞米松（手術當日≥10 mg，總量≤40 mg），但還需進一步前瞻性研究證實。
氨甲環酸作為常用的抗纖溶藥物，近年來已被多項高質量研究證實能夠減少 TKA 術后失血量、降低異體失血率[4, 11]，但少有研究報道其有降低血清 IL-6 等促炎因子水平的作用。氨甲環酸可能通過抑制纖維蛋白溶解起到間接抑制炎性反應的作用[12]。Jimenez 等[13]在體外循環手術中證實氨甲環酸可減弱炎性反應，并發現術中靜脈應用 2 g 氨甲環酸組較安慰劑組術后血清 IL-6 水平更低。Xie 等[4]首次在 TKA 患者中發現，圍手術期靜脈應用氨甲環酸可降低術后第 1、2 天血清 IL-6 水平，Lei 等[14]通過進一步增加術后氨甲環酸用量，使得術后第 1 天血清 IL-6 水平進一步減低。本研究通過回顧性相關分析發現，手術當日靜脈應用氨甲環酸劑量是影響 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平的獨立危險因素。氨甲環酸用量越少，術后第 1 天血清 IL-6 水平相對越高，這與既往研究結論 [4, 14]一致。然而，關于氨甲環酸的最佳劑量和時機尚未達成共識，氨甲環酸的抗炎效果尚無空白對照研究得以證實，因此尚需進一步前瞻性研究明確氨甲環酸的抗炎效能。
多項研究證實，術前膝關節活動度是影響 TKA 術后膝關節功能的重要因素[15-16]，但少有研究發現其為影響術后應激反應的危險因素。本研究發現術前膝關節活動度≤90° 是影響 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平的獨立危險因素。這可能與此類患者術前局部肌肉廢用性攣縮、骨質增生明顯，手術糾正屈伸活動受限時對局部組織損傷更大有關。此外，膝關節屈伸活動受限時往往并存一定程度的內、外翻畸形，矯正畸形也會增加局部的手術應激反應。因此，加強術前膝關節的屈伸功能訓練，增強局部肌肉力量與活性，可能有利于降低手術應激反應。
本研究單因素分析發現，高齡、類風濕性關節炎及術前 1 周合并肺部感染者，術后第 1 天血清 IL-6 水平較高。高齡患者往往一般情況差，疾病多為晚期，加之術前多合并高血壓、糖尿病等內科疾病，對手術創傷應激反應適應能力較差，因而術后炎性反應增強[17]。類風濕性關節炎是一種持續性的自身免疫性疾病，該類患者關節腔滑液及血液中 IL-6 水平往往高于骨關節炎患者及正常志愿者[18]。在手術創傷應激發生時，其體內細胞因子產生過度，白細胞遷移至手術部位，局部免疫反應強烈，這與之前的研究結果一致 [19]。盡管多元線性回歸分析顯示，以上相關因素并非導致 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平升高的獨立危險因素，但在臨床工作中對此類患者仍應高度重視，通過優化手術操作[20]、加強抗炎鎮痛類藥物的使用[21]等措施，進一步減輕手術應激反應。
本研究通過相關因素分析探索影響 TKA 術后 IL-6 水平的危險因素，對于提出可行的風險預測模式、進一步優化圍手術期管理措施、減輕手術應激反應提供了參考。但本研究也存在以下不足之處：第一，本研究中均為全麻下手術，手術全程不使用止血帶，因而未能將以往研究中麻醉方式[5]、有無止血帶[6]等指標納入研究；第二，對于篩檢出的危險因素未進行進一步的診斷試驗，并采用 ROC 曲線進行評價；第三，作為回顧性研究，病例數較少，進一步擴大樣本量將有利于篩檢出更多的危險因素，并進行早期評估和干預；第四，對于明確氨甲環酸的抗炎效能尚需前瞻性隨機對照研究進一步證實。
手術應激會引起機體發生一系列改變，其中包括促炎介質和急性時相蛋白的合成和釋放，循環系統皮質醇和兒茶酚胺濃度的增加，以及脂肪和糖類代謝的改變[1]。減少手術應激是目前加速康復外科模式在人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）圍手術期應用的重要內容之一，機體炎性反應是手術創傷應激的主要表現，炎性介質水平的高低直接預示著機體手術應激的強弱[2]。TKA 術后血清 IL-6 水平是反映手術應激強弱的較好指標[3]，IL-6 往往于術后第 1 天達峰值[4]。研究證實麻醉方式[5]、止血帶是否使用[6]及相關藥物的使用[7]等均可能影響術后第 1 天血清 IL-6 水平，但目前罕見相關的 IL-6 水平影響因素研究報道。因此，本研究通過回顧性分析 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平的影響因素，篩檢危險因素，為臨床工作中進一步減輕手術應激反應提供參考。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：① 因終末期膝關節疾病行初次單側 TKA；② 年齡 18～90 歲。排除標準：① 有靜脈血栓栓塞、肺栓塞、腦梗死、冠心病病史；② 術前服用抗凝藥物或阿司匹林，停藥不足 1 周；③ 血栓形成高危者（包括房顫、心臟起搏器和支架植入術后）；④ 觀察指標數據缺失者。2015 年 7 月—2017 年 4 月，共 273 例患者符合選擇標準，納入研究。
1.2 一般資料
本組男 50 例，女 223 例；年齡 36～89 歲，平均 66.3 歲，其中<65 歲 111 例、≥65 歲 162 例。體質量指數（body mass index，BMI）為（25.5±3.7）kg/m2，其中<25 kg/m2 126 例、≥25 kg/m2 147 例。骨關節炎 256 例，類風濕性關節炎 17 例。術前合并高血壓 174 例，糖尿病 39 例，心臟病 25 例；術前 1 周診斷肺部感染并給予抗生素治療者 30 例。美國麻醉醫師協會（ASA）分級：Ⅰ級 3 例，Ⅱ級 229 例，Ⅲ級 41 例。膝關節內翻畸形 163 例，外翻畸形 26 例。膝關節活動度為（96.2±19.2）°，其中≤90° 104 例、>90° 169 例。術前血清 C 反應蛋白異常者（≥5 mg/L）47 例，血清 IL-6 異常者（>7 pg/mL）48 例。
1.3 手術方法及圍手術期處理
入院后詳細告知患者治療過程及康復訓練計劃，行咳嗽訓練及膝關節功能鍛煉。調整飲食以高蛋白為主，維持患者術前血壓及血糖穩定。根據手術進程及手術順序個體化禁飲、禁食。手術均由同一位高年資醫生完成。按照常規 TKA 手術流程，全麻下患者取仰臥位，標準髕旁內側入路完成手術，手術全程控制性降壓，均不使用止血帶。術中限制液體輸入量，選擇性使用引流管和尿管。患者麻醉清醒返回病房后逐漸進飲、進食，鼓勵早期下床活動。術前及術后靜脈給予氨甲環酸抑制纖溶、減少失血，應用地塞米松抑制炎性反應、預防惡心嘔吐。術前及術后第 1、3 天采用 ELISA 法檢測血清 IL-6 水平。
1.4 統計學方法
采用 SPSS18.0 統計軟件進行分析。數據以均數±標準差表示，兩組間比較采用 t 檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用 LSD 檢驗。對患者性別、年齡、BMI、病因、是否合并相關內科疾病、術前 ASA 分級、是否合并膝關節內外翻畸形、膝關節活動度、血清 C 反應蛋白水平、血清 IL-6 水平、手術時間、術中失血量、術后是否使用引流管及尿管、手術當日給予氨甲環酸及地塞米松劑量進行單因素分析，初步篩選 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平的影響因素；進一步采用多元線性回歸模型（采用強行進入法），篩選危險因素。檢驗水準取雙側 α=0.05。
2 結果
本組手術時間（79.7±15.6）min，其中≤80 min 190 例、> 80 min 83 例。術中失血量（107.8±25.3）mL，其中≤100 mL 219 例、> 100 mL 54 例。術后使用引流管 111 例，使用尿管 41 例。手術當日靜脈應用氨甲環酸（3.2±0.8）g，其中<3 g 86 例、≥3 g 187 例；應用地塞米松（15.1±6.6）mg，其中<10 mg 44 例、≥10 mg 229 例。術前及術后第 1、3 天血清 IL-6 水平分別為（4.48±3.05）、（42.65±37.09）、（28.21±26.44）pg/mL。
單因素分析結果顯示，年齡、病因、術前肺部感染、膝關節活動度、術前血清 C 反應蛋白及 IL-6 水平、手術當日給予氨甲環酸劑量及地塞米松劑量是 TKA 術后第 1 天 IL-6 水平的影響因素（P<0.05），納入多元線性回歸分析。見表 1。多元線性回歸分析結果顯示，術前膝關節活動度≤90°、手術當日給予氨甲環酸劑量< 3 g、手術當日給予地塞米松劑量<10 mg 是導致 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平升高的危險因素（P<0.05），其影響程度從大到小依次為手術當日靜脈給予地塞米松劑量、手術當日給予氨甲環酸劑量及術前膝關節活動度。見表 2。
表1
單因素分析結果
Table1.
Results of univariate analysis
表2
多元線性回歸分析結果
Table2.
Results of multiple linear regression analysis
3 討論
本研究通過采用單因素分析及多元線性回歸分析方法，納入 TKA 患者術前一般人口學資料、合并癥情況、膝關節功能及手術當日用藥等指標，發現 TKA 患者術前膝關節屈伸活動度越差、手術當日應用氨甲環酸及地塞米松劑量越小，其術后第 1 天血清 IL-6 水平越高，側面反映其手術應激反應越強烈[3]。
在本研究中，手術當日靜脈應用地塞米松劑量是影響 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平的最主要因素。地塞米松是一種長效糖皮質激素，在 TKA 圍手術期應用具有減輕疼痛、抑制術后惡心嘔吐的效果[8]，這些都與其抑制血清中 IL-6 等細胞因子生成密切相關 [9]。Xu 等[7]在一項前瞻性隨機對照研究中發現，TKA 術前及術后各靜脈應用地塞米松 10 mg（手術當日總量 20 mg）可以降低患者術后第 1 天血清 IL-6 水平達 50% 以上，但 Xu 等未對比研究地塞米松靜脈應用<10 mg 時的抗炎效果。Lunn 等[9]通過循證醫學研究發現，應用地塞米松≤10 mg 不能完全控制 TKA 術后疼痛，相比而言，應用地塞米松>10 mg 后減輕術后疼痛效果更明顯。同時 Lunn 等也提出，尚需大規模的安全性研究及劑量相關性研究來評估，獲得地塞米松最佳應用劑量。Wegener 等[10]對地塞米松的安全性進行了大樣本循證醫學研究，其提出小劑量（≤40 mg）短時間內應用地塞米松安全有效，而且不影響 TKA 術后切口愈合，也不增加術后感染發生率。因此，我們推薦 TKA 圍手術期小劑量靜脈應用地塞米松（手術當日≥10 mg，總量≤40 mg），但還需進一步前瞻性研究證實。
氨甲環酸作為常用的抗纖溶藥物，近年來已被多項高質量研究證實能夠減少 TKA 術后失血量、降低異體失血率[4, 11]，但少有研究報道其有降低血清 IL-6 等促炎因子水平的作用。氨甲環酸可能通過抑制纖維蛋白溶解起到間接抑制炎性反應的作用[12]。Jimenez 等[13]在體外循環手術中證實氨甲環酸可減弱炎性反應，并發現術中靜脈應用 2 g 氨甲環酸組較安慰劑組術后血清 IL-6 水平更低。Xie 等[4]首次在 TKA 患者中發現，圍手術期靜脈應用氨甲環酸可降低術后第 1、2 天血清 IL-6 水平，Lei 等[14]通過進一步增加術后氨甲環酸用量，使得術后第 1 天血清 IL-6 水平進一步減低。本研究通過回顧性相關分析發現，手術當日靜脈應用氨甲環酸劑量是影響 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平的獨立危險因素。氨甲環酸用量越少，術后第 1 天血清 IL-6 水平相對越高，這與既往研究結論 [4, 14]一致。然而，關于氨甲環酸的最佳劑量和時機尚未達成共識，氨甲環酸的抗炎效果尚無空白對照研究得以證實，因此尚需進一步前瞻性研究明確氨甲環酸的抗炎效能。
多項研究證實，術前膝關節活動度是影響 TKA 術后膝關節功能的重要因素[15-16]，但少有研究發現其為影響術后應激反應的危險因素。本研究發現術前膝關節活動度≤90° 是影響 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平的獨立危險因素。這可能與此類患者術前局部肌肉廢用性攣縮、骨質增生明顯，手術糾正屈伸活動受限時對局部組織損傷更大有關。此外，膝關節屈伸活動受限時往往并存一定程度的內、外翻畸形，矯正畸形也會增加局部的手術應激反應。因此，加強術前膝關節的屈伸功能訓練，增強局部肌肉力量與活性，可能有利于降低手術應激反應。
本研究單因素分析發現，高齡、類風濕性關節炎及術前 1 周合并肺部感染者，術后第 1 天血清 IL-6 水平較高。高齡患者往往一般情況差，疾病多為晚期，加之術前多合并高血壓、糖尿病等內科疾病，對手術創傷應激反應適應能力較差，因而術后炎性反應增強[17]。類風濕性關節炎是一種持續性的自身免疫性疾病，該類患者關節腔滑液及血液中 IL-6 水平往往高于骨關節炎患者及正常志愿者[18]。在手術創傷應激發生時，其體內細胞因子產生過度，白細胞遷移至手術部位，局部免疫反應強烈，這與之前的研究結果一致 [19]。盡管多元線性回歸分析顯示，以上相關因素并非導致 TKA 術后第 1 天血清 IL-6 水平升高的獨立危險因素，但在臨床工作中對此類患者仍應高度重視，通過優化手術操作[20]、加強抗炎鎮痛類藥物的使用[21]等措施，進一步減輕手術應激反應。
本研究通過相關因素分析探索影響 TKA 術后 IL-6 水平的危險因素，對于提出可行的風險預測模式、進一步優化圍手術期管理措施、減輕手術應激反應提供了參考。但本研究也存在以下不足之處：第一，本研究中均為全麻下手術，手術全程不使用止血帶，因而未能將以往研究中麻醉方式[5]、有無止血帶[6]等指標納入研究；第二，對于篩檢出的危險因素未進行進一步的診斷試驗，并采用 ROC 曲線進行評價；第三，作為回顧性研究，病例數較少，進一步擴大樣本量將有利于篩檢出更多的危險因素，并進行早期評估和干預；第四，對于明確氨甲環酸的抗炎效能尚需前瞻性隨機對照研究進一步證實。
