引用本文： 付繁剛, 張鍇. 骨膜在牽拉成骨中的作用研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2017, 31(7): 876-879. doi: 10.7507/1002-1892.201701073 復制
牽拉成骨是指在骨斷端兩側安放牽張裝置，經過緩慢牽拉，間隙內不斷形成新生骨組織，從而達到骨延長、修復骨缺損目的的一種技術。牽拉成骨過程中新骨的生成方式主要是膜內成骨，即由 MSCs 分化為成骨細胞并分泌骨基質，最終礦化成骨。骨膜是 MSCs、成骨細胞等細胞的聚集地，是牽拉成骨過程中新骨生成細胞的主要來源之一，為新骨生成提供必要的細胞支持。此外，新骨生成還需要多種生長因子的調節作用，而骨膜中富含這些生長因子，對牽拉成骨有著明顯促進作用。新血管的生成是成骨的前提和基礎，骨膜豐富的血管能為新骨生成提供充足的營養物質。因此，骨膜在牽拉成骨過程中起著不可或缺的作用。最大程度保留骨膜組織不論是在牽拉成骨還是在骨折手術中都已成為一項基本原則。現對骨膜在牽拉成骨過程中的作用機制及其影響因素等進行綜述。
1 骨膜在牽拉成骨過程中的作用
1.1 骨外膜的成骨作用
牽拉成骨會產生膜內成骨，骨折端新骨的再生能力主要依賴于成骨細胞的誘導作用及其向新骨形成區的遷移能力[1-4]。新生骨組織主要是通過 MSCs 向成骨細胞分化進而分泌骨基質形成，而骨膜中富含這些具有成骨能力的細胞。Nakahara 等[5]用小鼠進行顱骨牽拉成骨實驗，實驗組骨膜被完全剝離，對照組骨膜保存完整，牽拉后測量發現對照組新骨生成量顯著高于實驗組，證明了骨膜具有良好的成骨能力。Takushima 等[6]以兔進行牽拉實驗，將兔隨機分為實驗組（剝離骨膜）和對照組（單純牽拉不剝離骨膜），切開兔脛骨皮質后實驗組剝離斷端周圍 1 cm 內的骨膜，對照組不剝離骨膜，牽拉一段時間后發現實驗組兔截骨間隙內新骨含量相比對照組明顯減少。此外，他們還通過向兔脛骨牽拉間隙內注射骨膜細胞來進一步研究骨膜的成骨效應。他們將兔隨機分為實驗組和對照組，兩組均剝離脛骨牽拉端周圍 1 cm 內的骨膜，實驗組剝離對側脛骨的骨膜并分離出骨膜細胞，然后將骨膜細胞培養后植入牽張間隙內，對照組不向牽張間隙內注射骨膜細胞；結果顯示，實驗組兔脛骨間隙內骨質生成較對照組明顯增多，骨愈合時間縮短。一系列實驗均證實，骨膜在牽拉成骨過程中能明顯增加骨質生成、縮短骨愈合周期，在骨愈合過程起著不可或缺的作用。
牽拉成骨是一個復雜的生物級聯反應過程，牽拉端新骨痂的生成不僅需要各種具有成骨能力的細胞，還需要各種生長因子的協同作用[7-9]。骨膜能合成 BMPs、TGF-β 及 IGFs 等重要生長因子[10-12]，這些因子能調節骨原細胞、成骨細胞等細胞的增殖、分化及代謝功能，通過自分泌及旁分泌機制來啟動和調控骨再生過程。大量實驗結果表明[13-14]，在牽拉成骨過程中包括 BMPs、TGF-β 在內的多種生長因子均高度表達，局部應用這些生長因子不僅對牽拉端新骨生成有著明顯促進作用，還能加快骨質礦化速率，增加新骨質量。
1.2 骨外膜的營養作用
牽拉成骨是一個血管生成依賴的過程。在牽拉成骨實驗中，對成骨區血供進行觀察，結果發現每個新生骨柱都被豐富的血管竇包繞，而這些新血管主要由骨膜供養，沒有血管的再生就不會有骨組織和其他組織的修復[15]。Choi 等[16]對大鼠進行牽拉脛骨實驗，通過透射電鏡觀察牽拉區血管變化，發現骨髓內血管和骨膜血管生成均增加，但骨膜血管的生成量多于骨髓內血管。Casap 等[17]進行了兔下頜骨牽拉實驗，向實驗組的牽張間隙內加入外源性 VEGF，促進牽張區血管生成，而對照組在牽張間隙注射等量生理鹽水，結果發現實驗組兔牽張區新骨生成較早且骨量明顯多于對照組，證實了血管在牽拉成骨中的重要作用；而骨膜含有豐富的微血管，因此該實驗也從另一方面證實了骨膜在牽拉成骨中的重要作用。
1.3 骨外膜的引導作用
骨外膜由于其膜性結構能夠阻擋成纖維細胞、脂肪組織等在牽張間隙的聚集，在骨質愈合過程中最大程度減少了牽拉端軟組織的嵌入，有利于具有成骨潛能細胞的進入、增殖[18]，從而起到促進新骨生成的作用。有實驗表明，在截骨后當骨外膜缺失、不連續時，成纖維細胞由于失去了骨膜的屏障作用而快速聚集在截骨部位，大量纖維結締組織在截骨處形成，阻礙了新骨的生成。基于該原理的引導骨組織再生技術現已應用于臨床，成為治療骨缺損的一種方法。
1.4 骨膜牽拉成骨
有學者通過實驗發現，在不切開骨皮質的情況下，單獨對骨膜進行牽拉也能刺激骨膜中具有成骨潛能的細胞向成骨細胞分化，誘導骨膜下形成新骨，因此提出了骨膜牽拉成骨的概念。Schmidt 等[19]通過將兔下頜骨骨膜牽開，在骨膜下安置牽張裝置，發現在牽開的骨膜下有大量成骨細胞聚集，與未行骨膜牽拉的對照組相比新生骨質明顯增加，該實驗證明了骨膜牽拉成骨的可行性。劉亞等[20]以山羊為實驗對象，在兩側下頜骨骨膜下分別放置牽張裝置，不作皮質切開，定期牽拉一側骨膜，另一側不作牽拉，分別于 30、45、60 d 處死山羊，通過組織學觀察到牽拉骨膜側有明顯新骨生成，而對側未見新生骨組織。這些實驗都證明了骨膜牽拉成骨的可行性，但骨膜牽拉成骨主要是促進骨膜下橫向骨生成，且骨量相對有限，因此在臨床中的應用較局限。
2 影響骨膜在牽拉成骨過程中成骨作用的因素
2.1 截骨方式
骨膜成骨作用的強弱與截骨過程中是否保留骨膜組織的完整性密切相關。牽拉成骨要求低能量截骨，使用骨鑿和旋轉截骨術進行皮質骨截骨，能最大程度保留骨內膜的血液供應，成骨效果明顯。高能量截骨（如擺鋸截骨）會產生大量熱量，導致截骨平面骨細胞及周圍組織壞死，從而影響骨生長進程。此外，骨膜外截骨和骨膜下截骨對骨膜成骨的影響也不同。任志勇等[21]以家兔為動物模型，通過骨膜外截骨（實驗組）和骨膜下截骨（對照組）兩種不同方式對家兔脛骨進行截骨，牽拉后比較兩種截骨方式對牽拉端骨生成的影響。對照組先在家兔脛骨前方切開骨膜，然后環形剝離骨膜，最后再用線鋸在骨膜下截骨；實驗組不進行骨膜環形剝離，直接用線鋸在骨膜外進行截骨。術后經過 7 d 間歇期后開始牽拉，共牽拉 20 d，于術后 27、37 d 通過 HE 染色和影像學檢查發現，實驗組家兔截骨端骨組織成熟度及新骨量明顯高于對照組。該實驗結果證實了骨膜外截骨比骨膜下截骨在牽拉成骨中更有利于骨痂生成這一結論。骨膜下截骨因其環形剝離骨膜，破壞了骨斷端的血運，營養物質供應減少，最終導致新骨生成減少；骨膜外截骨僅截斷骨膜，未剝離骨膜，最大程度地保留了牽拉區的血供。
2.2 機械牽張應力
牽拉成骨過程中新骨生成主要是骨膜受牽拉所致，當骨斷端受到牽拉時，骨膜也受到相應張力，骨膜中未完全分化的成骨細胞和 MSCs 分化成具有較高活性的成骨細胞，分泌大量細胞外基質，經過一系列反應后最終礦化成骨。骨膜在牽拉成骨過程中的成骨作用受牽張應力的大小、頻率、速度等因素的影響。不論是在動物牽拉成骨實驗中，還是在臨床牽拉成骨應用中，截骨后通常要進行截骨端的加壓，保證骨膜斷端充分接觸，增加骨膜的愈合速度，從而促進牽拉成骨反應。
一般認為，過小的牽張力不能有效刺激骨膜中 MSCs 和成骨細胞的分化，導致廢用性骨丟失；而過高的牽張力會產生病理性編織骨，同樣不利于骨折愈合[22]。Weyts 等[23]通過成骨細胞牽張應力實驗證明了不同大小的牽張力對成骨細胞的分化有著不同影響。來源于骨膜的成骨細胞受到張力后，其表面的鈣離子通道復合體、G 偶聯蛋白、各種生長因子受體等被激活，通過一系列復雜的信號傳導通路完成自身的增殖分化。
骨膜在牽拉成骨過程中的成骨作用除了受牽張應力大小的影響外，還與牽拉頻率密切相關，周期性應力的成骨效能優于持續性應力的成骨效能。Winter 等[24]通過細胞學實驗發現，周期性應力與連續性應力相比，在周期性應力條件下成骨細胞增殖分化明顯，成骨效應較佳。
牽張速度也是影響骨膜在牽拉成骨過程中成骨效能的一種重要因素。有研究表明[25]，在牽拉成骨過程中以較低的牽張速度牽拉骨折端，有利于骨膜中的 MSCs 和成骨細胞在骨折端的進入、增殖和分化，還有利于血管的生成，為骨折愈合提供豐富的營養物質，促進新骨質生成。Choi 等[26]以不同速度牽拉大鼠脛骨，實驗結果表明 0.5～1.0 mm/d 的牽拉速度最有利于骨膜內成骨細胞分化，骨折端愈合較快。
2.3 物理治療
大量實驗證明，負重鍛煉、低頻超聲波、電磁場刺激、電刺激、高壓氧等物理治療方法能增強骨膜在牽拉成骨過程中的成骨作用。這些物理治療方法能促進骨膜成骨的根本機制是對骨膜產生應力作用，而骨膜中的成骨細胞對張力變化較敏感，導致成骨細胞膜上的張力感受器對應力變化作出反應，誘導成骨細胞等分泌細胞外基質，促進骨質愈合。物理療法除了對骨膜中具有成骨潛能的細胞產生影響外，還能通過刺激骨膜促進 VEGF 等加速骨斷端部位的血管再生。Moore 等[27]通過牽拉成骨實驗證明了包括負重鍛煉在內的物理治療能有效促進骨膜部位新生血管的生成，且外骨膜對張力變化的感應比內骨膜更加敏感。此外，Kesemenli 等[28]在牽拉成骨實驗中通過應用脈沖電磁場刺激截骨端，發現其能加速新骨的生成和鈣化。
2.4 生長因子
骨膜能合成多種生長因子，參與骨組織的再生與修復。BMP 在這些生長因子中尤其重要，大量實驗證明它是目前最強的骨誘導因子[29]。Issa 等[30]通過大鼠下頜骨牽拉實驗發現，在牽拉端骨膜分泌 BMP-2 增多，而生成的 BMP-2 又能誘導骨膜中的骨祖細胞向成骨細胞和成軟骨細胞分化，加速新骨的生成和鈣化。此外，有學者把分離出的 TGF-β 注射到小鼠股骨骨膜下，發現該因子能誘導骨膜 MSCs 向成骨細胞及成軟骨細胞分化，并刺激這些細胞增殖和細胞外基質蛋白形成。其他一些生長因子，如 FGF、IGF 等也能誘導骨膜中具有成骨作用的細胞發生增殖、分化，促進膜內成骨和軟骨內成骨的發生。近年來，人們不斷對生長因子在牽拉成骨中的作用進行研究，但其具體分子機制及各因子間的相互作用尚不清楚。
3 小結
近年來，人們不斷對骨膜在牽拉成骨過程中的作用進行研究，骨膜在牽拉成骨過程中的重要作用也逐漸得到認可。為了更好地應用牽拉成骨技術治療骨髓炎、骨不連、骨缺損等疑難病癥，應充分發揮骨膜在牽拉成骨過程中的作用，但其具體作用機制還需要進一步研究。
牽拉成骨是指在骨斷端兩側安放牽張裝置，經過緩慢牽拉，間隙內不斷形成新生骨組織，從而達到骨延長、修復骨缺損目的的一種技術。牽拉成骨過程中新骨的生成方式主要是膜內成骨，即由 MSCs 分化為成骨細胞并分泌骨基質，最終礦化成骨。骨膜是 MSCs、成骨細胞等細胞的聚集地，是牽拉成骨過程中新骨生成細胞的主要來源之一，為新骨生成提供必要的細胞支持。此外，新骨生成還需要多種生長因子的調節作用，而骨膜中富含這些生長因子，對牽拉成骨有著明顯促進作用。新血管的生成是成骨的前提和基礎，骨膜豐富的血管能為新骨生成提供充足的營養物質。因此，骨膜在牽拉成骨過程中起著不可或缺的作用。最大程度保留骨膜組織不論是在牽拉成骨還是在骨折手術中都已成為一項基本原則。現對骨膜在牽拉成骨過程中的作用機制及其影響因素等進行綜述。
1 骨膜在牽拉成骨過程中的作用
1.1 骨外膜的成骨作用
牽拉成骨會產生膜內成骨，骨折端新骨的再生能力主要依賴于成骨細胞的誘導作用及其向新骨形成區的遷移能力[1-4]。新生骨組織主要是通過 MSCs 向成骨細胞分化進而分泌骨基質形成，而骨膜中富含這些具有成骨能力的細胞。Nakahara 等[5]用小鼠進行顱骨牽拉成骨實驗，實驗組骨膜被完全剝離，對照組骨膜保存完整，牽拉后測量發現對照組新骨生成量顯著高于實驗組，證明了骨膜具有良好的成骨能力。Takushima 等[6]以兔進行牽拉實驗，將兔隨機分為實驗組（剝離骨膜）和對照組（單純牽拉不剝離骨膜），切開兔脛骨皮質后實驗組剝離斷端周圍 1 cm 內的骨膜，對照組不剝離骨膜，牽拉一段時間后發現實驗組兔截骨間隙內新骨含量相比對照組明顯減少。此外，他們還通過向兔脛骨牽拉間隙內注射骨膜細胞來進一步研究骨膜的成骨效應。他們將兔隨機分為實驗組和對照組，兩組均剝離脛骨牽拉端周圍 1 cm 內的骨膜，實驗組剝離對側脛骨的骨膜并分離出骨膜細胞，然后將骨膜細胞培養后植入牽張間隙內，對照組不向牽張間隙內注射骨膜細胞；結果顯示，實驗組兔脛骨間隙內骨質生成較對照組明顯增多，骨愈合時間縮短。一系列實驗均證實，骨膜在牽拉成骨過程中能明顯增加骨質生成、縮短骨愈合周期，在骨愈合過程起著不可或缺的作用。
牽拉成骨是一個復雜的生物級聯反應過程，牽拉端新骨痂的生成不僅需要各種具有成骨能力的細胞，還需要各種生長因子的協同作用[7-9]。骨膜能合成 BMPs、TGF-β 及 IGFs 等重要生長因子[10-12]，這些因子能調節骨原細胞、成骨細胞等細胞的增殖、分化及代謝功能，通過自分泌及旁分泌機制來啟動和調控骨再生過程。大量實驗結果表明[13-14]，在牽拉成骨過程中包括 BMPs、TGF-β 在內的多種生長因子均高度表達，局部應用這些生長因子不僅對牽拉端新骨生成有著明顯促進作用，還能加快骨質礦化速率，增加新骨質量。
1.2 骨外膜的營養作用
牽拉成骨是一個血管生成依賴的過程。在牽拉成骨實驗中，對成骨區血供進行觀察，結果發現每個新生骨柱都被豐富的血管竇包繞，而這些新血管主要由骨膜供養，沒有血管的再生就不會有骨組織和其他組織的修復[15]。Choi 等[16]對大鼠進行牽拉脛骨實驗，通過透射電鏡觀察牽拉區血管變化，發現骨髓內血管和骨膜血管生成均增加，但骨膜血管的生成量多于骨髓內血管。Casap 等[17]進行了兔下頜骨牽拉實驗，向實驗組的牽張間隙內加入外源性 VEGF，促進牽張區血管生成，而對照組在牽張間隙注射等量生理鹽水，結果發現實驗組兔牽張區新骨生成較早且骨量明顯多于對照組，證實了血管在牽拉成骨中的重要作用；而骨膜含有豐富的微血管，因此該實驗也從另一方面證實了骨膜在牽拉成骨中的重要作用。
1.3 骨外膜的引導作用
骨外膜由于其膜性結構能夠阻擋成纖維細胞、脂肪組織等在牽張間隙的聚集，在骨質愈合過程中最大程度減少了牽拉端軟組織的嵌入，有利于具有成骨潛能細胞的進入、增殖[18]，從而起到促進新骨生成的作用。有實驗表明，在截骨后當骨外膜缺失、不連續時，成纖維細胞由于失去了骨膜的屏障作用而快速聚集在截骨部位，大量纖維結締組織在截骨處形成，阻礙了新骨的生成。基于該原理的引導骨組織再生技術現已應用于臨床，成為治療骨缺損的一種方法。
1.4 骨膜牽拉成骨
有學者通過實驗發現，在不切開骨皮質的情況下，單獨對骨膜進行牽拉也能刺激骨膜中具有成骨潛能的細胞向成骨細胞分化，誘導骨膜下形成新骨，因此提出了骨膜牽拉成骨的概念。Schmidt 等[19]通過將兔下頜骨骨膜牽開，在骨膜下安置牽張裝置，發現在牽開的骨膜下有大量成骨細胞聚集，與未行骨膜牽拉的對照組相比新生骨質明顯增加，該實驗證明了骨膜牽拉成骨的可行性。劉亞等[20]以山羊為實驗對象，在兩側下頜骨骨膜下分別放置牽張裝置，不作皮質切開，定期牽拉一側骨膜，另一側不作牽拉，分別于 30、45、60 d 處死山羊，通過組織學觀察到牽拉骨膜側有明顯新骨生成，而對側未見新生骨組織。這些實驗都證明了骨膜牽拉成骨的可行性，但骨膜牽拉成骨主要是促進骨膜下橫向骨生成，且骨量相對有限，因此在臨床中的應用較局限。
2 影響骨膜在牽拉成骨過程中成骨作用的因素
2.1 截骨方式
骨膜成骨作用的強弱與截骨過程中是否保留骨膜組織的完整性密切相關。牽拉成骨要求低能量截骨，使用骨鑿和旋轉截骨術進行皮質骨截骨，能最大程度保留骨內膜的血液供應，成骨效果明顯。高能量截骨（如擺鋸截骨）會產生大量熱量，導致截骨平面骨細胞及周圍組織壞死，從而影響骨生長進程。此外，骨膜外截骨和骨膜下截骨對骨膜成骨的影響也不同。任志勇等[21]以家兔為動物模型，通過骨膜外截骨（實驗組）和骨膜下截骨（對照組）兩種不同方式對家兔脛骨進行截骨，牽拉后比較兩種截骨方式對牽拉端骨生成的影響。對照組先在家兔脛骨前方切開骨膜，然后環形剝離骨膜，最后再用線鋸在骨膜下截骨；實驗組不進行骨膜環形剝離，直接用線鋸在骨膜外進行截骨。術后經過 7 d 間歇期后開始牽拉，共牽拉 20 d，于術后 27、37 d 通過 HE 染色和影像學檢查發現，實驗組家兔截骨端骨組織成熟度及新骨量明顯高于對照組。該實驗結果證實了骨膜外截骨比骨膜下截骨在牽拉成骨中更有利于骨痂生成這一結論。骨膜下截骨因其環形剝離骨膜，破壞了骨斷端的血運，營養物質供應減少，最終導致新骨生成減少；骨膜外截骨僅截斷骨膜，未剝離骨膜，最大程度地保留了牽拉區的血供。
2.2 機械牽張應力
牽拉成骨過程中新骨生成主要是骨膜受牽拉所致，當骨斷端受到牽拉時，骨膜也受到相應張力，骨膜中未完全分化的成骨細胞和 MSCs 分化成具有較高活性的成骨細胞，分泌大量細胞外基質，經過一系列反應后最終礦化成骨。骨膜在牽拉成骨過程中的成骨作用受牽張應力的大小、頻率、速度等因素的影響。不論是在動物牽拉成骨實驗中，還是在臨床牽拉成骨應用中，截骨后通常要進行截骨端的加壓，保證骨膜斷端充分接觸，增加骨膜的愈合速度，從而促進牽拉成骨反應。
一般認為，過小的牽張力不能有效刺激骨膜中 MSCs 和成骨細胞的分化，導致廢用性骨丟失；而過高的牽張力會產生病理性編織骨，同樣不利于骨折愈合[22]。Weyts 等[23]通過成骨細胞牽張應力實驗證明了不同大小的牽張力對成骨細胞的分化有著不同影響。來源于骨膜的成骨細胞受到張力后，其表面的鈣離子通道復合體、G 偶聯蛋白、各種生長因子受體等被激活，通過一系列復雜的信號傳導通路完成自身的增殖分化。
骨膜在牽拉成骨過程中的成骨作用除了受牽張應力大小的影響外，還與牽拉頻率密切相關，周期性應力的成骨效能優于持續性應力的成骨效能。Winter 等[24]通過細胞學實驗發現，周期性應力與連續性應力相比，在周期性應力條件下成骨細胞增殖分化明顯，成骨效應較佳。
牽張速度也是影響骨膜在牽拉成骨過程中成骨效能的一種重要因素。有研究表明[25]，在牽拉成骨過程中以較低的牽張速度牽拉骨折端，有利于骨膜中的 MSCs 和成骨細胞在骨折端的進入、增殖和分化，還有利于血管的生成，為骨折愈合提供豐富的營養物質，促進新骨質生成。Choi 等[26]以不同速度牽拉大鼠脛骨，實驗結果表明 0.5～1.0 mm/d 的牽拉速度最有利于骨膜內成骨細胞分化，骨折端愈合較快。
2.3 物理治療
大量實驗證明，負重鍛煉、低頻超聲波、電磁場刺激、電刺激、高壓氧等物理治療方法能增強骨膜在牽拉成骨過程中的成骨作用。這些物理治療方法能促進骨膜成骨的根本機制是對骨膜產生應力作用，而骨膜中的成骨細胞對張力變化較敏感，導致成骨細胞膜上的張力感受器對應力變化作出反應，誘導成骨細胞等分泌細胞外基質，促進骨質愈合。物理療法除了對骨膜中具有成骨潛能的細胞產生影響外，還能通過刺激骨膜促進 VEGF 等加速骨斷端部位的血管再生。Moore 等[27]通過牽拉成骨實驗證明了包括負重鍛煉在內的物理治療能有效促進骨膜部位新生血管的生成，且外骨膜對張力變化的感應比內骨膜更加敏感。此外，Kesemenli 等[28]在牽拉成骨實驗中通過應用脈沖電磁場刺激截骨端，發現其能加速新骨的生成和鈣化。
2.4 生長因子
骨膜能合成多種生長因子，參與骨組織的再生與修復。BMP 在這些生長因子中尤其重要，大量實驗證明它是目前最強的骨誘導因子[29]。Issa 等[30]通過大鼠下頜骨牽拉實驗發現，在牽拉端骨膜分泌 BMP-2 增多，而生成的 BMP-2 又能誘導骨膜中的骨祖細胞向成骨細胞和成軟骨細胞分化，加速新骨的生成和鈣化。此外，有學者把分離出的 TGF-β 注射到小鼠股骨骨膜下，發現該因子能誘導骨膜 MSCs 向成骨細胞及成軟骨細胞分化，并刺激這些細胞增殖和細胞外基質蛋白形成。其他一些生長因子，如 FGF、IGF 等也能誘導骨膜中具有成骨作用的細胞發生增殖、分化，促進膜內成骨和軟骨內成骨的發生。近年來，人們不斷對生長因子在牽拉成骨中的作用進行研究，但其具體分子機制及各因子間的相互作用尚不清楚。
3 小結
近年來，人們不斷對骨膜在牽拉成骨過程中的作用進行研究，骨膜在牽拉成骨過程中的重要作用也逐漸得到認可。為了更好地應用牽拉成骨技術治療骨髓炎、骨不連、骨缺損等疑難病癥，應充分發揮骨膜在牽拉成骨過程中的作用，但其具體作用機制還需要進一步研究。