引用本文： 秦勝男, 董飛, 王文. 肌腱干細胞在骨肌腱接點纖維軟骨帶重建中的作用機制研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2017, 31(8): 1006-1009. doi: 10.7507/1002-1892.201612078 復制
骨肌腱接點（bone-tendon junction，BTJ）是骨與肌腱之間的結合部位，是骨組織向肌腱組織的過渡組織，包含了骨組織、纖維軟骨帶和肌腱組織 3 種完全不同的組織結構。纖維軟骨帶分為未鈣化的纖維軟骨帶和鈣化的纖維軟骨帶，其主要作用是緩沖由骨傳導來的拉力，避免肌腱組織因劇烈拉力而斷裂。由于不恰當的運動方式、意外事故以及人逐步衰老，肌腱因持續不斷或突然承受大量機械負荷而發生病變，最終發展成肌腱撕裂[1]，如肩袖撕裂、肌腱止點撕脫損傷、髕腱斷裂或撕脫、跟腱止點撕裂等[2]。肌腱損傷發病率很高[3]，據統計美國每年至少有 3 000 萬肌腱受損患者[4]。一旦肌腱組織發生損傷，需要行 BTJ 重建術，重接肌腱與骨；然而術后 BTJ 愈合緩慢，纖維軟骨帶結構多難以再生，以纖維化修復為主。但纖維化修復無法達到纖維軟骨帶原力學傳導功能，其緩沖能力大大降低，患者常再次發生肌腱從骨組織撕脫，造成手術失敗，影響術后肌肉-肌腱-骨關節整體運動功能的恢復，是目前臨床一個難題。目前 BTJ 損傷的治療方法主要包括保守治療，例如改變運動方式、口服非甾體類抗炎鎮痛藥、局部注射糖皮質激素、理療和體外沖擊波治療等，以及手術治療。絕大多數保守治療方法只能緩解疼痛或炎癥，長期療效欠佳；手術重建又存在并發癥發生風險[5]。
BTJ 的纖維軟骨帶中分布了成骨細胞、纖維軟骨細胞和肌腱細胞。纖維軟骨細胞是由何種細胞轉化而來，目前尚無定論。既往研究多關注于 BMSCs 向纖維軟骨細胞分化的潛力，因為 BTJ 組織重建過程中，新骨形成時會有大量 BMSCs 參與[6]。但也有學者提出纖維軟骨帶的纖維軟骨細胞是由肌腱細胞分化而來的假設，成熟的肌腱組織在應力刺激或生長因子刺激下化生成纖維軟骨帶，而其中的肌腱細胞分化成了纖維軟骨細胞[7]，但此假設未被研究證實，因為肌腱細胞是高度分化的細胞，不具備向其他細胞分化的潛力。直到肌腱干細胞（tendon-derived stem cells，TDSCs）被成功地分離出來，研究證實其具有多向分化潛能和干細胞特性[8-10]，而且與 BMSCs 相比，TDSCs 表現出更好的向骨細胞、纖維軟骨細胞以及肌腱細胞分化的潛力[11]。由于 TDSCs 起源和部位的特殊性，提示其可能是 BTJ 纖維軟骨帶中纖維軟骨細胞的來源。
由于纖維軟骨帶的重建在 BTJ 修復中起重要作用，因此研究 BTJ 修復中纖維軟骨帶重建的細胞學和分子學機制，對于了解和尋找促進 BTJ 愈合的機制及改進骨肌腱重接術后康復鍛煉方案都有重大意義。本文圍繞 TDSCs 在 BTJ 纖維軟骨帶中作用機制的研究進展進行綜述。
1 TDSCs 向纖維軟骨細胞分化的潛力和優勢
由于纖維軟骨帶的重建對于 BTJ 修復具有重要作用，因此 TDSCs 向纖維軟骨細胞分化的能力也尤其重要。肌腱組織中多為肌腱成纖維細胞，其在肌腱的發育及發展過程中起到維持、修復和重建肌腱組織的重要作用。Bi 等[8]研究發現肌腱組織中存在干細胞，他們從人和小鼠中成功分離出 TDSCs，其具有干細胞的自我更新能力、克隆形成能力及成骨、成脂、成軟骨分化潛力。研究也證實，TDSCs 能夠修復肌腱組織[11]和骨組織缺損[12]。與 BMSCs 不同的是，TDSCs 具有組織特異性分化的優點[13-14]。Bi 等[8]實驗發現，所有小鼠來源 TDSCs 均有Ⅰ型膠原蛋白表達，而 BMSCs 中僅有少量細胞表達Ⅰ型膠原蛋白，表明 TDSCs 除本身具有干細胞特性外，還具有成纖維細胞特性，這可能會影響細胞最終分化方向。因為Ⅰ型膠原蛋白是否表達是區分纖維軟骨細胞和透明軟骨細胞的指標，只有纖維軟骨細胞才同時表達Ⅰ型膠原蛋白和Ⅱ型膠原蛋白。Bi 等還發現，小鼠來源 TDSCs 還可少量表達軟骨細胞特征性蛋白——軟骨寡聚基質蛋白。這些結果表明 TDSCs 比 BMSCs 更具有向纖維軟骨細胞分化的優勢，其在促進 BTJ 修復方面可能更有潛力。
2 TDSCs 促進纖維軟骨帶重建的可能影響因素
BTJ 修復中纖維軟骨帶的重建可能是新骨形成中軟骨性化生或肌腱鈣化中軟骨性化生的結果，因此誘導或刺激 TDSCs 成骨、成軟骨分化是纖維軟骨帶重建的關鍵。TDSCs 可能受微環境中各種因素的調控而發生骨、軟骨分化，主要包括力學刺激、生物活性因子、細胞外基質和炎性因子等。
2.1 力學刺激 TDSCs 成骨、成軟骨分化
既往眾多研究表明，于 BTJ 處施加力學刺激可有效促進新骨形成及纖維軟骨帶重建，有利于患者術后功能恢復。Qin 等[15]和 Lu 等[16]研究發現，低強度超聲對 BTJ 愈合過程中的新骨、纖維軟骨、軟骨性化生、肌腱中的基質硬度均有增強作用。Hu 等[17]觀察了低強度超聲和功能性電刺激對 BTJ 愈合的影響，結果提示低強度超聲可促進 BTJ 早期修復。Wang 等[18]也通過功能性電刺激對 BTJ 進行拉力刺激，結果顯示拉力可有效促進纖維軟骨帶重建。
力學刺激是肌腱組織微環境中的一部分，在維持肌腱正常生理功能方面起著重要作用。在無張力的靜態環境中肌腱細胞會去分化[19]，甚至會誘導細胞死亡[20]。有研究顯示，適當的力學刺激可促進肌腱細胞增殖、肌腱相關細胞外基質以及細胞活性因子分泌[21]。力學刺激對 TDSCs 的影響也很顯著。研究發現，低強度低頻率的拉力雖然會抑制軟骨細胞核轉錄因子 Sox-9 表達，但拉力消失 24 h 后 Sox-9 表達明顯增多，甚至高于靜態培養細胞，說明合適的拉力條件會刺激 TDSCs 向軟骨細胞分化，這可能是拉力促進 BTJ 纖維軟骨帶重建的一個細胞機制[22]。Shi 等[23]實驗證實，單軸機械壓力會促使大鼠來源 TDSCs 成骨分化。Zhang 等[24]研究指出，低強度的機械刺激會促進 TDSCs 向肌腱細胞分化，而較高強度的機械刺激則會使 TDSCs 向骨、軟骨分化。Rui 等[25]的研究也發現，體外重復的拉力刺激會促使 BMP-2 表達上調，而 BMP-2 會誘導 TDSCs 成骨分化，表明拉力刺激間接誘導了 TDSCs 的成骨分化，這可能是拉力促進 BTJ 纖維軟骨帶重建的內在原因。
2.2 BMP-2 誘導 TDSCs 形成類似纖維軟骨帶結構
生物活性因子 BMP-2 能夠促進軟骨或骨缺損的修復[26]。Kim 等[27]研究表明，BMP-2 混合纖維蛋白膠可加速 BTJ 修復，且修復后的 BTJ 生物力學性能有所提高。Hashimoto 等[28]發現 BMP-2 能夠促進軟骨骨化，從而加速 BTJ 的修復。
BMP-2 還可誘導 TDSCs 在體內形成纖維軟骨帶。Bi 等[8]將經 BMP-2 預處理的小鼠來源 TDSCs 移植至裸鼠皮下，組織學觀察發現類似纖維軟骨帶形成。Zhang 等[10]將兔來源 TDSCs 移植至裸鼠皮下， 8 周后組織學觀察發現有骨、肌腱和纖維軟骨組織形成。這些研究結果顯示，部分 TDSCs 在 BMP-2 刺激下向纖維軟骨細胞和骨細胞分化，在裸鼠皮下形成了纖維軟骨和骨組織，而部分 TDSCs 則自分化成肌腱組織，最終形成類似于 BTJ 的纖維軟骨帶結構。而 Zhang 等[10]研究證實 BMSCs 在 BMP-2 刺激下只發生成骨分化，在裸鼠皮下形成了骨組織。
另外，纖維軟骨帶的一個特征性結構是夏氏纖維結構，夏氏纖維結構是指纖維軟骨帶中纖維軟骨細胞呈串狀分布在膠原纖維中，膠原纖維沿骨肌腱縱軸有序排列。夏氏纖維結構是保證纖維軟骨帶力學緩沖能力的主要結構，能使剛度從肌腱到骨逐層增加，張力得以梯度分布，這種彈性分布降低了肌腱所受到的牽張負荷，保證了肌腱在受到巨大拉力后不被撕裂或損傷。Bi 等[8]利用羥基磷灰石/磷酸三鈣作為載體，將經 BMP-2 預處理的人來源 TDSCs 移植至裸鼠顱蓋骨表面，TDSCs 形成了類似于肌腱組織的致密膠原纖維，這些膠原纖維嵌入顱骨，沿骨肌腱縱軸排列，形成類似夏氏纖維樣結構。
以上研究結果說明，TDSCs 不僅可同時向骨細胞、纖維軟骨細胞和肌腱細胞分化，還能夠在外界因素刺激下形成類似于纖維軟骨帶的特殊性結構，提示 TDSCs 在 BTJ 的纖維軟骨帶重建中有著良好潛力。
2.3 細胞外基質調節 TDSCs 纖維軟骨分化的作用
小分子蛋白多糖是細胞外基質的一種，在調節 BTJ 的完整性方面也起著重要作用。Biglycan 和 Fibromodulin 是小分子蛋白多糖家族成員，在骨、肌腱和軟骨組織中均有表達[29-30]。小分子蛋白多糖能夠通過與軟骨蛋白的網絡交叉控制細胞外基質的功能，并且通過與 TGF 家族結合調節細胞新陳代謝[21, 31]。研究報道[8]，從野生小鼠分離出的 TDSCs，在體內分化實驗中只能向肌腱組織分化；而從敲除 Biglycan 和 Fibromodulin 基因的小鼠分離出的 TDSCs，在體內分化實驗中不僅向肌腱組織分化，還向骨組織發生分化。說明改變與 TDSCs 特性相關的細胞外基質成分，可能打亂某些特定的生長因子，并因此改變 TDSCs 的分化方向，使其從成肌腱分化轉變為成骨分化。并且，從敲除 Biglycan 和 Fibromodulin 基因的小鼠分離出的 TDSCs 有Ⅱ型膠原表達，而Ⅱ型膠原是軟骨細胞的特征性表達。這些結果表明，Biglycan 和 Fibromodulin 蛋白缺失會導致 TDSCs 的骨、軟骨分化，可能在調節 TDSCs 的纖維軟骨分化中起著重要作用，其有望作為調節纖維軟骨帶重建的關鍵因子。
2.4 炎性因子促進 TDSCs 纖維軟骨分化
近年也有一些關于炎性因子在 TDSCs 骨、軟骨分化中作用的研究。Zhang 等[32]研究發現，小鼠肌腱內前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）含量隨小鼠肌腱所承受的運動負荷強度加大而增加，PGE2 對 TDSCs 的影響呈劑量依賴關系，高濃度 PGE2 可使 TDSCs 增殖降低，同時誘導 TDSCs 向骨細胞分化，從而導致肌腱的骨分化。
Hu 等[33]研究發現，炎性環境會誘導并促進 TDSCs 成骨分化，TDSCs 會分化為軟骨細胞或骨細胞。其機制可能是損傷后的促炎性微環境導致 TDSCs 高表達低氧誘導因子 2α（hypoxia inducible factor 2α，HIF-2α），HIF-2α 轉錄水平上調抑制肌腱系關鍵轉錄因子 Scx 表達及其介導的肌腱系基因網絡，降低腱系分化能力，從而促進成骨、成軟骨分化的發生。
3 小結
目前纖維軟骨帶重建機制尚未闡明，因此對 BTJ 重建手術的治療效果并不理想。隨著 TDSCs 的發現，人們對纖維軟骨帶重建及其纖維軟骨細胞來源的可能機制有了新的研究角度。學者們提出由于一系列理化因素，使得 TDSCs 發生了成骨、成軟骨分化，可能在纖維軟骨帶重建機制中起著重要作用。通過促進 BTJ 的 TDSCs 骨、軟骨分化，調控 TDSCs 使其向骨細胞或軟骨細胞分化，進而重建骨肌腱接點處的纖維軟骨帶，可能會為臨床 BTJ 重建手術的改進及治療帶來新思路。
骨肌腱接點（bone-tendon junction，BTJ）是骨與肌腱之間的結合部位，是骨組織向肌腱組織的過渡組織，包含了骨組織、纖維軟骨帶和肌腱組織 3 種完全不同的組織結構。纖維軟骨帶分為未鈣化的纖維軟骨帶和鈣化的纖維軟骨帶，其主要作用是緩沖由骨傳導來的拉力，避免肌腱組織因劇烈拉力而斷裂。由于不恰當的運動方式、意外事故以及人逐步衰老，肌腱因持續不斷或突然承受大量機械負荷而發生病變，最終發展成肌腱撕裂[1]，如肩袖撕裂、肌腱止點撕脫損傷、髕腱斷裂或撕脫、跟腱止點撕裂等[2]。肌腱損傷發病率很高[3]，據統計美國每年至少有 3 000 萬肌腱受損患者[4]。一旦肌腱組織發生損傷，需要行 BTJ 重建術，重接肌腱與骨；然而術后 BTJ 愈合緩慢，纖維軟骨帶結構多難以再生，以纖維化修復為主。但纖維化修復無法達到纖維軟骨帶原力學傳導功能，其緩沖能力大大降低，患者常再次發生肌腱從骨組織撕脫，造成手術失敗，影響術后肌肉-肌腱-骨關節整體運動功能的恢復，是目前臨床一個難題。目前 BTJ 損傷的治療方法主要包括保守治療，例如改變運動方式、口服非甾體類抗炎鎮痛藥、局部注射糖皮質激素、理療和體外沖擊波治療等，以及手術治療。絕大多數保守治療方法只能緩解疼痛或炎癥，長期療效欠佳；手術重建又存在并發癥發生風險[5]。
BTJ 的纖維軟骨帶中分布了成骨細胞、纖維軟骨細胞和肌腱細胞。纖維軟骨細胞是由何種細胞轉化而來，目前尚無定論。既往研究多關注于 BMSCs 向纖維軟骨細胞分化的潛力，因為 BTJ 組織重建過程中，新骨形成時會有大量 BMSCs 參與[6]。但也有學者提出纖維軟骨帶的纖維軟骨細胞是由肌腱細胞分化而來的假設，成熟的肌腱組織在應力刺激或生長因子刺激下化生成纖維軟骨帶，而其中的肌腱細胞分化成了纖維軟骨細胞[7]，但此假設未被研究證實，因為肌腱細胞是高度分化的細胞，不具備向其他細胞分化的潛力。直到肌腱干細胞（tendon-derived stem cells，TDSCs）被成功地分離出來，研究證實其具有多向分化潛能和干細胞特性[8-10]，而且與 BMSCs 相比，TDSCs 表現出更好的向骨細胞、纖維軟骨細胞以及肌腱細胞分化的潛力[11]。由于 TDSCs 起源和部位的特殊性，提示其可能是 BTJ 纖維軟骨帶中纖維軟骨細胞的來源。
由于纖維軟骨帶的重建在 BTJ 修復中起重要作用，因此研究 BTJ 修復中纖維軟骨帶重建的細胞學和分子學機制，對于了解和尋找促進 BTJ 愈合的機制及改進骨肌腱重接術后康復鍛煉方案都有重大意義。本文圍繞 TDSCs 在 BTJ 纖維軟骨帶中作用機制的研究進展進行綜述。
1 TDSCs 向纖維軟骨細胞分化的潛力和優勢
由于纖維軟骨帶的重建對于 BTJ 修復具有重要作用，因此 TDSCs 向纖維軟骨細胞分化的能力也尤其重要。肌腱組織中多為肌腱成纖維細胞，其在肌腱的發育及發展過程中起到維持、修復和重建肌腱組織的重要作用。Bi 等[8]研究發現肌腱組織中存在干細胞，他們從人和小鼠中成功分離出 TDSCs，其具有干細胞的自我更新能力、克隆形成能力及成骨、成脂、成軟骨分化潛力。研究也證實，TDSCs 能夠修復肌腱組織[11]和骨組織缺損[12]。與 BMSCs 不同的是，TDSCs 具有組織特異性分化的優點[13-14]。Bi 等[8]實驗發現，所有小鼠來源 TDSCs 均有Ⅰ型膠原蛋白表達，而 BMSCs 中僅有少量細胞表達Ⅰ型膠原蛋白，表明 TDSCs 除本身具有干細胞特性外，還具有成纖維細胞特性，這可能會影響細胞最終分化方向。因為Ⅰ型膠原蛋白是否表達是區分纖維軟骨細胞和透明軟骨細胞的指標，只有纖維軟骨細胞才同時表達Ⅰ型膠原蛋白和Ⅱ型膠原蛋白。Bi 等還發現，小鼠來源 TDSCs 還可少量表達軟骨細胞特征性蛋白——軟骨寡聚基質蛋白。這些結果表明 TDSCs 比 BMSCs 更具有向纖維軟骨細胞分化的優勢，其在促進 BTJ 修復方面可能更有潛力。
2 TDSCs 促進纖維軟骨帶重建的可能影響因素
BTJ 修復中纖維軟骨帶的重建可能是新骨形成中軟骨性化生或肌腱鈣化中軟骨性化生的結果，因此誘導或刺激 TDSCs 成骨、成軟骨分化是纖維軟骨帶重建的關鍵。TDSCs 可能受微環境中各種因素的調控而發生骨、軟骨分化，主要包括力學刺激、生物活性因子、細胞外基質和炎性因子等。
2.1 力學刺激 TDSCs 成骨、成軟骨分化
既往眾多研究表明，于 BTJ 處施加力學刺激可有效促進新骨形成及纖維軟骨帶重建，有利于患者術后功能恢復。Qin 等[15]和 Lu 等[16]研究發現，低強度超聲對 BTJ 愈合過程中的新骨、纖維軟骨、軟骨性化生、肌腱中的基質硬度均有增強作用。Hu 等[17]觀察了低強度超聲和功能性電刺激對 BTJ 愈合的影響，結果提示低強度超聲可促進 BTJ 早期修復。Wang 等[18]也通過功能性電刺激對 BTJ 進行拉力刺激，結果顯示拉力可有效促進纖維軟骨帶重建。
力學刺激是肌腱組織微環境中的一部分，在維持肌腱正常生理功能方面起著重要作用。在無張力的靜態環境中肌腱細胞會去分化[19]，甚至會誘導細胞死亡[20]。有研究顯示，適當的力學刺激可促進肌腱細胞增殖、肌腱相關細胞外基質以及細胞活性因子分泌[21]。力學刺激對 TDSCs 的影響也很顯著。研究發現，低強度低頻率的拉力雖然會抑制軟骨細胞核轉錄因子 Sox-9 表達，但拉力消失 24 h 后 Sox-9 表達明顯增多，甚至高于靜態培養細胞，說明合適的拉力條件會刺激 TDSCs 向軟骨細胞分化，這可能是拉力促進 BTJ 纖維軟骨帶重建的一個細胞機制[22]。Shi 等[23]實驗證實，單軸機械壓力會促使大鼠來源 TDSCs 成骨分化。Zhang 等[24]研究指出，低強度的機械刺激會促進 TDSCs 向肌腱細胞分化，而較高強度的機械刺激則會使 TDSCs 向骨、軟骨分化。Rui 等[25]的研究也發現，體外重復的拉力刺激會促使 BMP-2 表達上調，而 BMP-2 會誘導 TDSCs 成骨分化，表明拉力刺激間接誘導了 TDSCs 的成骨分化，這可能是拉力促進 BTJ 纖維軟骨帶重建的內在原因。
2.2 BMP-2 誘導 TDSCs 形成類似纖維軟骨帶結構
生物活性因子 BMP-2 能夠促進軟骨或骨缺損的修復[26]。Kim 等[27]研究表明，BMP-2 混合纖維蛋白膠可加速 BTJ 修復，且修復后的 BTJ 生物力學性能有所提高。Hashimoto 等[28]發現 BMP-2 能夠促進軟骨骨化，從而加速 BTJ 的修復。
BMP-2 還可誘導 TDSCs 在體內形成纖維軟骨帶。Bi 等[8]將經 BMP-2 預處理的小鼠來源 TDSCs 移植至裸鼠皮下，組織學觀察發現類似纖維軟骨帶形成。Zhang 等[10]將兔來源 TDSCs 移植至裸鼠皮下， 8 周后組織學觀察發現有骨、肌腱和纖維軟骨組織形成。這些研究結果顯示，部分 TDSCs 在 BMP-2 刺激下向纖維軟骨細胞和骨細胞分化，在裸鼠皮下形成了纖維軟骨和骨組織，而部分 TDSCs 則自分化成肌腱組織，最終形成類似于 BTJ 的纖維軟骨帶結構。而 Zhang 等[10]研究證實 BMSCs 在 BMP-2 刺激下只發生成骨分化，在裸鼠皮下形成了骨組織。
另外，纖維軟骨帶的一個特征性結構是夏氏纖維結構，夏氏纖維結構是指纖維軟骨帶中纖維軟骨細胞呈串狀分布在膠原纖維中，膠原纖維沿骨肌腱縱軸有序排列。夏氏纖維結構是保證纖維軟骨帶力學緩沖能力的主要結構，能使剛度從肌腱到骨逐層增加，張力得以梯度分布，這種彈性分布降低了肌腱所受到的牽張負荷，保證了肌腱在受到巨大拉力后不被撕裂或損傷。Bi 等[8]利用羥基磷灰石/磷酸三鈣作為載體，將經 BMP-2 預處理的人來源 TDSCs 移植至裸鼠顱蓋骨表面，TDSCs 形成了類似于肌腱組織的致密膠原纖維，這些膠原纖維嵌入顱骨，沿骨肌腱縱軸排列，形成類似夏氏纖維樣結構。
以上研究結果說明，TDSCs 不僅可同時向骨細胞、纖維軟骨細胞和肌腱細胞分化，還能夠在外界因素刺激下形成類似于纖維軟骨帶的特殊性結構，提示 TDSCs 在 BTJ 的纖維軟骨帶重建中有著良好潛力。
2.3 細胞外基質調節 TDSCs 纖維軟骨分化的作用
小分子蛋白多糖是細胞外基質的一種，在調節 BTJ 的完整性方面也起著重要作用。Biglycan 和 Fibromodulin 是小分子蛋白多糖家族成員，在骨、肌腱和軟骨組織中均有表達[29-30]。小分子蛋白多糖能夠通過與軟骨蛋白的網絡交叉控制細胞外基質的功能，并且通過與 TGF 家族結合調節細胞新陳代謝[21, 31]。研究報道[8]，從野生小鼠分離出的 TDSCs，在體內分化實驗中只能向肌腱組織分化；而從敲除 Biglycan 和 Fibromodulin 基因的小鼠分離出的 TDSCs，在體內分化實驗中不僅向肌腱組織分化，還向骨組織發生分化。說明改變與 TDSCs 特性相關的細胞外基質成分，可能打亂某些特定的生長因子，并因此改變 TDSCs 的分化方向，使其從成肌腱分化轉變為成骨分化。并且，從敲除 Biglycan 和 Fibromodulin 基因的小鼠分離出的 TDSCs 有Ⅱ型膠原表達，而Ⅱ型膠原是軟骨細胞的特征性表達。這些結果表明，Biglycan 和 Fibromodulin 蛋白缺失會導致 TDSCs 的骨、軟骨分化，可能在調節 TDSCs 的纖維軟骨分化中起著重要作用，其有望作為調節纖維軟骨帶重建的關鍵因子。
2.4 炎性因子促進 TDSCs 纖維軟骨分化
近年也有一些關于炎性因子在 TDSCs 骨、軟骨分化中作用的研究。Zhang 等[32]研究發現，小鼠肌腱內前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）含量隨小鼠肌腱所承受的運動負荷強度加大而增加，PGE2 對 TDSCs 的影響呈劑量依賴關系，高濃度 PGE2 可使 TDSCs 增殖降低，同時誘導 TDSCs 向骨細胞分化，從而導致肌腱的骨分化。
Hu 等[33]研究發現，炎性環境會誘導并促進 TDSCs 成骨分化，TDSCs 會分化為軟骨細胞或骨細胞。其機制可能是損傷后的促炎性微環境導致 TDSCs 高表達低氧誘導因子 2α（hypoxia inducible factor 2α，HIF-2α），HIF-2α 轉錄水平上調抑制肌腱系關鍵轉錄因子 Scx 表達及其介導的肌腱系基因網絡，降低腱系分化能力，從而促進成骨、成軟骨分化的發生。
3 小結
目前纖維軟骨帶重建機制尚未闡明，因此對 BTJ 重建手術的治療效果并不理想。隨著 TDSCs 的發現，人們對纖維軟骨帶重建及其纖維軟骨細胞來源的可能機制有了新的研究角度。學者們提出由于一系列理化因素，使得 TDSCs 發生了成骨、成軟骨分化，可能在纖維軟骨帶重建機制中起著重要作用。通過促進 BTJ 的 TDSCs 骨、軟骨分化，調控 TDSCs 使其向骨細胞或軟骨細胞分化，進而重建骨肌腱接點處的纖維軟骨帶，可能會為臨床 BTJ 重建手術的改進及治療帶來新思路。