引用本文： 臧薈然, 畢曄, 穆籣. 乳腺癌術后上肢淋巴水腫的治療與預防進展. 中國修復重建外科雜志, 2016, 30(12): 1567-1570. doi: 10.7507/1002-1892.20160322 復制
乳腺癌是我國女性人群中發病率居首位的惡性腫瘤，且發病率呈逐年上升趨勢，2015年已達26.86%[1]。目前，隨著手術及輔助治療的逐漸規范，乳腺癌治愈率逐漸升高，但上肢淋巴水腫作為術后主要并發癥之一，仍是一項具有挑戰的問題。上肢淋巴水腫是目前臨床上最常見的繼發性淋巴水腫。據文獻報道，在腋窩淋巴結清掃術患者中，上肢淋巴水腫發病率可達13%~65%[2]。輕度水腫時癥狀可隨著側支循環的建立得到緩解，但重度水腫不能自行緩解，除了會出現肢體無力、活動受限、外觀改變，還會引起反復感染及丹毒發作等并發癥，嚴重影響患者生活質量，甚至可能造成殘疾[3]。
1 淋巴水腫發生機制及危險因素
淋巴水腫發生的啟動因素是手術切斷淋巴結或瘢痕形成的壓迫導致大量腋窩區淋巴管阻塞，淋巴液流出阻力升高[4]。Mihara等[5]根據淋巴管形態，將淋巴水腫分為四型：正常型、擴張型、收縮型及硬化型，并在鏡下觀察到5種主要漸進性組織學變化：①內皮細胞逐漸扁平；②細胞橋粒分解；③平滑肌細胞生長和變形；④基底膜增厚；⑤膠原纖維增生。淋巴管平滑肌細胞層正常情況下較薄弱，當淋巴管內壓力升高時，平滑肌細胞代償性增生以維持淋巴管的自主收縮，其周圍的細胞也發生相應改變。隨著平滑肌細胞所占比例升高，淋巴管物質交換受影響，對淋巴液濃縮功能下降，進一步增加淋巴系統及組織間隙的負擔，造成惡性循環。最終，淋巴管及四肢局部組織發生硬化，失去正常功能。以上改變在淋巴水腫早期即會出現，并隨淋巴水腫病情進展而逐漸加重，提示淋巴管的病理改變可能遠早于臨床癥狀的顯現。
乳腺癌術后上肢淋巴水腫的發生受多種因素影響，包括：①生理因素：體質量指數高的患者上肢淋巴負荷較重，術后發生淋巴水腫的概率相應升高[6]；②淋巴結情況：腋窩淋巴結轉移數目、淋巴結清掃與否、切除淋巴結數目均會影響上肢淋巴回流[7]；③輔助治療：術后放化療會對局部淋巴管路造成進一步損害，從而加重局部淋巴回流的阻塞程度[8]；④功能鍛煉：術后患側上肢活動過早，可能會導致局部損傷加重，而活動過遲，不利于促進上肢淋巴的回流及循環[9]。
2 淋巴水腫的治療
2.1 保守治療
對于淋巴水腫程度較輕的患者，國內外學者均傾向于首選保守治療。物理治療是最主要的保守治療方法，原理是應用機械壓力和物理熱能改善局部微循環，促進淋巴回流，減少纖維組織增生，達到減緩病情發展的目的。目前，綜合性抗淋巴瘀滯療法包括手法淋巴按摩、彈力繃帶壓迫、患肢功能鍛煉、細致皮膚護理及穿合適的塑形衣，多項研究均證實其臨床有效性，能顯著提高淋巴水腫患者生活質量[9-11]。物理療法適用于淋巴水腫任何時期，同時可作為基礎治療措施與其他方法聯合應用。藥物治療極少單獨應用，一般是在物理治療基礎上加用苯吡喃酮或七葉皂苷素；另外，中醫成方對局部水腫治療有著悠久歷史，一般以補氣行血、活血化瘀、利水滲濕為法，但尚無循證醫學證據支持其療效[12]。
2.2 手術治療
對于水腫程度較重或不能堅持物理療法的患者，淋巴水腫癥狀難以緩解，需要進一步進行手術。從降低患肢淋巴系統負荷角度出發，可以選擇負壓脂肪抽吸法或病變組織切除法。負壓脂肪抽吸法僅適用于相對早期患者，對纖維化明顯的肢體效果不佳；而病變組織切除法適用于晚期象皮腫患者，但創傷大，手術瘢痕會影響肢體功能。由于這類手術未從根本上解決淋巴回流障礙問題，術后復發率較高。
從淋巴回流重建角度出發，有以下多種術式選擇：①帶蒂皮瓣引流術：該術式在改善淋巴回流的同時，能修復胸壁畸形及腋窩凹陷，但會造成供區損傷。②淋巴管靜脈吻合術：將受阻的淋巴管與附近靜脈進行吻合，從而重建淋巴回流通路。O’Brien等[13]首次將該術式成功用于動物實驗，取得良好短期效果，之后逐漸應用至臨床。隨著顯微外科及淋巴顯像技術的提高，該術式成為外科治療乳腺癌術后上肢淋巴水腫的重要方法，也是臨床研究熱點之一。目前認為增加吻合數量[14]、選取中小淋巴管[15]、側（淋巴管）-端（靜脈）吻合[16]有助于提高手術有效率。③淋巴管橋接術：選擇正常淋巴管移植或應用靜脈代替淋巴管進行移植，可最大限度恢復淋巴系統解剖關系，療效穩定，但對術者顯微外科技術要求較高[14]。④血管化淋巴結移植術：該術式是借助淋巴結在淋巴回流中“泵”的作用，以及移植淋巴結在受區分泌VEGF-C等，促進淋巴系統功能及新生淋巴管內皮生長，臨床療效確切，但增加了供區損傷[17-19]。
3 淋巴水腫的預防
目前，上肢淋巴水腫的治療方法較多，近期療效也相對較好，但效果難以持久，且個體差異極大，無法從根本上解決問題。鑒于淋巴管的病理改變早于淋巴水腫的臨床癥狀出現，隨著對乳腺癌術后上肢淋巴水腫相關發病機制研究的深入，淋巴水腫的預防也益發重要。目前淋巴水腫預防主要包括減少淋巴系統損傷以及及時重建淋巴回流途徑兩方面。
3.1 減少淋巴系統損傷
選擇恰當的保守手術方式、采用前哨淋巴結活檢術以免除部分患者腋窩淋巴結清掃、術后避免不必要的放療、適時適量進行功能鍛煉，均可以在一定程度上降低淋巴水腫的發生率。2007年Thompson等[20]提出腋窩反向淋巴作圖技術，即通過上肢淋巴顯影在腋窩處定位回流上肢淋巴的淋巴結，選擇性行腋窩淋巴結清掃，從而盡可能保留上肢淋巴引流。Han等[21]隨訪發現，腋窩反向淋巴作圖技術顯示大部分患者淋巴結位于腋窩下側方或內下方，這兩個位置均可能出現乳腺癌轉移，但僅切除了內下方淋巴結的患者出現了淋巴水腫，提示上肢淋巴引流可能存在主要通道和次要通道。近期，Dayan等[22]將淋巴作圖技術應用于血管化淋巴結移植，以避免切取腹股溝區淋巴結移植至腋窩治療上肢淋巴水腫術后，下肢淋巴水腫的發生。
3.2 及時重建淋巴回流途徑
2009年，Boccardo等[23]對19例需行腋窩淋巴結清掃的乳腺癌患者進行了即刻淋巴靜脈吻合術。術中乳腺癌切除及腋窩淋巴結清掃完成后，他們首先在患肢皮內、皮下及肌肉深部注射亞甲蘭染料，用以顯示上肢淋巴管斷端。當腋窩處出現藍染的淋巴結時，對淋巴結進行進一步清掃。然后對可見的2~4個淋巴管斷端與附近的腋靜脈側支進行集束端端吻合。術后對腋窩充分引流，但未進行加壓包扎或彈力帶治療等。經手術前后核素淋巴顯像對比顯示，除1例因無藍染淋巴管斷端未進行吻合外，其余18例吻合患者的淋巴回流獲得改善，其中11例改善明顯。在此成功應用基礎上，他們提出了淋巴水腫顯微外科預防性治療（lymphedema microsurgical preventive healing approach，LYMPHA），認為這是一種較為安全的操作，可以應用于繼發性淋巴水腫的預防。
2014年，Boccardo等[24]報道了LYMPHA技術預防上肢淋巴水腫的4年隨訪結果，總體較理想。他們篩選了74例術后上肢淋巴水腫高危患者，篩選標準為體質量指數≥30或術前核素淋巴顯像Kleinhans轉運指數（transport index，TI）≥10。患者腋窩淋巴結清掃術后進行即刻淋巴靜脈吻合。術后1、4年隨訪，僅3例（4.05%）出現上肢淋巴水腫并發癥，其余71例患肢體積及核素淋巴顯像Kleinhans TI均下降，提示上肢淋巴回流改善。該組上肢淋巴水腫發病率顯著低于文獻報道的13%~65%[2]，提示即刻淋巴管靜脈吻合術對預防上肢淋巴水腫有效。Feldman等[25]對37例術后上肢淋巴水腫高危女性患者進行了LYMPHA，其中10例因缺少合適靜脈或淋巴管未進行淋巴管靜脈吻合術。經平均6個月隨訪，術后上肢淋巴水腫發生率為12.5%，顯著低于未進行LYMPHA的患者（50%），進一步證實了LYMPHA的有效性。
國內穆籣等[26]于2015年在LYMPHA技術基礎上，改進了術中淋巴管斷端定位方式。他們采用了近紅外光顯微鏡下吲哚菁綠造影，在較短時間內成功定位上肢淋巴回流主要淋巴管斷端，并進行淋巴管靜脈吻合，取得良好效果。侍朋舉等[27]也采用了一期淋巴管靜脈吻合術式，提出套接集束淋巴管靜脈吻合，并挑選直徑大且帶有瓣膜的靜脈進行吻合，以預防吻合口血栓，保證淋巴回流通暢。
4 總結
對于上肢淋巴水腫的治療，早期主要集中于減輕淋巴負荷或重建淋巴回流，而隨著研究的深入，發現淋巴水腫預防具有重要意義。術中最大程度避免破壞腋窩局部淋巴回流系統，并即刻對其進行重建，能有效降低該并發癥發生率。與淋巴管移植靜脈吻合術、淋巴結移植術等術式相比，淋巴靜脈吻合術操作相對簡便，無供區損傷，具有侵襲性小、有效率高的特點，易被患者接受，適用于淋巴水腫的預防，但其效用機制仍需進一步研究。
乳腺癌是我國女性人群中發病率居首位的惡性腫瘤，且發病率呈逐年上升趨勢，2015年已達26.86%[1]。目前，隨著手術及輔助治療的逐漸規范，乳腺癌治愈率逐漸升高，但上肢淋巴水腫作為術后主要并發癥之一，仍是一項具有挑戰的問題。上肢淋巴水腫是目前臨床上最常見的繼發性淋巴水腫。據文獻報道，在腋窩淋巴結清掃術患者中，上肢淋巴水腫發病率可達13%~65%[2]。輕度水腫時癥狀可隨著側支循環的建立得到緩解，但重度水腫不能自行緩解，除了會出現肢體無力、活動受限、外觀改變，還會引起反復感染及丹毒發作等并發癥，嚴重影響患者生活質量，甚至可能造成殘疾[3]。
1 淋巴水腫發生機制及危險因素
淋巴水腫發生的啟動因素是手術切斷淋巴結或瘢痕形成的壓迫導致大量腋窩區淋巴管阻塞，淋巴液流出阻力升高[4]。Mihara等[5]根據淋巴管形態，將淋巴水腫分為四型：正常型、擴張型、收縮型及硬化型，并在鏡下觀察到5種主要漸進性組織學變化：①內皮細胞逐漸扁平；②細胞橋粒分解；③平滑肌細胞生長和變形；④基底膜增厚；⑤膠原纖維增生。淋巴管平滑肌細胞層正常情況下較薄弱，當淋巴管內壓力升高時，平滑肌細胞代償性增生以維持淋巴管的自主收縮，其周圍的細胞也發生相應改變。隨著平滑肌細胞所占比例升高，淋巴管物質交換受影響，對淋巴液濃縮功能下降，進一步增加淋巴系統及組織間隙的負擔，造成惡性循環。最終，淋巴管及四肢局部組織發生硬化，失去正常功能。以上改變在淋巴水腫早期即會出現，并隨淋巴水腫病情進展而逐漸加重，提示淋巴管的病理改變可能遠早于臨床癥狀的顯現。
乳腺癌術后上肢淋巴水腫的發生受多種因素影響，包括：①生理因素：體質量指數高的患者上肢淋巴負荷較重，術后發生淋巴水腫的概率相應升高[6]；②淋巴結情況：腋窩淋巴結轉移數目、淋巴結清掃與否、切除淋巴結數目均會影響上肢淋巴回流[7]；③輔助治療：術后放化療會對局部淋巴管路造成進一步損害，從而加重局部淋巴回流的阻塞程度[8]；④功能鍛煉：術后患側上肢活動過早，可能會導致局部損傷加重，而活動過遲，不利于促進上肢淋巴的回流及循環[9]。
2 淋巴水腫的治療
2.1 保守治療
對于淋巴水腫程度較輕的患者，國內外學者均傾向于首選保守治療。物理治療是最主要的保守治療方法，原理是應用機械壓力和物理熱能改善局部微循環，促進淋巴回流，減少纖維組織增生，達到減緩病情發展的目的。目前，綜合性抗淋巴瘀滯療法包括手法淋巴按摩、彈力繃帶壓迫、患肢功能鍛煉、細致皮膚護理及穿合適的塑形衣，多項研究均證實其臨床有效性，能顯著提高淋巴水腫患者生活質量[9-11]。物理療法適用于淋巴水腫任何時期，同時可作為基礎治療措施與其他方法聯合應用。藥物治療極少單獨應用，一般是在物理治療基礎上加用苯吡喃酮或七葉皂苷素；另外，中醫成方對局部水腫治療有著悠久歷史，一般以補氣行血、活血化瘀、利水滲濕為法，但尚無循證醫學證據支持其療效[12]。
2.2 手術治療
對于水腫程度較重或不能堅持物理療法的患者，淋巴水腫癥狀難以緩解，需要進一步進行手術。從降低患肢淋巴系統負荷角度出發，可以選擇負壓脂肪抽吸法或病變組織切除法。負壓脂肪抽吸法僅適用于相對早期患者，對纖維化明顯的肢體效果不佳；而病變組織切除法適用于晚期象皮腫患者，但創傷大，手術瘢痕會影響肢體功能。由于這類手術未從根本上解決淋巴回流障礙問題，術后復發率較高。
從淋巴回流重建角度出發，有以下多種術式選擇：①帶蒂皮瓣引流術：該術式在改善淋巴回流的同時，能修復胸壁畸形及腋窩凹陷，但會造成供區損傷。②淋巴管靜脈吻合術：將受阻的淋巴管與附近靜脈進行吻合，從而重建淋巴回流通路。O’Brien等[13]首次將該術式成功用于動物實驗，取得良好短期效果，之后逐漸應用至臨床。隨著顯微外科及淋巴顯像技術的提高，該術式成為外科治療乳腺癌術后上肢淋巴水腫的重要方法，也是臨床研究熱點之一。目前認為增加吻合數量[14]、選取中小淋巴管[15]、側（淋巴管）-端（靜脈）吻合[16]有助于提高手術有效率。③淋巴管橋接術：選擇正常淋巴管移植或應用靜脈代替淋巴管進行移植，可最大限度恢復淋巴系統解剖關系，療效穩定，但對術者顯微外科技術要求較高[14]。④血管化淋巴結移植術：該術式是借助淋巴結在淋巴回流中“泵”的作用，以及移植淋巴結在受區分泌VEGF-C等，促進淋巴系統功能及新生淋巴管內皮生長，臨床療效確切，但增加了供區損傷[17-19]。
3 淋巴水腫的預防
目前，上肢淋巴水腫的治療方法較多，近期療效也相對較好，但效果難以持久，且個體差異極大，無法從根本上解決問題。鑒于淋巴管的病理改變早于淋巴水腫的臨床癥狀出現，隨著對乳腺癌術后上肢淋巴水腫相關發病機制研究的深入，淋巴水腫的預防也益發重要。目前淋巴水腫預防主要包括減少淋巴系統損傷以及及時重建淋巴回流途徑兩方面。
3.1 減少淋巴系統損傷
選擇恰當的保守手術方式、采用前哨淋巴結活檢術以免除部分患者腋窩淋巴結清掃、術后避免不必要的放療、適時適量進行功能鍛煉，均可以在一定程度上降低淋巴水腫的發生率。2007年Thompson等[20]提出腋窩反向淋巴作圖技術，即通過上肢淋巴顯影在腋窩處定位回流上肢淋巴的淋巴結，選擇性行腋窩淋巴結清掃，從而盡可能保留上肢淋巴引流。Han等[21]隨訪發現，腋窩反向淋巴作圖技術顯示大部分患者淋巴結位于腋窩下側方或內下方，這兩個位置均可能出現乳腺癌轉移，但僅切除了內下方淋巴結的患者出現了淋巴水腫，提示上肢淋巴引流可能存在主要通道和次要通道。近期，Dayan等[22]將淋巴作圖技術應用于血管化淋巴結移植，以避免切取腹股溝區淋巴結移植至腋窩治療上肢淋巴水腫術后，下肢淋巴水腫的發生。
3.2 及時重建淋巴回流途徑
2009年，Boccardo等[23]對19例需行腋窩淋巴結清掃的乳腺癌患者進行了即刻淋巴靜脈吻合術。術中乳腺癌切除及腋窩淋巴結清掃完成后，他們首先在患肢皮內、皮下及肌肉深部注射亞甲蘭染料，用以顯示上肢淋巴管斷端。當腋窩處出現藍染的淋巴結時，對淋巴結進行進一步清掃。然后對可見的2~4個淋巴管斷端與附近的腋靜脈側支進行集束端端吻合。術后對腋窩充分引流，但未進行加壓包扎或彈力帶治療等。經手術前后核素淋巴顯像對比顯示，除1例因無藍染淋巴管斷端未進行吻合外，其余18例吻合患者的淋巴回流獲得改善，其中11例改善明顯。在此成功應用基礎上，他們提出了淋巴水腫顯微外科預防性治療（lymphedema microsurgical preventive healing approach，LYMPHA），認為這是一種較為安全的操作，可以應用于繼發性淋巴水腫的預防。
2014年，Boccardo等[24]報道了LYMPHA技術預防上肢淋巴水腫的4年隨訪結果，總體較理想。他們篩選了74例術后上肢淋巴水腫高危患者，篩選標準為體質量指數≥30或術前核素淋巴顯像Kleinhans轉運指數（transport index，TI）≥10。患者腋窩淋巴結清掃術后進行即刻淋巴靜脈吻合。術后1、4年隨訪，僅3例（4.05%）出現上肢淋巴水腫并發癥，其余71例患肢體積及核素淋巴顯像Kleinhans TI均下降，提示上肢淋巴回流改善。該組上肢淋巴水腫發病率顯著低于文獻報道的13%~65%[2]，提示即刻淋巴管靜脈吻合術對預防上肢淋巴水腫有效。Feldman等[25]對37例術后上肢淋巴水腫高危女性患者進行了LYMPHA，其中10例因缺少合適靜脈或淋巴管未進行淋巴管靜脈吻合術。經平均6個月隨訪，術后上肢淋巴水腫發生率為12.5%，顯著低于未進行LYMPHA的患者（50%），進一步證實了LYMPHA的有效性。
國內穆籣等[26]于2015年在LYMPHA技術基礎上，改進了術中淋巴管斷端定位方式。他們采用了近紅外光顯微鏡下吲哚菁綠造影，在較短時間內成功定位上肢淋巴回流主要淋巴管斷端，并進行淋巴管靜脈吻合，取得良好效果。侍朋舉等[27]也采用了一期淋巴管靜脈吻合術式，提出套接集束淋巴管靜脈吻合，并挑選直徑大且帶有瓣膜的靜脈進行吻合，以預防吻合口血栓，保證淋巴回流通暢。
4 總結
對于上肢淋巴水腫的治療，早期主要集中于減輕淋巴負荷或重建淋巴回流，而隨著研究的深入，發現淋巴水腫預防具有重要意義。術中最大程度避免破壞腋窩局部淋巴回流系統，并即刻對其進行重建，能有效降低該并發癥發生率。與淋巴管移植靜脈吻合術、淋巴結移植術等術式相比，淋巴靜脈吻合術操作相對簡便，無供區損傷，具有侵襲性小、有效率高的特點，易被患者接受，適用于淋巴水腫的預防，但其效用機制仍需進一步研究。