引用本文： 曾莉, 張杰, 黃桂珍, 黃一東, 馬學, 黃魯剛. 先天性腎上腺皮質增生女童外生殖器男性化畸形的矯治研究. 中國修復重建外科雜志, 2016, 30(9): 1134-1138. doi: 10.7507/1002-1892.20160231 復制
女童外生殖器男性化畸形屬于性發育障礙（disorders of sex development，DSD）范疇，最常見的病因是先天性腎上腺皮質增生（congenital adrenal hyperplasia，CAH），極少數患兒繼發于母源性雄激素攝入或母源性腫瘤[1-2]。患兒外生殖器外觀異常會影響其生理和心理發育，因此需及時治療。Parder分型標準將女性外生殖器男性化程度劃分為5型[1, 3-4]，對于分型為Ⅱ型及以上患兒需要手術矯治。2000年6月－2015年10月，我們收治27例PraderⅡ～Ⅳ型外生殖器男性化畸形患兒，采用保留陰蒂背側血管神經束以及腹側完整尿道板的陰蒂成形術矯治，獲得滿意療效。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
本組27例患兒染色體檢查均為46，XX核型，社會性別均為女性；年齡3～11歲，平均3.9歲。均因外生殖器外觀異常入院。會陰部查體按Parder分型標準：Ⅱ型5例，Ⅲ型18例，Ⅳ型4例。實驗室檢查：電解質均未見異常。激素檢查提示皮質醇水平正常偏低，為（205±118）nmol/L；睪酮和17-羥孕酮均升高，分別為（2.9±0.9）、（37.3±6.6）nmol/L。腎上腺及泌尿系B超檢查未見明顯異常。患兒母親均否認孕期雄激素攝入史或母源性腫瘤病史。入院診斷為非失鹽型CAH。
1.2 術前準備
按小兒內分泌科醫師醫囑口服氫化可的松，劑量為10～20 mg/（m2·d），每天3次。加強會陰部皮膚清潔，每日溫水清洗2次。術前生理鹽水灌腸1次，術晨備皮。術前30 min預防性使用抗生素。
1.3 手術方法
全麻后，患兒取截石位。陰蒂頭縫牽引線，經尿道口插入合適型號尿管；冠狀溝下0.5 cm處作切口，切開皮膚，注意保留陰蒂體腹側完整尿道板組織，于Buck’s筋膜淺面脫套分離至陰蒂根部。于陰蒂海綿體根部上止血帶，解剖陰蒂背側神經血管束；保留陰蒂頭、陰蒂背側血管神經束和腹側完整尿道板組織，近海綿體腳處切除陰蒂體，兩斷端2-0絲線縫扎后間斷縫合形成新的陰蒂。本組2例陰蒂頭肥大，于陰蒂頭2～4點鐘和8～10點鐘方向楔形切除部分組織，5-0微喬線間斷縫合形成新的陰蒂頭。然后，陰蒂背側皮膚作縱切口，用5-0快微喬線Bayar成形小陰唇縫合。其中Parder Ⅳ型患兒同期行陰道口成形術，縱行切開陰道口后壁長約1 cm，取合適大小的會陰部倒V型皮瓣，嵌插入陰道后壁形成新的陰道口，6-0微喬線間斷縫合。最后，保留雙腔氣囊尿管，會陰部局部加壓包扎。
1.4 術后處理
術后預防感染、止血、補液、對癥等治療；需終身口服氫化可的松。術后3 d拆除會陰部敷料并拔除尿管；3 d后開始2.5%溫鹽水局部浸浴1個月，每日2次，每次15 min。
2 結果
本組手術均順利完成。手術時間58～95 min，平均74 min。切口均Ⅰ期愈合，無相關并發癥發生。術后患兒均獲隨訪，隨訪時間6個月～10年，中位時間19個月。外生殖器外觀恢復良好，無皮瓣和陰蒂頭壞死，陰蒂頭感覺未見異常，無陰蒂肥大復發。見圖 1。末次隨訪時，本組5例進入青春期，身高為145.5～161.5?cm，平均154.6 cm，均達遺傳身高，有乳房發育和正常月經周期。1例隨訪10年者已婚并生育一子。
圖1
患兒，女，7歲，CAH（ParderⅢ型） ? 術前外觀 ? 術中保留陰蒂體腹側完整尿道板 ? 術中保留陰蒂背側血管神經束和腹側完整尿道板 ? 術中切除多余陰蒂海綿體 ? 術中成形陰蒂頭 ? 術后即刻外觀 ? 術后10年外觀
Figure1.
A 7-year-old girl with CAH(Parder stage Ⅲ) ? Pre-operative appearance ? Reserving the ventral complete urethral plate during operation ? Reserving the clitoris dorsal neurovascular bundle and the ventral complete urethral plate during operation ? Resection of the corpora cavernosa during operation ? Forming the glans during operation ? Appearance at immediate after operation ? Appearance at 10 years after operation
3 討論
3.1 DSD概況以及女性生殖器男性化的主要病因
DSD是由于性分化及發育異常所致的一組涉及兒童性腺、內外生殖器發育障礙的疾病，其臨床表現主要為內外生殖器模糊，呈兼性，染色體核型與男女童社會性別不相符。因病因復雜，診斷較困難。目前公認的治療原則為選擇盡可能恰當的撫養性別、保存生育潛能、改善患兒身心健康[5-8]。
女性生殖器男性化屬于DSD一類，既往被稱為女性假兩性畸形，最新分類被納入46，XX DSD范疇，最常見病因是CAH，母體攝入雄激素或母體內有致男性化腫瘤是其他兩個少見病因。CAH是常染色體隱性遺傳病，其發病與皮質醇合成代謝過程中的5種酶異常相關，包括21-羥化酶、11-羥化酶、膽固醇側鏈裂解酶、3β-羥類固醇脫氫酶和17-羥化酶，其中21-羥化酶缺乏癥最常見[1-2, 9]。
3.2 CAH主要臨床表現和治療原則
21-羥化酶缺乏癥所致的CAH在臨床上分為失鹽型、單純男性化型和非典型型3類。因外生殖器外觀異常于外科首診者，多為單純男性化型，亦稱非失鹽型。單純男性化型女性患兒主要表現為進行性加重的男性化表現，外生殖器模糊、陰蒂肥大、陰唇融合，患兒聲音變粗，陰毛、腋毛過早出現，可有骨骺早閉和身材矮小等特征；男性患兒主要表現為陰莖、陰囊異常增大，睪丸大小正常，體格發育過快，骨齡超前等。失鹽型患兒占CAH患兒比例最大，病情最嚴重，除單純男性化型臨床表現外，多在生后數周內因喂養困難、嘔吐、電解質紊亂等原因就診，治療不及時者可因腎上腺危象死亡。非典型型臨床癥狀表現各異，發病年齡不一，臨床易漏診、誤診[1-2, 10]。
不論何種類型，對確診的CAH患兒盡早應用糖皮質激素替代治療是目前公認的治療方案。適量的補充糖皮質激素不僅緩解了內源性糖皮質激素的不足，還可反饋性抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，減少促腎上腺皮質激素和各種前提物的過多分泌，解除或緩解男性化癥狀。關于外源性糖皮質激素的選擇，青春期前期推薦使用半衰期短、對骨骼生長抑制較弱的氫化可的松，青春期后期可使用半衰期較長的地塞米松或強的松。若內分泌治療后仍存在外生殖器外觀異常，則需根據實際病情，行相應矯形手術。若存在心理方面的異常，需積極予以心理輔導和治療[11-12]。
3.3 女性生殖器男性化手術治療
Parder分型標準將女性生殖器男性化分為5種類型，Ⅰ型：僅陰蒂稍大于正常，陰道口、尿道口與前庭仍為正常女性型；Ⅱ型：陰蒂大于正常，陰道口與尿道口仍分開，但前庭呈漏斗型，會陰前部稍融合且長；Ⅲ型：陰蒂顯著增大，陰道口與尿道口于一個共同的尿生殖竇，會陰前部融合且長；Ⅳ型：陰蒂增大似陰莖，根部為尿生殖竇，陰道與尿道開口于一個共同的尿生殖竇，唇囊褶大部融合，外形類似男性尿道下裂；Ⅴ型：陰莖發育似男性，尿道開口于龜頭，唇囊褶完全融合似陰囊，外生殖器官與男性無異，但陰囊內無性腺。ParderⅡ型及以上的女性生殖器男性化畸形建議手術矯正，手術方案包括單純陰蒂切除術、陰蒂退縮術、陰蒂縮短術以及保留陰蒂背側血管神經束的陰蒂成形術。單純陰蒂切除術將肥大的陰蒂直接切除，雖操作簡便，但對患者的外生殖器外觀和成年后的性生活質量均有較大程度影響。陰蒂退縮術和陰蒂縮短術雖保留了陰蒂感覺，但這兩種手術方式對陰蒂海綿體的絕對長度無短縮，故適用范圍極窄，對于肥大陰蒂患者，不僅術后外觀改善不明顯，而且易發生痛性勃起，療效欠佳。保留陰蒂背側血管神經束的陰蒂成形術是近二十多年來逐漸開展的新術式，其改良術式層出不窮[4, 13-19]，術后患者外生殖器外觀滿意，陰蒂性功能被保留，療效滿意。
我院采用的保留陰蒂背側血管神經束以及腹側完整尿道板的陰蒂成形術是改良術式的一種，該術式的要點和優點如下：①于脫套后的陰蒂海綿體根部上止血帶進行解剖操作，不僅手術視野清晰，而且可減少術中出血；②保留陰蒂頭或楔形切除肥大組織后成形新的陰蒂頭，保留陰蒂背側的血管神經束，切除多余陰蒂海綿體，術后不僅外觀滿意，陰蒂感覺和循環良好，還保留了陰蒂的性功能；③保留腹側完整的尿道板組織，減少了手術對尿道口的影響，而且對于合并陰道口狹窄患兒，可同期切取會陰部倒Ⅴ型皮瓣嵌插入陰道后壁形成新的陰道口。本組27例患兒隨訪顯示，該術式近、遠期療效均滿意，外生殖器外觀恢復良好，無皮瓣和陰蒂頭壞死，陰蒂頭感覺未見異常，無痛性勃起，無陰蒂肥大復發。結合內分泌的綜合治療，患兒能達到遺傳身高，青春期后有第2性征的發育，成年后可排卵生育。
另外，目前國內外關于尿生殖竇成形時間尚有爭議。早期手術矯正存在解剖操作困難，術后外觀不滿意，手術創傷較大，術后護理難度較大，可能發生陰道狹窄需定期擴張等風險。而且為了獲得更好的預后，治療時除了小兒泌尿外科醫生的參與外，必要時還需要婦產科醫生協助治療，開展多科協助診治模式。因本組患兒年齡偏小，平均年齡僅3.9歲，故在尿生殖竇成形的問題上，以暫不處理或盡量少處理為原則，與患兒家屬詳細溝通并取得其同意后，僅對ParderⅣ型患兒進行了倒Ⅴ型皮瓣成形術。倒Ⅴ型皮瓣陰道成形術雖操作簡便，局部創傷較小，但陰道口顯露不滿意，該部分患兒青春期或成年后是否需再成形陰道，尚待進一步隨訪總結。
3.4 女性生殖器男性化精準醫療的新趨勢
詳細的病史詢問，仔細全面體格檢查，綜合、有邏輯的臨床檢查可以幫助臨床醫師找到女性生殖器男性化的線索和正確診治思路。隨著精準醫療的發展，基因診斷的重要性和必要性也逐漸顯現。研究發現，21-羥化酶基因是CAH的致病基因，亦是導致女性生殖器男性化的最常見病因。CYP21A2基因上的有害突變導致了21-羥化酶缺乏[20-21]，進而引起了一系列臨床癥狀和體征，但其具體機制尚待深入研究。
綜上述，女性生殖器男性化屬于DSD中預后較好的類型，最常見的原因為CAH，該疾病的有效診治需要泌尿外科、內分泌科、心理衛生中心等多科合作。經保留陰蒂背側血管神經束和腹側完整尿道板的陰蒂成形術治療后，外生殖器外觀良好，陰蒂感覺未見異常，近、遠期療效均滿意。隨著精準醫學的發展，有望結合基因診斷方法，對患者預后進行更精準預測。
女童外生殖器男性化畸形屬于性發育障礙（disorders of sex development，DSD）范疇，最常見的病因是先天性腎上腺皮質增生（congenital adrenal hyperplasia，CAH），極少數患兒繼發于母源性雄激素攝入或母源性腫瘤[1-2]。患兒外生殖器外觀異常會影響其生理和心理發育，因此需及時治療。Parder分型標準將女性外生殖器男性化程度劃分為5型[1, 3-4]，對于分型為Ⅱ型及以上患兒需要手術矯治。2000年6月－2015年10月，我們收治27例PraderⅡ～Ⅳ型外生殖器男性化畸形患兒，采用保留陰蒂背側血管神經束以及腹側完整尿道板的陰蒂成形術矯治，獲得滿意療效。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
本組27例患兒染色體檢查均為46，XX核型，社會性別均為女性；年齡3～11歲，平均3.9歲。均因外生殖器外觀異常入院。會陰部查體按Parder分型標準：Ⅱ型5例，Ⅲ型18例，Ⅳ型4例。實驗室檢查：電解質均未見異常。激素檢查提示皮質醇水平正常偏低，為（205±118）nmol/L；睪酮和17-羥孕酮均升高，分別為（2.9±0.9）、（37.3±6.6）nmol/L。腎上腺及泌尿系B超檢查未見明顯異常。患兒母親均否認孕期雄激素攝入史或母源性腫瘤病史。入院診斷為非失鹽型CAH。
1.2 術前準備
按小兒內分泌科醫師醫囑口服氫化可的松，劑量為10～20 mg/（m2·d），每天3次。加強會陰部皮膚清潔，每日溫水清洗2次。術前生理鹽水灌腸1次，術晨備皮。術前30 min預防性使用抗生素。
1.3 手術方法
全麻后，患兒取截石位。陰蒂頭縫牽引線，經尿道口插入合適型號尿管；冠狀溝下0.5 cm處作切口，切開皮膚，注意保留陰蒂體腹側完整尿道板組織，于Buck’s筋膜淺面脫套分離至陰蒂根部。于陰蒂海綿體根部上止血帶，解剖陰蒂背側神經血管束；保留陰蒂頭、陰蒂背側血管神經束和腹側完整尿道板組織，近海綿體腳處切除陰蒂體，兩斷端2-0絲線縫扎后間斷縫合形成新的陰蒂。本組2例陰蒂頭肥大，于陰蒂頭2～4點鐘和8～10點鐘方向楔形切除部分組織，5-0微喬線間斷縫合形成新的陰蒂頭。然后，陰蒂背側皮膚作縱切口，用5-0快微喬線Bayar成形小陰唇縫合。其中Parder Ⅳ型患兒同期行陰道口成形術，縱行切開陰道口后壁長約1 cm，取合適大小的會陰部倒V型皮瓣，嵌插入陰道后壁形成新的陰道口，6-0微喬線間斷縫合。最后，保留雙腔氣囊尿管，會陰部局部加壓包扎。
1.4 術后處理
術后預防感染、止血、補液、對癥等治療；需終身口服氫化可的松。術后3 d拆除會陰部敷料并拔除尿管；3 d后開始2.5%溫鹽水局部浸浴1個月，每日2次，每次15 min。
2 結果
本組手術均順利完成。手術時間58～95 min，平均74 min。切口均Ⅰ期愈合，無相關并發癥發生。術后患兒均獲隨訪，隨訪時間6個月～10年，中位時間19個月。外生殖器外觀恢復良好，無皮瓣和陰蒂頭壞死，陰蒂頭感覺未見異常，無陰蒂肥大復發。見圖 1。末次隨訪時，本組5例進入青春期，身高為145.5～161.5?cm，平均154.6 cm，均達遺傳身高，有乳房發育和正常月經周期。1例隨訪10年者已婚并生育一子。
圖1
患兒，女，7歲，CAH（ParderⅢ型） ? 術前外觀 ? 術中保留陰蒂體腹側完整尿道板 ? 術中保留陰蒂背側血管神經束和腹側完整尿道板 ? 術中切除多余陰蒂海綿體 ? 術中成形陰蒂頭 ? 術后即刻外觀 ? 術后10年外觀
Figure1.
A 7-year-old girl with CAH(Parder stage Ⅲ) ? Pre-operative appearance ? Reserving the ventral complete urethral plate during operation ? Reserving the clitoris dorsal neurovascular bundle and the ventral complete urethral plate during operation ? Resection of the corpora cavernosa during operation ? Forming the glans during operation ? Appearance at immediate after operation ? Appearance at 10 years after operation
3 討論
3.1 DSD概況以及女性生殖器男性化的主要病因
DSD是由于性分化及發育異常所致的一組涉及兒童性腺、內外生殖器發育障礙的疾病，其臨床表現主要為內外生殖器模糊，呈兼性，染色體核型與男女童社會性別不相符。因病因復雜，診斷較困難。目前公認的治療原則為選擇盡可能恰當的撫養性別、保存生育潛能、改善患兒身心健康[5-8]。
女性生殖器男性化屬于DSD一類，既往被稱為女性假兩性畸形，最新分類被納入46，XX DSD范疇，最常見病因是CAH，母體攝入雄激素或母體內有致男性化腫瘤是其他兩個少見病因。CAH是常染色體隱性遺傳病，其發病與皮質醇合成代謝過程中的5種酶異常相關，包括21-羥化酶、11-羥化酶、膽固醇側鏈裂解酶、3β-羥類固醇脫氫酶和17-羥化酶，其中21-羥化酶缺乏癥最常見[1-2, 9]。
3.2 CAH主要臨床表現和治療原則
21-羥化酶缺乏癥所致的CAH在臨床上分為失鹽型、單純男性化型和非典型型3類。因外生殖器外觀異常于外科首診者，多為單純男性化型，亦稱非失鹽型。單純男性化型女性患兒主要表現為進行性加重的男性化表現，外生殖器模糊、陰蒂肥大、陰唇融合，患兒聲音變粗，陰毛、腋毛過早出現，可有骨骺早閉和身材矮小等特征；男性患兒主要表現為陰莖、陰囊異常增大，睪丸大小正常，體格發育過快，骨齡超前等。失鹽型患兒占CAH患兒比例最大，病情最嚴重，除單純男性化型臨床表現外，多在生后數周內因喂養困難、嘔吐、電解質紊亂等原因就診，治療不及時者可因腎上腺危象死亡。非典型型臨床癥狀表現各異，發病年齡不一，臨床易漏診、誤診[1-2, 10]。
不論何種類型，對確診的CAH患兒盡早應用糖皮質激素替代治療是目前公認的治療方案。適量的補充糖皮質激素不僅緩解了內源性糖皮質激素的不足，還可反饋性抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，減少促腎上腺皮質激素和各種前提物的過多分泌，解除或緩解男性化癥狀。關于外源性糖皮質激素的選擇，青春期前期推薦使用半衰期短、對骨骼生長抑制較弱的氫化可的松，青春期后期可使用半衰期較長的地塞米松或強的松。若內分泌治療后仍存在外生殖器外觀異常，則需根據實際病情，行相應矯形手術。若存在心理方面的異常，需積極予以心理輔導和治療[11-12]。
3.3 女性生殖器男性化手術治療
Parder分型標準將女性生殖器男性化分為5種類型，Ⅰ型：僅陰蒂稍大于正常，陰道口、尿道口與前庭仍為正常女性型；Ⅱ型：陰蒂大于正常，陰道口與尿道口仍分開，但前庭呈漏斗型，會陰前部稍融合且長；Ⅲ型：陰蒂顯著增大，陰道口與尿道口于一個共同的尿生殖竇，會陰前部融合且長；Ⅳ型：陰蒂增大似陰莖，根部為尿生殖竇，陰道與尿道開口于一個共同的尿生殖竇，唇囊褶大部融合，外形類似男性尿道下裂；Ⅴ型：陰莖發育似男性，尿道開口于龜頭，唇囊褶完全融合似陰囊，外生殖器官與男性無異，但陰囊內無性腺。ParderⅡ型及以上的女性生殖器男性化畸形建議手術矯正，手術方案包括單純陰蒂切除術、陰蒂退縮術、陰蒂縮短術以及保留陰蒂背側血管神經束的陰蒂成形術。單純陰蒂切除術將肥大的陰蒂直接切除，雖操作簡便，但對患者的外生殖器外觀和成年后的性生活質量均有較大程度影響。陰蒂退縮術和陰蒂縮短術雖保留了陰蒂感覺，但這兩種手術方式對陰蒂海綿體的絕對長度無短縮，故適用范圍極窄，對于肥大陰蒂患者，不僅術后外觀改善不明顯，而且易發生痛性勃起，療效欠佳。保留陰蒂背側血管神經束的陰蒂成形術是近二十多年來逐漸開展的新術式，其改良術式層出不窮[4, 13-19]，術后患者外生殖器外觀滿意，陰蒂性功能被保留，療效滿意。
我院采用的保留陰蒂背側血管神經束以及腹側完整尿道板的陰蒂成形術是改良術式的一種，該術式的要點和優點如下：①于脫套后的陰蒂海綿體根部上止血帶進行解剖操作，不僅手術視野清晰，而且可減少術中出血；②保留陰蒂頭或楔形切除肥大組織后成形新的陰蒂頭，保留陰蒂背側的血管神經束，切除多余陰蒂海綿體，術后不僅外觀滿意，陰蒂感覺和循環良好，還保留了陰蒂的性功能；③保留腹側完整的尿道板組織，減少了手術對尿道口的影響，而且對于合并陰道口狹窄患兒，可同期切取會陰部倒Ⅴ型皮瓣嵌插入陰道后壁形成新的陰道口。本組27例患兒隨訪顯示，該術式近、遠期療效均滿意，外生殖器外觀恢復良好，無皮瓣和陰蒂頭壞死，陰蒂頭感覺未見異常，無痛性勃起，無陰蒂肥大復發。結合內分泌的綜合治療，患兒能達到遺傳身高，青春期后有第2性征的發育，成年后可排卵生育。
另外，目前國內外關于尿生殖竇成形時間尚有爭議。早期手術矯正存在解剖操作困難，術后外觀不滿意，手術創傷較大，術后護理難度較大，可能發生陰道狹窄需定期擴張等風險。而且為了獲得更好的預后，治療時除了小兒泌尿外科醫生的參與外，必要時還需要婦產科醫生協助治療，開展多科協助診治模式。因本組患兒年齡偏小，平均年齡僅3.9歲，故在尿生殖竇成形的問題上，以暫不處理或盡量少處理為原則，與患兒家屬詳細溝通并取得其同意后，僅對ParderⅣ型患兒進行了倒Ⅴ型皮瓣成形術。倒Ⅴ型皮瓣陰道成形術雖操作簡便，局部創傷較小，但陰道口顯露不滿意，該部分患兒青春期或成年后是否需再成形陰道，尚待進一步隨訪總結。
3.4 女性生殖器男性化精準醫療的新趨勢
詳細的病史詢問，仔細全面體格檢查，綜合、有邏輯的臨床檢查可以幫助臨床醫師找到女性生殖器男性化的線索和正確診治思路。隨著精準醫療的發展，基因診斷的重要性和必要性也逐漸顯現。研究發現，21-羥化酶基因是CAH的致病基因，亦是導致女性生殖器男性化的最常見病因。CYP21A2基因上的有害突變導致了21-羥化酶缺乏[20-21]，進而引起了一系列臨床癥狀和體征，但其具體機制尚待深入研究。
綜上述，女性生殖器男性化屬于DSD中預后較好的類型，最常見的原因為CAH，該疾病的有效診治需要泌尿外科、內分泌科、心理衛生中心等多科合作。經保留陰蒂背側血管神經束和腹側完整尿道板的陰蒂成形術治療后，外生殖器外觀良好，陰蒂感覺未見異常，近、遠期療效均滿意。隨著精準醫學的發展，有望結合基因診斷方法，對患者預后進行更精準預測。