引用本文： 楊體敏, 斯海波, 吳元剛, 曾羿, 裴福興, 翁習生, 沈彬. 收肌管神經阻滯聯合環氧合酶2選擇性抑制劑在人工全膝關節置換術后的序貫應用及療效. 中國修復重建外科雜志, 2016, 30(9): 1065-1071. doi: 10.7507/1002-1892.20160217 復制
人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）是治療重度骨關節炎有效方法，但術后疼痛會影響患者關節功能鍛煉及恢復。目前臨床上多使用非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）緩解疼痛，傳統NSAIDs（扶他林、布洛芬等）是環氧合酶（cyclooxygenase，COX）非選擇性抑制劑，在抗炎鎮痛的同時可能增加圍術期出血量及引起消化道癥狀等[1-2]。研究表明，經典的COX-2選擇性抑制劑帕瑞昔布及塞來昔布不僅在TKA術后具有良好的鎮痛效果，而且胃腸道安全性好[3-4]。除此之外，收肌管神經阻滯（adductor canal nerve block，ACNB）近年來也越來越多的用于TKA術后鎮痛，其在發揮良好鎮痛效果的同時，對股四頭肌肌力無明顯影響，有利于術后早期功能鍛煉[5]。
隨著加速康復理念的發展[6]，為了進一步加速TKA術后關節功能康復，我們結合ACNB及COX-2選擇性抑制劑的優點，采取隨機對照研究方法，探索ACNB聯合帕瑞昔布+塞來昔布序貫應用對TKA術后疼痛、關節功能康復、炎性反應及凝血功能等的影響。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：①年齡18歲以上；②診斷為重度骨關節炎，擬擇期行單膝初次TKA；③術前4周內未使用皮質激素，術前48 h至試驗結束期間戒除煙、酒及刺激性食物、飲料；④美國麻醉師協會（ASA）分級為3級及以下；⑤具有良好依從性及判斷力，能理解并簽署知情同意書者。
排除標準：①對COX-2選擇性抑制劑、磺胺類、阿片類藥物過敏者；②凝血功能異常者；③肝腎功能不全、需要使用激素治療、精神病或老年癡呆癥患者；④術前30 d內有消化性潰瘍或手術史；⑤患有其他疾病（如惡性腫瘤）可能延長住院周期的患者。
終止或退出標準：①用藥過程中出現嚴重發熱或其他副作用（如消化道潰瘍/出血、心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中等）；②術后使用其他類型鎮痛藥；③未按期隨訪患者。
2015年1月－12月，我院共收治156例因骨關節炎擬行TKA患者，其中90例患者符合選擇標準納入研究。采用隨機數字表法，將患者分為3組，每組30例，分別為ACNB+COX-2組（A組）、COX-2組（B組）及對照組（C組）。本研究通過四川大學華西醫院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。
1.2 一般資料
A組：男6例，女24例；年齡50～77歲，平均66.8歲。體質量指數（24.52±1.43）kg/m2。左膝17例，右膝13例。病程1～30年，平均9.3年。B組：男7例，女23例；年齡50～75歲，平均65.5歲。體質量指數（24.87±1.99）kg/m2。左膝15例，右膝15例。病程2～19年，平均10.1年。C組：男4例，女26例；年齡53～77歲，平均66.6歲。體質量指數（25.23±2.01）kg/m2。左膝16例，右膝14例。病程3～28年，平均10.9年。
3組患者性別、年齡、體質量指數、側別以及病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。
1.3 治療方法
3組患者均由同一麻醉醫師實施全麻，同一醫師實施TKA手術，均采用后方穩定型固定聚乙烯平臺膝關節假體系統（DePuy公司，美國）。術畢，麻醉醫師給予靜脈用自控鎮痛泵，嗎啡60 mg稀釋至120?mL，給藥速度為2 mL/h（嗎啡1 mg/h），術后24?h停用鎮痛泵。A組患者送復蘇室并由同一麻醉醫師在超聲引導下行ACNB，將羅哌卡因100 mg稀釋至30 mL，一次性給藥。A、B組術后前3?d每12小時靜脈注射帕瑞昔布40 mg，之后每12小時口服塞來昔布200 mg至術后6周；C組于對應時間點給予生理鹽水和安慰劑。如患者術后出現明顯疼痛且疼痛視覺模擬評分（VAS）≥4分，給予口服曲馬多（100 mg/片）1片，如鎮痛效果欠佳，加用嗎啡注射鎮痛作為補救措施。所有患者術后均留置引流管，于術后24 h內拔除。
1.4 療效評價指標
記錄各組手術時間、術后24 h內關節引流量、住院時間及6周內不良反應發生情況等。術前以及術后1、2、3 d，1、2、4、6周，采用VAS評分評估膝關節疼痛程度，包括運動疼痛及靜息痛；記錄膝關節活動度（range of motion，ROM）以及相關炎性指標（紅細胞沉降率、C-反應蛋白、IL-6、IL-8及TNF-α）。記錄術后24 h內以及24 h～6周期間嗎啡使用量，使用曲馬多者將其換算成嗎啡用量，換算標準：100?mg曲馬多等于20/3 mg嗎啡[7]。術前及術后1、2、4、6周，采用美國特種外科醫院（HSS）評分評估膝關節功能恢復情況。術前及術后1、3、14 d，檢測凝血功能相關指標，包括血小板計數（platelet count，PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）及國際標準化比值（international normalized ratio，INR）。
1.5 統計學方法
采用SPSS22.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 手術時間、術后住院時間及不良反應比較
所有患者均完成手術，無排除研究者。A、B、C組手術時間分別為（66.90±7.57）、（68.33±9.19）、（67.17±8.21）min，組間比較差異無統計學意義（F=0.25，P=0.78）。A、B、C組患者術后住院時間分別為（6.53±1.31）、（6.40±1.28）、（8.33±1.42）d；A、B組術后住院時間較C組縮短，比較差異有統計學意義（P < 0.05），A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
術后6周內A、B、C組患者各有2、3、9例發生惡心嘔吐，發生率分別為6.67%、10.00%及30.00%，A、B組惡心嘔吐發生率顯著低于C組（P < 0.05)，A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。A、C組各有1、2例發生皮膚瘙癢，發生率分別為3.33%、6.67%，B組無皮膚瘙癢發生；但組間比較差異無統計學意義（χ2=2.07，P=0.35）。B、C組各1例發生頭痛，發生率均為3.33%，A組無頭痛發生，但組間差異無統計學意義（χ2=1.02，P=0.60）。3組患者均無黑便發生。
2.2 手術前后疼痛VAS評分及術后嗎啡用量比較
術前3組患者靜息及運動VAS評分比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。術后1、2、3 d，A、B組靜息VAS評分比較差異無統計學意義（P > 0.05），但均低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05）；術后1、2、4、6周，3組靜息VAS評分比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見圖 1a。
圖1
各組患者手術前后VAS評分比較?靜息VAS評分?運動VAS評分??圖 2各組患者手術前后HSS評分比較??圖 3各組患者手術前后ROM比較??圖 4各組患者手術前后炎性指標比較?紅細胞沉降率? C-反應蛋白? IL-6 ? TNF-α ? IL-8
Figure1.
Comparison of VAS scores between different groups at pre-and post-operation ? VASR ? VASW ??Fig. 2 Comparison of HSS scores between different groups at pre-and post-operation ??Fig. 3 Comparison of ROM between different groups at pre-and post-operation ??Fig. 4 Comparison of inflammatory cytokines between different groups at pre-and post-operation ? Erythrocyte sedimentation rate ? C-reactive protein ? IL-6 ? TNF-α ? IL-8
術后1 d，A組運動VAS評分最低，B組低于C組，組間比較差異均有統計學意義（P < 0.05）；術后2、3 d及1、2、4、6周，A、B組運動VAS評分均低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05），A組評分亦低于B組，但差異無統計學意義（P > 0.05）。見圖 1b。
A、B、C組患者術后24 h內嗎啡用量分別為（24.05±0.15）、（24.45±0.61）、（25.12±1.06）mg；其中A組用量顯著少于B、C組，B組少于C組，比較差異均有統計學意義（P < 0.05）。A、B、C組患者術后24 h～6周期間嗎啡用量分別為（54.62±25.18）、（59.27±13.72）、（113.73±46.00）mg，其中A、B組用量均少于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05）；A組用量亦少于B組，但差異無統計學意義（P > 0.05）。
2.3 手術前后HSS評分及ROM比較
術前3組患者HSS評分比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。術后1、2、4、6周，A、B組HSS評分顯著高于C組，比較差異均有統計學意義（P < 0.05）；除術后6周A、B組間差異無統計學意義（P > 0.05）外，其余各時間點A組HSS評分均顯著高于B組，比較差異有統計學意義（P < 0.05）。見圖 2。
術前3組患者ROM比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。術后1、2 d，A組ROM顯著高于B、C組，B組高于C組，比較差異均有統計學意義（P < 0.05）；術后3 d及1、2、4、6周，A、B組間ROM比較差異無統計學意義（P > 0.05），但均顯著高于C組（P < 0.05）。見圖 3。
2.4 手術前后炎性指標比較
術前各組患者各炎性指標比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。術后1 d 3組紅細胞沉降率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；術后2、3 d及1、2、4、6周，A、B組紅細胞沉降率均顯著低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05），但A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見圖 4a。
術后1、2、3 d，A、B組C-反應蛋白水平均顯著低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05），但A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。術后1、2、4、6周3組C-反應蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見圖 4b。
術后各時間點A、B組IL-6及TNF-α水平均顯著低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05）；A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見圖 4c、d。
術后2、3 d A、B組IL-8水平顯著低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05），但A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）；其余時間點3組IL-8比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見圖 4e。
2.5 術后引流量及手術前后凝血指標比較
A、B、C組術后24 h內關節引流量分別為（151.67±59.09）、（175.83±62.06）、（190.67±82.45）mL，組間比較差異無統計學意義（F=2.47，P=0.09）。3組患者術前及術后各時間點PLT、PT、APTT及INR比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表 1～4。
表1
手術前后各組患者PLT比較
Table1.
Comparison of platelet count between different groups at preand post-operation
表2
手術前后各組患者PT比較
Table2.
Comparison of prothrombin time between different groups at preand post-operation
表3
手術前后各組患者APTT比較
Table3.
Comparison of activated partial thromboplastin time between different groups at preand post-operation
表4
手術前后各組患者INR比較
Table4.
Comparison of international normalized ratio level between different groups at pre-and post-operation
3 討論
NSAIDs能夠抑制COX、阻止花生四烯酸轉化為前列腺素和血栓素A2，進而發揮抗炎、止痛及解熱作用[8]。傳統的NSAIDs（如扶他林、布洛芬等）是COX非選擇性抑制劑，抑制了生理需要的前列腺素合成，導致圍手術期血小板聚集功能低下、消化道癥狀及術后出血風險增加[1]。帕瑞昔布及塞來昔布是COX-2選擇性抑制劑的代表藥物[4, 9]，目前已有大量研究表明兩者具有良好的鎮痛效果及胃腸道安全性[10]。我們對ACNB聯合帕瑞昔布+塞來昔布序貫應用在TKA術后的應用價值及療效進行了研究分析。
TKA術后疼痛直接影響患者關節功能鍛煉，本研究發現ACNB+COX-2及單純COX-2均可顯著減輕TKA術后疼痛，尤其是運動疼痛，其中ACNB+COX-2方案鎮痛效果更好。ROM是直接反應關節功能康復指標[11]，本研究發現，A組患者術后1、2 d ROM均顯著高于B組及C組，而B組ROM也顯著高于C組；從術后3 d開始，雖然A、B組ROM差異無統計學意義，但A組ROM仍高于B組，同時均顯著高于C組。從術后1周開始進一步采用HSS評分對關節進行功能評估，結果發現A組術后1、2、4周的HSS評分均顯著高于B、C組，而B組HSS評分也顯著高于C組；術后6周，A、B組間HSS評分無明顯差異，但均顯著高于C組。以上結果提示，ACNB+COX-2及單純COX-2方案均能獲得較好術后關節功能康復效果，其中ACNB+COX-2方案效果更好。
有研究發現COX-2是炎性反應中一個重要的誘導酶，在小鼠炎癥模型中，炎癥部位COX-2表達水平均升高，這在痛覺過敏中起重要作用，并且疼痛能被預先注射的COX-2選擇性抑制劑緩解[12]，由此提示COX-2選擇性抑制劑可能是通過調控炎性反應來達到鎮痛的目的。紅細胞沉降率是一項非特異性炎性指標，而C-反應蛋白是機體組織、器官受到損傷后由肝臟產生的急性反應蛋白，是目前臨床上監測組織損傷、炎性反應較敏感的檢驗項目，也是患者在術后恢復過程中重要評估指標之一[13]。Honsawek等[14]研究發現TKA術后紅細胞沉降率在術后2周達峰值，26周時降至術前水平；而C-反應蛋白在TKA術后第1天即達峰值，在術后2周恢復至術前水平。本研究中紅細胞沉降率觀測結果與Honsawek等研究結果一致；而C反應蛋白在術后2 d才達峰值，這可能與Honsawek等研究僅觀察了術后1 d及2、6、14、26周時間點有關。同時A、B組術后2 d至6周的紅細胞沉降率水平及術后前3 d的C-反應蛋白水平均顯著低于C組。
此外，有研究報道IL-6和TNF-α是影響骨關節炎發生的主要炎性因子[15]，但它們是否也與TKA術后疼痛相關尚未見文獻報道。IL-6是主要的促炎因子，其表達水平與手術引起的組織損傷程度密切相關[16]。有研究報道，在手術或創傷后60 min即可檢測到血液中IL-6水平改變，在4～6 h達峰值[17]。而本研究術后第1次檢測是在術后24 h，發現IL-6水平在術后24 h達峰值，與文獻報道結果一致。TNF-α是一種主要由巨噬細胞和單核細胞產生的促炎細胞因子，幾乎可在所有組織中參與和協調炎性反應，同時可通過直接和/或間接途徑調控疼痛感受器興奮性[15]。本研究發現TNF-α在TKA術后24?h內達峰值，A、B組術后各時間點的TNF-α水平均顯著低于C組。提示ACNB+COX-2與COX-2方案均能在一定程度上抑制TKA術后炎性反應，其中ACNB+COX-2方案作用更強。
本研究發現3組術后24 h引流量及術后2周內凝血指標差異無統計學意義，提示COX-2選擇性抑制劑不增加TKA術后出血，同時對凝血功能無明顯影響，安全性好。術后疼痛會增加患者臥床時間、術后住院時間及并發癥發生率，同時降低患者對手術滿意度。Reuben等[18]對200例接受TKA患者隨機分配至塞來昔布組和安慰劑組，結果顯示塞來昔布不增加術后惡心、嘔吐及皮膚瘙癢等不良反應的發生率。本研究發現ACNB+COX-2與單純COX-2均未增加皮膚瘙癢、頭痛及黑便等不良反應發生率，但可顯著減少患者惡心嘔吐發生率。曲馬多及嗎啡鎮痛效果確切，在其發揮鎮痛的同時，也能發生惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應，本研究中ACNB+COX-2與單純COX-2均表現出良好的鎮痛效果，嗎啡用量均較C組明顯減少，所以A、B組發生惡心嘔吐的例數明顯低于C組。
綜上述，本研究通過前瞻性隨機對照方法探討了TKA術后ACNB聯合帕瑞昔布+塞來昔布序貫應用的臨床療效，提示該方案可顯著減輕術后疼痛及炎性反應、減少嗎啡用量、縮短術后住院時間、降低不良反應發生率及促進術后關節功能康復，是安全、有效的TKA術后疼痛管理方案。但本研究樣本量偏少，后續將進一步加大樣本量進行相關臨床研究。
人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）是治療重度骨關節炎有效方法，但術后疼痛會影響患者關節功能鍛煉及恢復。目前臨床上多使用非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）緩解疼痛，傳統NSAIDs（扶他林、布洛芬等）是環氧合酶（cyclooxygenase，COX）非選擇性抑制劑，在抗炎鎮痛的同時可能增加圍術期出血量及引起消化道癥狀等[1-2]。研究表明，經典的COX-2選擇性抑制劑帕瑞昔布及塞來昔布不僅在TKA術后具有良好的鎮痛效果，而且胃腸道安全性好[3-4]。除此之外，收肌管神經阻滯（adductor canal nerve block，ACNB）近年來也越來越多的用于TKA術后鎮痛，其在發揮良好鎮痛效果的同時，對股四頭肌肌力無明顯影響，有利于術后早期功能鍛煉[5]。
隨著加速康復理念的發展[6]，為了進一步加速TKA術后關節功能康復，我們結合ACNB及COX-2選擇性抑制劑的優點，采取隨機對照研究方法，探索ACNB聯合帕瑞昔布+塞來昔布序貫應用對TKA術后疼痛、關節功能康復、炎性反應及凝血功能等的影響。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：①年齡18歲以上；②診斷為重度骨關節炎，擬擇期行單膝初次TKA；③術前4周內未使用皮質激素，術前48 h至試驗結束期間戒除煙、酒及刺激性食物、飲料；④美國麻醉師協會（ASA）分級為3級及以下；⑤具有良好依從性及判斷力，能理解并簽署知情同意書者。
排除標準：①對COX-2選擇性抑制劑、磺胺類、阿片類藥物過敏者；②凝血功能異常者；③肝腎功能不全、需要使用激素治療、精神病或老年癡呆癥患者；④術前30 d內有消化性潰瘍或手術史；⑤患有其他疾病（如惡性腫瘤）可能延長住院周期的患者。
終止或退出標準：①用藥過程中出現嚴重發熱或其他副作用（如消化道潰瘍/出血、心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中等）；②術后使用其他類型鎮痛藥；③未按期隨訪患者。
2015年1月－12月，我院共收治156例因骨關節炎擬行TKA患者，其中90例患者符合選擇標準納入研究。采用隨機數字表法，將患者分為3組，每組30例，分別為ACNB+COX-2組（A組）、COX-2組（B組）及對照組（C組）。本研究通過四川大學華西醫院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。
1.2 一般資料
A組：男6例，女24例；年齡50～77歲，平均66.8歲。體質量指數（24.52±1.43）kg/m2。左膝17例，右膝13例。病程1～30年，平均9.3年。B組：男7例，女23例；年齡50～75歲，平均65.5歲。體質量指數（24.87±1.99）kg/m2。左膝15例，右膝15例。病程2～19年，平均10.1年。C組：男4例，女26例；年齡53～77歲，平均66.6歲。體質量指數（25.23±2.01）kg/m2。左膝16例，右膝14例。病程3～28年，平均10.9年。
3組患者性別、年齡、體質量指數、側別以及病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。
1.3 治療方法
3組患者均由同一麻醉醫師實施全麻，同一醫師實施TKA手術，均采用后方穩定型固定聚乙烯平臺膝關節假體系統（DePuy公司，美國）。術畢，麻醉醫師給予靜脈用自控鎮痛泵，嗎啡60 mg稀釋至120?mL，給藥速度為2 mL/h（嗎啡1 mg/h），術后24?h停用鎮痛泵。A組患者送復蘇室并由同一麻醉醫師在超聲引導下行ACNB，將羅哌卡因100 mg稀釋至30 mL，一次性給藥。A、B組術后前3?d每12小時靜脈注射帕瑞昔布40 mg，之后每12小時口服塞來昔布200 mg至術后6周；C組于對應時間點給予生理鹽水和安慰劑。如患者術后出現明顯疼痛且疼痛視覺模擬評分（VAS）≥4分，給予口服曲馬多（100 mg/片）1片，如鎮痛效果欠佳，加用嗎啡注射鎮痛作為補救措施。所有患者術后均留置引流管，于術后24 h內拔除。
1.4 療效評價指標
記錄各組手術時間、術后24 h內關節引流量、住院時間及6周內不良反應發生情況等。術前以及術后1、2、3 d，1、2、4、6周，采用VAS評分評估膝關節疼痛程度，包括運動疼痛及靜息痛；記錄膝關節活動度（range of motion，ROM）以及相關炎性指標（紅細胞沉降率、C-反應蛋白、IL-6、IL-8及TNF-α）。記錄術后24 h內以及24 h～6周期間嗎啡使用量，使用曲馬多者將其換算成嗎啡用量，換算標準：100?mg曲馬多等于20/3 mg嗎啡[7]。術前及術后1、2、4、6周，采用美國特種外科醫院（HSS）評分評估膝關節功能恢復情況。術前及術后1、3、14 d，檢測凝血功能相關指標，包括血小板計數（platelet count，PLT）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）及國際標準化比值（international normalized ratio，INR）。
1.5 統計學方法
采用SPSS22.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 手術時間、術后住院時間及不良反應比較
所有患者均完成手術，無排除研究者。A、B、C組手術時間分別為（66.90±7.57）、（68.33±9.19）、（67.17±8.21）min，組間比較差異無統計學意義（F=0.25，P=0.78）。A、B、C組患者術后住院時間分別為（6.53±1.31）、（6.40±1.28）、（8.33±1.42）d；A、B組術后住院時間較C組縮短，比較差異有統計學意義（P < 0.05），A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。
術后6周內A、B、C組患者各有2、3、9例發生惡心嘔吐，發生率分別為6.67%、10.00%及30.00%，A、B組惡心嘔吐發生率顯著低于C組（P < 0.05)，A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。A、C組各有1、2例發生皮膚瘙癢，發生率分別為3.33%、6.67%，B組無皮膚瘙癢發生；但組間比較差異無統計學意義（χ2=2.07，P=0.35）。B、C組各1例發生頭痛，發生率均為3.33%，A組無頭痛發生，但組間差異無統計學意義（χ2=1.02，P=0.60）。3組患者均無黑便發生。
2.2 手術前后疼痛VAS評分及術后嗎啡用量比較
術前3組患者靜息及運動VAS評分比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。術后1、2、3 d，A、B組靜息VAS評分比較差異無統計學意義（P > 0.05），但均低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05）；術后1、2、4、6周，3組靜息VAS評分比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見圖 1a。
圖1
各組患者手術前后VAS評分比較?靜息VAS評分?運動VAS評分??圖 2各組患者手術前后HSS評分比較??圖 3各組患者手術前后ROM比較??圖 4各組患者手術前后炎性指標比較?紅細胞沉降率? C-反應蛋白? IL-6 ? TNF-α ? IL-8
Figure1.
Comparison of VAS scores between different groups at pre-and post-operation ? VASR ? VASW ??Fig. 2 Comparison of HSS scores between different groups at pre-and post-operation ??Fig. 3 Comparison of ROM between different groups at pre-and post-operation ??Fig. 4 Comparison of inflammatory cytokines between different groups at pre-and post-operation ? Erythrocyte sedimentation rate ? C-reactive protein ? IL-6 ? TNF-α ? IL-8
術后1 d，A組運動VAS評分最低，B組低于C組，組間比較差異均有統計學意義（P < 0.05）；術后2、3 d及1、2、4、6周，A、B組運動VAS評分均低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05），A組評分亦低于B組，但差異無統計學意義（P > 0.05）。見圖 1b。
A、B、C組患者術后24 h內嗎啡用量分別為（24.05±0.15）、（24.45±0.61）、（25.12±1.06）mg；其中A組用量顯著少于B、C組，B組少于C組，比較差異均有統計學意義（P < 0.05）。A、B、C組患者術后24 h～6周期間嗎啡用量分別為（54.62±25.18）、（59.27±13.72）、（113.73±46.00）mg，其中A、B組用量均少于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05）；A組用量亦少于B組，但差異無統計學意義（P > 0.05）。
2.3 手術前后HSS評分及ROM比較
術前3組患者HSS評分比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。術后1、2、4、6周，A、B組HSS評分顯著高于C組，比較差異均有統計學意義（P < 0.05）；除術后6周A、B組間差異無統計學意義（P > 0.05）外，其余各時間點A組HSS評分均顯著高于B組，比較差異有統計學意義（P < 0.05）。見圖 2。
術前3組患者ROM比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。術后1、2 d，A組ROM顯著高于B、C組，B組高于C組，比較差異均有統計學意義（P < 0.05）；術后3 d及1、2、4、6周，A、B組間ROM比較差異無統計學意義（P > 0.05），但均顯著高于C組（P < 0.05）。見圖 3。
2.4 手術前后炎性指標比較
術前各組患者各炎性指標比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。術后1 d 3組紅細胞沉降率比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；術后2、3 d及1、2、4、6周，A、B組紅細胞沉降率均顯著低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05），但A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見圖 4a。
術后1、2、3 d，A、B組C-反應蛋白水平均顯著低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05），但A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。術后1、2、4、6周3組C-反應蛋白水平比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見圖 4b。
術后各時間點A、B組IL-6及TNF-α水平均顯著低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05）；A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見圖 4c、d。
術后2、3 d A、B組IL-8水平顯著低于C組，比較差異有統計學意義（P < 0.05），但A、B組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）；其余時間點3組IL-8比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見圖 4e。
2.5 術后引流量及手術前后凝血指標比較
A、B、C組術后24 h內關節引流量分別為（151.67±59.09）、（175.83±62.06）、（190.67±82.45）mL，組間比較差異無統計學意義（F=2.47，P=0.09）。3組患者術前及術后各時間點PLT、PT、APTT及INR比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表 1～4。
表1
手術前后各組患者PLT比較
Table1.
Comparison of platelet count between different groups at preand post-operation
表2
手術前后各組患者PT比較
Table2.
Comparison of prothrombin time between different groups at preand post-operation
表3
手術前后各組患者APTT比較
Table3.
Comparison of activated partial thromboplastin time between different groups at preand post-operation
表4
手術前后各組患者INR比較
Table4.
Comparison of international normalized ratio level between different groups at pre-and post-operation
3 討論
NSAIDs能夠抑制COX、阻止花生四烯酸轉化為前列腺素和血栓素A2，進而發揮抗炎、止痛及解熱作用[8]。傳統的NSAIDs（如扶他林、布洛芬等）是COX非選擇性抑制劑，抑制了生理需要的前列腺素合成，導致圍手術期血小板聚集功能低下、消化道癥狀及術后出血風險增加[1]。帕瑞昔布及塞來昔布是COX-2選擇性抑制劑的代表藥物[4, 9]，目前已有大量研究表明兩者具有良好的鎮痛效果及胃腸道安全性[10]。我們對ACNB聯合帕瑞昔布+塞來昔布序貫應用在TKA術后的應用價值及療效進行了研究分析。
TKA術后疼痛直接影響患者關節功能鍛煉，本研究發現ACNB+COX-2及單純COX-2均可顯著減輕TKA術后疼痛，尤其是運動疼痛，其中ACNB+COX-2方案鎮痛效果更好。ROM是直接反應關節功能康復指標[11]，本研究發現，A組患者術后1、2 d ROM均顯著高于B組及C組，而B組ROM也顯著高于C組；從術后3 d開始，雖然A、B組ROM差異無統計學意義，但A組ROM仍高于B組，同時均顯著高于C組。從術后1周開始進一步采用HSS評分對關節進行功能評估，結果發現A組術后1、2、4周的HSS評分均顯著高于B、C組，而B組HSS評分也顯著高于C組；術后6周，A、B組間HSS評分無明顯差異，但均顯著高于C組。以上結果提示，ACNB+COX-2及單純COX-2方案均能獲得較好術后關節功能康復效果，其中ACNB+COX-2方案效果更好。
有研究發現COX-2是炎性反應中一個重要的誘導酶，在小鼠炎癥模型中，炎癥部位COX-2表達水平均升高，這在痛覺過敏中起重要作用，并且疼痛能被預先注射的COX-2選擇性抑制劑緩解[12]，由此提示COX-2選擇性抑制劑可能是通過調控炎性反應來達到鎮痛的目的。紅細胞沉降率是一項非特異性炎性指標，而C-反應蛋白是機體組織、器官受到損傷后由肝臟產生的急性反應蛋白，是目前臨床上監測組織損傷、炎性反應較敏感的檢驗項目，也是患者在術后恢復過程中重要評估指標之一[13]。Honsawek等[14]研究發現TKA術后紅細胞沉降率在術后2周達峰值，26周時降至術前水平；而C-反應蛋白在TKA術后第1天即達峰值，在術后2周恢復至術前水平。本研究中紅細胞沉降率觀測結果與Honsawek等研究結果一致；而C反應蛋白在術后2 d才達峰值，這可能與Honsawek等研究僅觀察了術后1 d及2、6、14、26周時間點有關。同時A、B組術后2 d至6周的紅細胞沉降率水平及術后前3 d的C-反應蛋白水平均顯著低于C組。
此外，有研究報道IL-6和TNF-α是影響骨關節炎發生的主要炎性因子[15]，但它們是否也與TKA術后疼痛相關尚未見文獻報道。IL-6是主要的促炎因子，其表達水平與手術引起的組織損傷程度密切相關[16]。有研究報道，在手術或創傷后60 min即可檢測到血液中IL-6水平改變，在4～6 h達峰值[17]。而本研究術后第1次檢測是在術后24 h，發現IL-6水平在術后24 h達峰值，與文獻報道結果一致。TNF-α是一種主要由巨噬細胞和單核細胞產生的促炎細胞因子，幾乎可在所有組織中參與和協調炎性反應，同時可通過直接和/或間接途徑調控疼痛感受器興奮性[15]。本研究發現TNF-α在TKA術后24?h內達峰值，A、B組術后各時間點的TNF-α水平均顯著低于C組。提示ACNB+COX-2與COX-2方案均能在一定程度上抑制TKA術后炎性反應，其中ACNB+COX-2方案作用更強。
本研究發現3組術后24 h引流量及術后2周內凝血指標差異無統計學意義，提示COX-2選擇性抑制劑不增加TKA術后出血，同時對凝血功能無明顯影響，安全性好。術后疼痛會增加患者臥床時間、術后住院時間及并發癥發生率，同時降低患者對手術滿意度。Reuben等[18]對200例接受TKA患者隨機分配至塞來昔布組和安慰劑組，結果顯示塞來昔布不增加術后惡心、嘔吐及皮膚瘙癢等不良反應的發生率。本研究發現ACNB+COX-2與單純COX-2均未增加皮膚瘙癢、頭痛及黑便等不良反應發生率，但可顯著減少患者惡心嘔吐發生率。曲馬多及嗎啡鎮痛效果確切，在其發揮鎮痛的同時，也能發生惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應，本研究中ACNB+COX-2與單純COX-2均表現出良好的鎮痛效果，嗎啡用量均較C組明顯減少，所以A、B組發生惡心嘔吐的例數明顯低于C組。
綜上述，本研究通過前瞻性隨機對照方法探討了TKA術后ACNB聯合帕瑞昔布+塞來昔布序貫應用的臨床療效，提示該方案可顯著減輕術后疼痛及炎性反應、減少嗎啡用量、縮短術后住院時間、降低不良反應發生率及促進術后關節功能康復，是安全、有效的TKA術后疼痛管理方案。但本研究樣本量偏少，后續將進一步加大樣本量進行相關臨床研究。