引用本文： 楊錦秀, 何樂人. Klippel-Feil綜合征合并耳畸形的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2015, 29(11): 1434-1440. doi: 10.7507/1002-1892.20150307 復制
Klippel-Feil綜合征是一種以短頸、后發際低、頸部活動受限為主要臨床表現的先天性發育異常。法國醫生Klippel和Feil于1912年報道了1例頸部較常人嚴重縮短的死亡病例，尸檢發現死者多個頸椎相互融合。這篇報道是首次對該病進行較詳細的臨床描述。之后Feil（1919）又收集了13例以頸椎融合為主的病例，以脊椎融合部位對該病進行了臨床分類。因Klippel和Feil在先天性頸椎融合疾病研究中具有重要歷史地位，學者們將該類疾病稱為Klippel-Feil綜合征，又稱為頸椎融合綜合征、頸胸椎體先天性骨結合綜合征、先天性短頸綜合征等。
Klippel-Feil綜合征臨床少見，癥狀復雜，除頸椎融合外還可合并全身多系統和器官畸形。耳畸形是其中嚴重合并畸形之一，可影響患者聽力功能和外觀。因此，臨床醫師既要進一步加強對Klippel-Feil綜合征典型臨床表現的認識，也要重視伴發耳畸形的診治。本文對Klippel-Feil綜合征及合并的耳畸形研究進展作一綜述。
1 Klippel-Feil綜合征的發病特點和臨床表現
Klippel-Feil綜合征是一種以頸椎融合為特點的綜合征性疾病，多數散發，小部分有家系遺傳。該病的發病原因尚不明確，多認為是遺傳和環境等因素共同作用結果。Klippel-Feil綜合征屬于臨床罕見疾病，個案報道較多，缺乏系統的流行病學篩查和統計，因此難以得出較準確的發病率。一些較早期的研究估計該病的新生兒發病率為1/42 000～1/40 000[1-2]，但因早期臨床上對Klippel-Feil綜合征認識不充分，因此實際發病率可能高于1/40 000。在男女發病比例方面，相關回顧性研究結果顯示，該綜合征發病存在性別差異，女性發病人數多于男性[3-4]。
Klippel-Feil綜合征的典型三聯征是短頸、后發際低和頸部活動受限，病理解剖基礎是2個或2個以上節段頸椎椎體和/或附件不同程度融合，影響頸椎動力平衡系統的穩定性。三聯征在臨床診斷中具有重要的提示作用，但這3種典型表現僅在不足50%的Klippel-Feil綜合征患者中同時存在[4]，造成這一現象的原因可能有以下兩方面：① 頸椎融合節段的數量、位置、程度、范圍差異性大。輕者無癥狀、外觀無異常或僅有輕微斜頸，重者頸部明顯縮短、活動僵硬并出現神經壓迫癥狀。② 除頸椎融合外，該病患者常合并其他先天發育畸形，若其他部位畸形癥狀突出，會在一定程度上影響頸椎融合的判斷。
Klippel-Feil綜合征合并的其他發育畸形可累及多個器官或系統。運動和神經系統可見脊椎側凸和后凸、肋骨畸形、翼狀肩、脊髓空洞[5]和神經管原腸囊腫[6]等。心血管系統可見室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導管未閉、肺靜脈畸形、法洛四聯癥等[7]。泌尿生殖系統可見單側腎發育不全或缺失、腎旋轉不良、重復腎、異位腎、子宮和陰道發育不全等[8]。聽力系統可見內耳及其神經通道畸形，中耳和外耳畸形[9]等。其他畸形如唇裂、腭裂、腦脊液漏、眼瞼畸形等少見。
2 Klippel-Feil綜合征的主要分型
隨著對Klippel-Feil綜合征研究不斷深入，學者們提出了多種分型方法。1919年Feil根據Klippel-Feil綜合征患者脊椎融合部位和范圍將該病分為3 型。1984年Nagib等[10]分析了21例Klippel-Feil綜合征患者頸椎融合對神經系統的潛在危害，按照神經損傷風險大小提出了風險分型。1998年Clarke等[11]在3個Klippel-Feil綜合征家系研究的基礎上，建立了一種涵蓋脊椎融合部位、伴發畸形、遺傳方式等多個因素的KF（Klippel-Feil）分型標準。2006年Samartzis等[12]以頸椎融合的影像學表現為基礎進行分型，以評估特定融合類型與頸椎融合相關癥狀的關系。具體分型方法見表 1。
表1
Klippel-Feil綜合征的主要分型系統
Table1.
Classification system of Klippel-Feil syndrome
3 Klippel-Feil綜合征合并耳畸形的臨床特點
Klippel-Feil綜合征合并耳畸形最主要表現是聽力和語言功能損害[9]，外耳畸形還會影響患者外觀，加重患者心理負擔。1936年，法國醫生Jalladau首先發現了先天性耳聾和Klippel-Feil綜合征的相關性，引起學者的重視。1954年Franceschetti等[13]將X線技術運用到Klippel-Feil綜合征合并耳聾患者的聽力系統檢查，發現其內耳、中耳結構發育異常。1969年McLay等[14]對Klippel-Feil綜合征死亡患者的內、外耳畸形進行了解剖病理學研究。目前認為約有30% Klippel-Feil綜合征患者存在不同程度聽力障礙[4, 15]。
Klippel-Feil綜合征合并耳畸形可累及單側或雙側的內耳、中耳和外耳[16]。內耳畸形造成的耳聾稱為感音神經性耳聾，是引起患者聽力障礙的主要原因[17]，其中包括迷路缺失、耳蝸未發育或發育不全、前庭畸形等。外耳和中耳畸形造成的耳聾多為傳導性耳聾，其中外耳畸形多表現為耳廓畸形（小耳、無耳）、外耳道狹窄或閉鎖等，中耳畸形多表現為鼓室腔狹小、聽小骨或聽骨鏈畸形、卵圓窗閉鎖等，若蛛網膜下腔與鼓室相通還可發生腦脊液漏[18]。外耳和中耳畸形對外觀影響較大，可引起患者面部不對稱[19]。內耳感音結構病變與中、外耳傳音結構病變同時存在造成的耳聾稱為混合性耳聾。 Klippel-Feil綜合征合并的耳畸形累及部位廣泛，患者聽力障礙的個體差異明顯，感音神經性耳聾、傳導性耳聾及混合性耳聾均可出現。
4 Klippel-Feil綜合征合并耳畸形發育和遺傳機制
4.1 胚胎發育機制
胚胎期發育異常是Klippel-Feil綜合征中各器官畸形的初始來源。自受精第4周起，胚胎的中胚層發生了巨大變化，脊索兩側的軸旁中胚層解離形成體節，間介中胚層向泌尿生殖系統雛形分化，側中胚層在移動過程中形成原始的心臟、脈管、肌肉和結締組織等。體節是脊椎發育中最關鍵的臨時性胚胎結構之一[20]，可分化形成生骨節、生肌節和生皮節3 種結構。上一生骨節的尾端和下一生骨節的頭端相連，經過不斷的分裂分化形成椎骨。從脊椎的形成過程看，用“融合”描述Klippel-Feil綜合征頸椎病變并不準確，將其稱為頸椎分節缺陷或分節障礙更符合脊椎的發育模式[21]。目前多認為Klippel-Feil綜合征的發生主要源于第4～8周胚胎中胚層發育異常，這也解釋了該病多存在中軸骨骼、神經、心血管、泌尿生殖等器官系統的先天畸形。
耳的發育主要定位于胚胎的外胚層[22]。從第3周開始，菱腦（神經管發育形成的后腦結構）第5、6段的外胚層形成耳基板并向中胚層收縮內陷，逐步演化為囊狀的聽泡。聽泡是內耳膜迷路的前體結構，被中胚層所包繞，二者在發育過程中共同形成內耳。另一方面，起源于早期神經板邊緣的神經嵴細胞具有遷移潛能和多向分化潛能[19]。在神經板向神經管演化的過程中，神經嵴細胞脫離神經板遷移到特定部位，其中分布在中后腦和菱腦第1～5段的神經嵴細胞遷移形成第1、2咽弓[23]，這兩個部位逐步形成原始的中耳和外耳。
Klippel-Feil綜合征中包括脊椎在內的多數器官畸形定位于中胚層，這與耳畸形有一定區別，然而這種胚胎分化方向的差異性并不能割裂兩種癥狀之間的內在聯系。一方面，中胚層的發育異常可引起骨迷路的結構畸形或缺如而破壞內耳膜性結構，也可影響聽小骨和聽骨鏈的形成；另一方面，先天性耳畸形的致畸因素復雜，引起Klippel-Feil綜合征的遺傳或環境因素可能也作用于耳的發育。
4.2 遺傳機制
遺傳和基因的變化是Klippel-Feil綜合征病因學研究的重點，目前認為該病存在遺傳異質性，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X染色體連鎖遺傳等遺傳方式。
Klippel-Feil綜合征相關遺傳方式以及染色體和基因定位多是在疾病家系的研究中發現的。Da Silva[24]報道了含12例該病患者的家庭，分析后提出Klippel-Feil綜合征存在常染色體隱性遺傳。Clarke等[25]報道的疾病家系涉及四代人，分析發現此家系內Klippel-Feil綜合征具有明顯的常染色體顯性遺傳特征，家族內有患者出現8號染色體變異inv（8）（q22.2q23.3），第1次將Klippel-Feil綜合征與8號染色體畸變聯系起來。值得注意的是，該家系內有90%頸椎融合表現的患者合并咽喉發育異常，全部患者發生小耳畸形。Clarke等[11]提出的KF分型方法將Wildervanck綜合征單獨歸為KF4型，其遺傳方式可能為X染色體連鎖遺傳。
在疾病染色體定位方面，除8號染色體外，還有報道存在t （5;17） （q11.2；q23） [26]、inv （2） （p12q34） [27]、t （5；8） （q35.1；p21.1） [28]等，Clarke等[25]在8號染色體長臂間倒位斷裂點發現SGM1基因并認為其與Klippel-Feil綜合征有關。
PAX1、GDF6和GDF3基因在胚胎期體節形成和分化過程中發揮了重要作用，因此成為Klippel-Feil綜合征基因檢測時的候選基因。McGaughran等[29]檢測了63例散發Klippel-Feil綜合征患者的PAX1基因序列，只有8例存在基因突變，表明該基因并不是主要致病基因。Tassabehji等[30]分別在常染色體顯性遺傳家系和散發病例中確認了兩種不同的GDF6基因突變。研究發現之前Clarke等[25]報道的8號染色體畸變斷裂點的近端位于GDF6基因的某種增強元件內，因此推測這一染色體長臂內的結構轉位可通過影響GDF6基因表達引起相應疾病的臨床表型，隨后在Klippel-Feil綜合征發現了GDF3基因突變[31]。然而，Klippel-Feil綜合征患者中出現這3種基因突變的比例小且臨床表型復雜，其突變形式也存在于其他疾病中，因此其在Klippel-Feil綜合征中具體作用機制有待進一步研究。
近年分子遺傳水平的研究取得了一些新進展，其中Mohamed等[32]首次在常染色體隱性遺傳的Klippel-Feil綜合征家系中發現了MEOX1基因突變，該基因編碼的轉錄因子MOX-1在體節發育中起調控作用，突變會導致編碼蛋白完全失去功能。Giampietro等[33]在1例同時具有Treacher-Collins綜合征和Klippel-Feil綜合征特征的疾病家系中使用全外顯子測序，發現了POLRID基因突變，提示這兩種綜合征的發病可能存在一定內在聯系。Alazami等[34]研究認為MYO18B基因突變可能是引起Klippel-Feil綜合征合并肌病的原因。Karaca等[35]利用外顯子測序在常染色體隱形遺傳的Klippel-Feil綜合征家系內確認了一種罕見的RIPPLY2基因移碼突變，該基因在體節發生中發揮了重要作用，并參與Notch信號通路，推測這種突變也可導致內臟移位。
5 Klippel-Feil綜合征合并耳畸形的診斷和治療原則
5.1 診斷方法
Klippel-Feil綜合征患病個體的臨床癥狀復雜，病情嚴重程度不一。脊椎在出生后仍處于發育階段，若頸椎形成穩定的融合則可在相當長一段時間內不出現繼發性神經損害，其他器官畸形可通過機體的代償功能呈“隱匿”狀態。在詢問病史的過程中，要特別注意Klippel-Feil綜合征患者家族內親屬有無類似癥狀或其他相關癥狀。體格檢查的重點應放在患者的體態和神經系統，在查體過程中初步判斷有無外觀畸形，有無腦神經、脊神經和神經根等部位的病變。
影像學是診斷Klippel-Feil綜合征的主要方法。首選X線片檢查，包括顱面部和頸椎的正、側、雙斜位片，必要時擴大到整個脊椎范圍。CT的空間分辨率較高，三維重建可清晰顯示頭頸部骨骼畸形，對椎管狹窄和椎間盤鈣化的顯示優于X線片。MRI的優點是頭頸部軟組織分辨率高，多平面成像可全面觀察腦、脊髓、神經根、椎間盤等軟組織的病變情況。CT、MRI增強造影或數字減影血管造影等可顯示頭頸部主要血管的受壓或畸形情況，對頸椎畸形引起的血管病變有較強的診斷價值。
Klippel-Feil綜合征中出現的聽力障礙成因復雜，臨床早期難以發現，因此有必要對所有Klippel-Feil綜合征患者行全面的耳科檢查[17]。病史采集應重點放在患者生長發育過程有無聽力異常變化，結合其言語的清晰度和語音高低，判斷聽力障礙程度和性質。外耳檢查重點在耳廓、外耳道口及耳周的形態檢查，可借助專業器械進一步觀察外耳道和鼓膜病變。評估患者聽力受損的程度和部位可使用聽覺功能測試，包括純音聽力檢測、語音測聽、聲阻抗檢測和聽性腦干反應測聽等[12]。內耳的結構精細、深在顳骨巖部，傳統檢查方法作用有限，目前多采用高分辨率CT和MRI觀察內耳結構。高分辨率CT對顳骨內解剖結構的顯示有獨特優勢，而MRI能清晰顯示內耳膜迷路的病變[36]，臨床中可將兩種檢查方法結合，提高對內耳病變的診斷能力。
5.2 治療原則
Klippel-Feil綜合征頸椎病變的處理原則是對癥治療，根據患者畸形嚴重程度和疾病進展情況選擇治療方法。對于頸椎穩定融合且無神經癥狀的患者應定期隨訪，密切注意頸椎病變對血管和神經的影響，一般不需要治療。對于出現神經癥狀但癥狀較輕，頸椎病變相對穩定的患者，可采用保守治療，如牽引或制動等。Bae[37]對Klippel-Feil綜合征患者進行為期6周的頸部及其深層肌肉鍛煉，治療后頸部疼痛明顯緩解。對于頸椎結構穩定性差，神經癥狀明顯或進行性加重的患者，可采取手術治療以穩定頸椎結構，緩解神經和血管所受壓力。因頸椎手術難度大，治療前必須充分評估獲益和風險。出現脊椎側凸、肋骨畸形、翼狀肩等合并畸形時可手術矯正。Klippel-Feil綜合征存在頸椎不穩的解剖基礎，加之頸椎韌帶和椎間盤等連接結構在成年后隨年齡增長而退變，使神經損傷風險持續增加。因此所有患者在確診后需要終身隨訪，避免頸部過度活動和受傷，出現癥狀后應積極就診。
Klippel-Feil綜合征患者經檢查確診為聽力障礙后，應根據類型選擇合適的治療策略。內耳感音結構異常為先天性器質性病變，藥物或其他保守方法提升聽力效果不佳，治療時應參考影像學檢查結果，確定內耳畸形具體位置。有手術指征的患者可行手術重建，對尚有殘存聽力的患者可酌情選配助聽器以補償聽力，雙耳極重度感音神經性聾患者可根據適應證植入人工耳蝸[38]。
傳導性耳聾多由中外耳畸形引起，治療時應兼顧聽力和外觀。手術修復聲音傳導通路是改善聽力的主要方法，包括單純外耳道重建、外耳道重建同期鼓室成形，對聽骨發育不全的患者可經手術切除后植入人工聽骨并行聽骨鏈重建。隨著助聽技術的不斷發展和改進，包括助聽器、骨錨式助聽器、振動聲橋等在內的助聽設備應用也越來越多。
耳廓再造是修復外觀畸形的主要方法，需要重建耳廓支架和被覆皮膚。目前常用的支架材料為自體肋軟骨雕刻而成，對術者的手術技巧和審美有較高的要求。被覆皮膚多使用擴張器擴張無毛皮膚，在擴大皮膚面積的同時可為支架貼合提供良好的血供。在手術方法選擇上，針對耳廓畸形嚴重程度選擇術式是手術成敗的關鍵因素之一[39]，一方面要盡量利用殘耳組織和周圍皮膚，另一方面要對再造耳廓的位置進行準確定位。
5.3 與其他常見綜合征性耳畸形的鑒別診斷
耳畸形是整形外科的常見疾病，多數不累及耳外器官，但一小部分耳畸形可與其他系統疾病同時存在，共同形成一些特定的先天性發育綜合征。除Klippel-Feil綜合征外，常見疾病有Goldenhar綜合征、BOR/BOS綜合征、Treacher-Collins綜合征、Wildervanck綜合征等。了解這些綜合征的臨床特點對鑒別診斷和針對性治療有重要意義。
Goldenhar綜合征又稱眼-耳-脊椎綜合征、第一二鰓弓綜合征、半側顏面短小畸形等，病因不清。與Klippel-Feil綜合征不同，Goldenhar綜合征的多發畸形以頭面部器官為主，多位于一側，偶見累及雙側。主要臨床表現包括小耳畸形、面部短小、下頜骨發育不良、眼球皮樣囊腫或小眼畸形、脊椎融合、脊柱裂等[40]。部分患者可合并腎、心臟等部位的畸形[41]。
鰓-耳綜合征和鰓-耳-腎綜合征，這兩種疾病歸屬于同一類綜合征，區別僅在于鰓-耳綜合征無腎臟異常。鰓-耳-腎綜合征的發病率約為1/40 000[42]，主要畸形累及聽力系統和泌尿系統，包括聽力障礙、耳前凹陷、鰓瘺管、耳廓畸形、外耳道閉鎖、腎臟畸形等，少數可伴淚管狹窄、腭發育缺陷、面神經麻痹等[43]。
Treacher-Collins綜合征又稱Franceschetti-Klein綜合征、下頜骨顏面發育不全等，發病率為1/50 000～1/25 000[44]。Treacher-Collins綜合征主要累及顱面部的骨骼和軟組織，可造成反先天愚型樣眼裂傾斜（雙眼向外下方傾斜），下眼瞼缺損、部分睫毛缺失、顴骨及下頜骨發育不良、耳廓畸形、外耳道閉鎖、中耳畸形、腭裂等。該綜合征與Goldenhar綜合征有一些交叉表現，但前者的顱面部畸形累及雙側呈對稱分布，有下瞼內側2/3睫毛缺失，無眼球皮樣囊腫，借此可鑒別兩種疾病。
Wildervanck綜合征又稱頸-眼-聽綜合征，是一種特殊類型的Klippel-Feil綜合征，臨床少見。1952年Wildervanck[45]首次報道了Klippel-Feil綜合征合并感音神經性耳聾、眼球外展受限和眼球內陷的病例，其中眼部病變又可稱為Duane綜合征，是外展神經先天發育異常所致。除上述三聯征外，Wildervanck綜合征還可出現面部不對稱、外耳畸形等臨床表現。該病的主要特點是Klippel-Feil綜合征和Duane綜合征并存[46]，診斷時注意眼部病變。
Nager綜合征又稱Nager肢端面骨發育不全、軸前肢端面骨發育不全等，臨床罕見。遺傳方式可為常染色體顯性遺傳或隱性遺傳。Nager綜合征畸形主要包括軸前肢（指）畸形和下頜骨面部發育不全，可表現為橈骨發育不全、橈尺骨性融合、并指（趾）、指（趾）彎曲、頜骨畸形、顴骨畸形、腭裂、軟腭缺失、 瞼裂、外耳畸形等[47]。該病的主要特征是伴有肢 （指）發育異常，據此可與其他頜面部畸形疾病鑒別。
6 小結
Klippel-Feil綜合征的特征性病變是頸椎分節障礙，但因癥狀嚴重程度的差異，臨床中大部分患者是因其他系統或器官的病變就診。聽力系統是人體重要的感覺系統，對后天語言功能的形成具有重要意義。考慮到耳畸形在Klippel-Feil綜合征中較高的發病率以及對聽力功能造成的嚴重影響，詳細的耳檢查必不可少。Klippel-Feil綜合征合并耳畸形的治療涉及多個系統，整形外科在外耳結構的重建中具有不可替代的作用，其與耳科、骨科等學科的相互補充將共同提高患者的獲益，這種多學科合作模式是今后綜合征性小耳畸形治療的主要發展方向。
Klippel-Feil綜合征是一種以短頸、后發際低、頸部活動受限為主要臨床表現的先天性發育異常。法國醫生Klippel和Feil于1912年報道了1例頸部較常人嚴重縮短的死亡病例，尸檢發現死者多個頸椎相互融合。這篇報道是首次對該病進行較詳細的臨床描述。之后Feil（1919）又收集了13例以頸椎融合為主的病例，以脊椎融合部位對該病進行了臨床分類。因Klippel和Feil在先天性頸椎融合疾病研究中具有重要歷史地位，學者們將該類疾病稱為Klippel-Feil綜合征，又稱為頸椎融合綜合征、頸胸椎體先天性骨結合綜合征、先天性短頸綜合征等。
Klippel-Feil綜合征臨床少見，癥狀復雜，除頸椎融合外還可合并全身多系統和器官畸形。耳畸形是其中嚴重合并畸形之一，可影響患者聽力功能和外觀。因此，臨床醫師既要進一步加強對Klippel-Feil綜合征典型臨床表現的認識，也要重視伴發耳畸形的診治。本文對Klippel-Feil綜合征及合并的耳畸形研究進展作一綜述。
1 Klippel-Feil綜合征的發病特點和臨床表現
Klippel-Feil綜合征是一種以頸椎融合為特點的綜合征性疾病，多數散發，小部分有家系遺傳。該病的發病原因尚不明確，多認為是遺傳和環境等因素共同作用結果。Klippel-Feil綜合征屬于臨床罕見疾病，個案報道較多，缺乏系統的流行病學篩查和統計，因此難以得出較準確的發病率。一些較早期的研究估計該病的新生兒發病率為1/42 000～1/40 000[1-2]，但因早期臨床上對Klippel-Feil綜合征認識不充分，因此實際發病率可能高于1/40 000。在男女發病比例方面，相關回顧性研究結果顯示，該綜合征發病存在性別差異，女性發病人數多于男性[3-4]。
Klippel-Feil綜合征的典型三聯征是短頸、后發際低和頸部活動受限，病理解剖基礎是2個或2個以上節段頸椎椎體和/或附件不同程度融合，影響頸椎動力平衡系統的穩定性。三聯征在臨床診斷中具有重要的提示作用，但這3種典型表現僅在不足50%的Klippel-Feil綜合征患者中同時存在[4]，造成這一現象的原因可能有以下兩方面：① 頸椎融合節段的數量、位置、程度、范圍差異性大。輕者無癥狀、外觀無異常或僅有輕微斜頸，重者頸部明顯縮短、活動僵硬并出現神經壓迫癥狀。② 除頸椎融合外，該病患者常合并其他先天發育畸形，若其他部位畸形癥狀突出，會在一定程度上影響頸椎融合的判斷。
Klippel-Feil綜合征合并的其他發育畸形可累及多個器官或系統。運動和神經系統可見脊椎側凸和后凸、肋骨畸形、翼狀肩、脊髓空洞[5]和神經管原腸囊腫[6]等。心血管系統可見室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導管未閉、肺靜脈畸形、法洛四聯癥等[7]。泌尿生殖系統可見單側腎發育不全或缺失、腎旋轉不良、重復腎、異位腎、子宮和陰道發育不全等[8]。聽力系統可見內耳及其神經通道畸形，中耳和外耳畸形[9]等。其他畸形如唇裂、腭裂、腦脊液漏、眼瞼畸形等少見。
2 Klippel-Feil綜合征的主要分型
隨著對Klippel-Feil綜合征研究不斷深入，學者們提出了多種分型方法。1919年Feil根據Klippel-Feil綜合征患者脊椎融合部位和范圍將該病分為3 型。1984年Nagib等[10]分析了21例Klippel-Feil綜合征患者頸椎融合對神經系統的潛在危害，按照神經損傷風險大小提出了風險分型。1998年Clarke等[11]在3個Klippel-Feil綜合征家系研究的基礎上，建立了一種涵蓋脊椎融合部位、伴發畸形、遺傳方式等多個因素的KF（Klippel-Feil）分型標準。2006年Samartzis等[12]以頸椎融合的影像學表現為基礎進行分型，以評估特定融合類型與頸椎融合相關癥狀的關系。具體分型方法見表 1。
表1
Klippel-Feil綜合征的主要分型系統
Table1.
Classification system of Klippel-Feil syndrome
3 Klippel-Feil綜合征合并耳畸形的臨床特點
Klippel-Feil綜合征合并耳畸形最主要表現是聽力和語言功能損害[9]，外耳畸形還會影響患者外觀，加重患者心理負擔。1936年，法國醫生Jalladau首先發現了先天性耳聾和Klippel-Feil綜合征的相關性，引起學者的重視。1954年Franceschetti等[13]將X線技術運用到Klippel-Feil綜合征合并耳聾患者的聽力系統檢查，發現其內耳、中耳結構發育異常。1969年McLay等[14]對Klippel-Feil綜合征死亡患者的內、外耳畸形進行了解剖病理學研究。目前認為約有30% Klippel-Feil綜合征患者存在不同程度聽力障礙[4, 15]。
Klippel-Feil綜合征合并耳畸形可累及單側或雙側的內耳、中耳和外耳[16]。內耳畸形造成的耳聾稱為感音神經性耳聾，是引起患者聽力障礙的主要原因[17]，其中包括迷路缺失、耳蝸未發育或發育不全、前庭畸形等。外耳和中耳畸形造成的耳聾多為傳導性耳聾，其中外耳畸形多表現為耳廓畸形（小耳、無耳）、外耳道狹窄或閉鎖等，中耳畸形多表現為鼓室腔狹小、聽小骨或聽骨鏈畸形、卵圓窗閉鎖等，若蛛網膜下腔與鼓室相通還可發生腦脊液漏[18]。外耳和中耳畸形對外觀影響較大，可引起患者面部不對稱[19]。內耳感音結構病變與中、外耳傳音結構病變同時存在造成的耳聾稱為混合性耳聾。 Klippel-Feil綜合征合并的耳畸形累及部位廣泛，患者聽力障礙的個體差異明顯，感音神經性耳聾、傳導性耳聾及混合性耳聾均可出現。
4 Klippel-Feil綜合征合并耳畸形發育和遺傳機制
4.1 胚胎發育機制
胚胎期發育異常是Klippel-Feil綜合征中各器官畸形的初始來源。自受精第4周起，胚胎的中胚層發生了巨大變化，脊索兩側的軸旁中胚層解離形成體節，間介中胚層向泌尿生殖系統雛形分化，側中胚層在移動過程中形成原始的心臟、脈管、肌肉和結締組織等。體節是脊椎發育中最關鍵的臨時性胚胎結構之一[20]，可分化形成生骨節、生肌節和生皮節3 種結構。上一生骨節的尾端和下一生骨節的頭端相連，經過不斷的分裂分化形成椎骨。從脊椎的形成過程看，用“融合”描述Klippel-Feil綜合征頸椎病變并不準確，將其稱為頸椎分節缺陷或分節障礙更符合脊椎的發育模式[21]。目前多認為Klippel-Feil綜合征的發生主要源于第4～8周胚胎中胚層發育異常，這也解釋了該病多存在中軸骨骼、神經、心血管、泌尿生殖等器官系統的先天畸形。
耳的發育主要定位于胚胎的外胚層[22]。從第3周開始，菱腦（神經管發育形成的后腦結構）第5、6段的外胚層形成耳基板并向中胚層收縮內陷，逐步演化為囊狀的聽泡。聽泡是內耳膜迷路的前體結構，被中胚層所包繞，二者在發育過程中共同形成內耳。另一方面，起源于早期神經板邊緣的神經嵴細胞具有遷移潛能和多向分化潛能[19]。在神經板向神經管演化的過程中，神經嵴細胞脫離神經板遷移到特定部位，其中分布在中后腦和菱腦第1～5段的神經嵴細胞遷移形成第1、2咽弓[23]，這兩個部位逐步形成原始的中耳和外耳。
Klippel-Feil綜合征中包括脊椎在內的多數器官畸形定位于中胚層，這與耳畸形有一定區別，然而這種胚胎分化方向的差異性并不能割裂兩種癥狀之間的內在聯系。一方面，中胚層的發育異常可引起骨迷路的結構畸形或缺如而破壞內耳膜性結構，也可影響聽小骨和聽骨鏈的形成；另一方面，先天性耳畸形的致畸因素復雜，引起Klippel-Feil綜合征的遺傳或環境因素可能也作用于耳的發育。
4.2 遺傳機制
遺傳和基因的變化是Klippel-Feil綜合征病因學研究的重點，目前認為該病存在遺傳異質性，包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X染色體連鎖遺傳等遺傳方式。
Klippel-Feil綜合征相關遺傳方式以及染色體和基因定位多是在疾病家系的研究中發現的。Da Silva[24]報道了含12例該病患者的家庭，分析后提出Klippel-Feil綜合征存在常染色體隱性遺傳。Clarke等[25]報道的疾病家系涉及四代人，分析發現此家系內Klippel-Feil綜合征具有明顯的常染色體顯性遺傳特征，家族內有患者出現8號染色體變異inv（8）（q22.2q23.3），第1次將Klippel-Feil綜合征與8號染色體畸變聯系起來。值得注意的是，該家系內有90%頸椎融合表現的患者合并咽喉發育異常，全部患者發生小耳畸形。Clarke等[11]提出的KF分型方法將Wildervanck綜合征單獨歸為KF4型，其遺傳方式可能為X染色體連鎖遺傳。
在疾病染色體定位方面，除8號染色體外，還有報道存在t （5;17） （q11.2；q23） [26]、inv （2） （p12q34） [27]、t （5；8） （q35.1；p21.1） [28]等，Clarke等[25]在8號染色體長臂間倒位斷裂點發現SGM1基因并認為其與Klippel-Feil綜合征有關。
PAX1、GDF6和GDF3基因在胚胎期體節形成和分化過程中發揮了重要作用，因此成為Klippel-Feil綜合征基因檢測時的候選基因。McGaughran等[29]檢測了63例散發Klippel-Feil綜合征患者的PAX1基因序列，只有8例存在基因突變，表明該基因并不是主要致病基因。Tassabehji等[30]分別在常染色體顯性遺傳家系和散發病例中確認了兩種不同的GDF6基因突變。研究發現之前Clarke等[25]報道的8號染色體畸變斷裂點的近端位于GDF6基因的某種增強元件內，因此推測這一染色體長臂內的結構轉位可通過影響GDF6基因表達引起相應疾病的臨床表型，隨后在Klippel-Feil綜合征發現了GDF3基因突變[31]。然而，Klippel-Feil綜合征患者中出現這3種基因突變的比例小且臨床表型復雜，其突變形式也存在于其他疾病中，因此其在Klippel-Feil綜合征中具體作用機制有待進一步研究。
近年分子遺傳水平的研究取得了一些新進展，其中Mohamed等[32]首次在常染色體隱性遺傳的Klippel-Feil綜合征家系中發現了MEOX1基因突變，該基因編碼的轉錄因子MOX-1在體節發育中起調控作用，突變會導致編碼蛋白完全失去功能。Giampietro等[33]在1例同時具有Treacher-Collins綜合征和Klippel-Feil綜合征特征的疾病家系中使用全外顯子測序，發現了POLRID基因突變，提示這兩種綜合征的發病可能存在一定內在聯系。Alazami等[34]研究認為MYO18B基因突變可能是引起Klippel-Feil綜合征合并肌病的原因。Karaca等[35]利用外顯子測序在常染色體隱形遺傳的Klippel-Feil綜合征家系內確認了一種罕見的RIPPLY2基因移碼突變，該基因在體節發生中發揮了重要作用，并參與Notch信號通路，推測這種突變也可導致內臟移位。
5 Klippel-Feil綜合征合并耳畸形的診斷和治療原則
5.1 診斷方法
Klippel-Feil綜合征患病個體的臨床癥狀復雜，病情嚴重程度不一。脊椎在出生后仍處于發育階段，若頸椎形成穩定的融合則可在相當長一段時間內不出現繼發性神經損害，其他器官畸形可通過機體的代償功能呈“隱匿”狀態。在詢問病史的過程中，要特別注意Klippel-Feil綜合征患者家族內親屬有無類似癥狀或其他相關癥狀。體格檢查的重點應放在患者的體態和神經系統，在查體過程中初步判斷有無外觀畸形，有無腦神經、脊神經和神經根等部位的病變。
影像學是診斷Klippel-Feil綜合征的主要方法。首選X線片檢查，包括顱面部和頸椎的正、側、雙斜位片，必要時擴大到整個脊椎范圍。CT的空間分辨率較高，三維重建可清晰顯示頭頸部骨骼畸形，對椎管狹窄和椎間盤鈣化的顯示優于X線片。MRI的優點是頭頸部軟組織分辨率高，多平面成像可全面觀察腦、脊髓、神經根、椎間盤等軟組織的病變情況。CT、MRI增強造影或數字減影血管造影等可顯示頭頸部主要血管的受壓或畸形情況，對頸椎畸形引起的血管病變有較強的診斷價值。
Klippel-Feil綜合征中出現的聽力障礙成因復雜，臨床早期難以發現，因此有必要對所有Klippel-Feil綜合征患者行全面的耳科檢查[17]。病史采集應重點放在患者生長發育過程有無聽力異常變化，結合其言語的清晰度和語音高低，判斷聽力障礙程度和性質。外耳檢查重點在耳廓、外耳道口及耳周的形態檢查，可借助專業器械進一步觀察外耳道和鼓膜病變。評估患者聽力受損的程度和部位可使用聽覺功能測試，包括純音聽力檢測、語音測聽、聲阻抗檢測和聽性腦干反應測聽等[12]。內耳的結構精細、深在顳骨巖部，傳統檢查方法作用有限，目前多采用高分辨率CT和MRI觀察內耳結構。高分辨率CT對顳骨內解剖結構的顯示有獨特優勢，而MRI能清晰顯示內耳膜迷路的病變[36]，臨床中可將兩種檢查方法結合，提高對內耳病變的診斷能力。
5.2 治療原則
Klippel-Feil綜合征頸椎病變的處理原則是對癥治療，根據患者畸形嚴重程度和疾病進展情況選擇治療方法。對于頸椎穩定融合且無神經癥狀的患者應定期隨訪，密切注意頸椎病變對血管和神經的影響，一般不需要治療。對于出現神經癥狀但癥狀較輕，頸椎病變相對穩定的患者，可采用保守治療，如牽引或制動等。Bae[37]對Klippel-Feil綜合征患者進行為期6周的頸部及其深層肌肉鍛煉，治療后頸部疼痛明顯緩解。對于頸椎結構穩定性差，神經癥狀明顯或進行性加重的患者，可采取手術治療以穩定頸椎結構，緩解神經和血管所受壓力。因頸椎手術難度大，治療前必須充分評估獲益和風險。出現脊椎側凸、肋骨畸形、翼狀肩等合并畸形時可手術矯正。Klippel-Feil綜合征存在頸椎不穩的解剖基礎，加之頸椎韌帶和椎間盤等連接結構在成年后隨年齡增長而退變，使神經損傷風險持續增加。因此所有患者在確診后需要終身隨訪，避免頸部過度活動和受傷，出現癥狀后應積極就診。
Klippel-Feil綜合征患者經檢查確診為聽力障礙后，應根據類型選擇合適的治療策略。內耳感音結構異常為先天性器質性病變，藥物或其他保守方法提升聽力效果不佳，治療時應參考影像學檢查結果，確定內耳畸形具體位置。有手術指征的患者可行手術重建，對尚有殘存聽力的患者可酌情選配助聽器以補償聽力，雙耳極重度感音神經性聾患者可根據適應證植入人工耳蝸[38]。
傳導性耳聾多由中外耳畸形引起，治療時應兼顧聽力和外觀。手術修復聲音傳導通路是改善聽力的主要方法，包括單純外耳道重建、外耳道重建同期鼓室成形，對聽骨發育不全的患者可經手術切除后植入人工聽骨并行聽骨鏈重建。隨著助聽技術的不斷發展和改進，包括助聽器、骨錨式助聽器、振動聲橋等在內的助聽設備應用也越來越多。
耳廓再造是修復外觀畸形的主要方法，需要重建耳廓支架和被覆皮膚。目前常用的支架材料為自體肋軟骨雕刻而成，對術者的手術技巧和審美有較高的要求。被覆皮膚多使用擴張器擴張無毛皮膚，在擴大皮膚面積的同時可為支架貼合提供良好的血供。在手術方法選擇上，針對耳廓畸形嚴重程度選擇術式是手術成敗的關鍵因素之一[39]，一方面要盡量利用殘耳組織和周圍皮膚，另一方面要對再造耳廓的位置進行準確定位。
5.3 與其他常見綜合征性耳畸形的鑒別診斷
耳畸形是整形外科的常見疾病，多數不累及耳外器官，但一小部分耳畸形可與其他系統疾病同時存在，共同形成一些特定的先天性發育綜合征。除Klippel-Feil綜合征外，常見疾病有Goldenhar綜合征、BOR/BOS綜合征、Treacher-Collins綜合征、Wildervanck綜合征等。了解這些綜合征的臨床特點對鑒別診斷和針對性治療有重要意義。
Goldenhar綜合征又稱眼-耳-脊椎綜合征、第一二鰓弓綜合征、半側顏面短小畸形等，病因不清。與Klippel-Feil綜合征不同，Goldenhar綜合征的多發畸形以頭面部器官為主，多位于一側，偶見累及雙側。主要臨床表現包括小耳畸形、面部短小、下頜骨發育不良、眼球皮樣囊腫或小眼畸形、脊椎融合、脊柱裂等[40]。部分患者可合并腎、心臟等部位的畸形[41]。
鰓-耳綜合征和鰓-耳-腎綜合征，這兩種疾病歸屬于同一類綜合征，區別僅在于鰓-耳綜合征無腎臟異常。鰓-耳-腎綜合征的發病率約為1/40 000[42]，主要畸形累及聽力系統和泌尿系統，包括聽力障礙、耳前凹陷、鰓瘺管、耳廓畸形、外耳道閉鎖、腎臟畸形等，少數可伴淚管狹窄、腭發育缺陷、面神經麻痹等[43]。
Treacher-Collins綜合征又稱Franceschetti-Klein綜合征、下頜骨顏面發育不全等，發病率為1/50 000～1/25 000[44]。Treacher-Collins綜合征主要累及顱面部的骨骼和軟組織，可造成反先天愚型樣眼裂傾斜（雙眼向外下方傾斜），下眼瞼缺損、部分睫毛缺失、顴骨及下頜骨發育不良、耳廓畸形、外耳道閉鎖、中耳畸形、腭裂等。該綜合征與Goldenhar綜合征有一些交叉表現，但前者的顱面部畸形累及雙側呈對稱分布，有下瞼內側2/3睫毛缺失，無眼球皮樣囊腫，借此可鑒別兩種疾病。
Wildervanck綜合征又稱頸-眼-聽綜合征，是一種特殊類型的Klippel-Feil綜合征，臨床少見。1952年Wildervanck[45]首次報道了Klippel-Feil綜合征合并感音神經性耳聾、眼球外展受限和眼球內陷的病例，其中眼部病變又可稱為Duane綜合征，是外展神經先天發育異常所致。除上述三聯征外，Wildervanck綜合征還可出現面部不對稱、外耳畸形等臨床表現。該病的主要特點是Klippel-Feil綜合征和Duane綜合征并存[46]，診斷時注意眼部病變。
Nager綜合征又稱Nager肢端面骨發育不全、軸前肢端面骨發育不全等，臨床罕見。遺傳方式可為常染色體顯性遺傳或隱性遺傳。Nager綜合征畸形主要包括軸前肢（指）畸形和下頜骨面部發育不全，可表現為橈骨發育不全、橈尺骨性融合、并指（趾）、指（趾）彎曲、頜骨畸形、顴骨畸形、腭裂、軟腭缺失、 瞼裂、外耳畸形等[47]。該病的主要特征是伴有肢 （指）發育異常，據此可與其他頜面部畸形疾病鑒別。
6 小結
Klippel-Feil綜合征的特征性病變是頸椎分節障礙，但因癥狀嚴重程度的差異，臨床中大部分患者是因其他系統或器官的病變就診。聽力系統是人體重要的感覺系統，對后天語言功能的形成具有重要意義。考慮到耳畸形在Klippel-Feil綜合征中較高的發病率以及對聽力功能造成的嚴重影響，詳細的耳檢查必不可少。Klippel-Feil綜合征合并耳畸形的治療涉及多個系統，整形外科在外耳結構的重建中具有不可替代的作用，其與耳科、骨科等學科的相互補充將共同提高患者的獲益，這種多學科合作模式是今后綜合征性小耳畸形治療的主要發展方向。
