引用本文: 張文明, 李文波, 白國昌, 黃子達, 吳海藝. 含抗生素關節型骨水泥間隔器治療人工關節感染的問題分析. 中國修復重建外科雜志, 2015, 29(4): 420-425. doi: 10.7507/1002-1892.20150091 復制
隨著人工關節置換技術的廣泛開展,術后人工關節感染病例呈逐年增加趨勢。二期翻修是治療置換術后慢性感染的標準方法,包括取出假體、徹底清創、植入或不植入含抗生素骨水泥間隔器、全身使用敏感抗生素、延遲植入翻修假體。植入含抗生素骨水泥間隔器能使局部維持高濃度抗生素,有效殺滅細菌,控制感染,是二期翻修重要環節。與非關節型間隔器相比,關節型骨水泥間隔器除起到占位作用外,還能維持周圍組織張力,保持關節基本活動,改善患者生活質量 [1]。但關節型骨水泥間隔器在使用過程中存在感染復發、間隔器斷裂、脫位等問題。 2001年1月-2013年1月,我科收治27例人工關節假體周圍感染(periprosthetic joint infec tion,PJI)患者,翻修時均植入含抗生素關節型骨水泥間隔 器。現總結治療經驗,以期為臨床治療提供參考。
1 臨床資料
1.1 一般資料
患者選擇標準:① 人工關節置換術后3個月以上;② 符合人工關節術后PJI診斷標準[2];③ 采用含抗生素關節型骨水泥間隔器治療者。共27例符合選擇標準納入研究。其中男12例,女15例。年齡25~81歲,平均62.7歲。均為單側關節置換;其中左側13例,右側14例。初次置換至確診感染時間為3~252個月,平均25個月。髖關節置換19例,病因:骨關節炎9例、股骨頭缺血性壞死5例、股骨頸骨折3例、強直性脊柱炎累及髖關節2例;股骨假體類型:股骨近端1/3固定型10例、解剖型假體4 例、直柄型假體5例。膝關節置換8例,病因:類風濕性關節炎4例、骨關節炎2例、股骨髁骨壞死2 例;均使用PS假體。
患者術前均行CT或MRI掃描,對提示存在關節明顯腫脹、積液患者,行關節腔穿刺,并取關節液送細菌培養和藥敏檢查。術前行關節腔穿刺的11例患者中7例(63.6%)細菌培養陽性,均為葡萄球菌屬。術前患髖Harris評分為30~45分,中位數為35分;患膝膝關節學會評分系統(KSS)評分為30~45分,中位數為40分。其中3例于外院行多次清創術。患者術前一般資料詳見表 1。

1.2 手術方法
手術由同一組醫師完成。持續硬膜外麻醉聯合蛛網膜下腔阻滯麻醉下,患者取側臥位。3例曾行多次手術者以最后1次手術切口入路,其余患者均按照原切口入路。術中留取關節液,行細菌培養鑒定及藥物敏感試驗,取假體周圍3~5個部位組織行細菌培養及術中冰凍病理切片[3-4]。取出假體,徹底清創,H2O2溶液及大量生理鹽水反復沖洗,聚維酮碘原液浸泡術腔。按照每40 克骨水泥添加2~4 g萬古霉素比例,將萬古霉素粉劑(禮來公司,美國)混合在含慶大霉素的骨水泥(Palacos G;Biomet公司,瑞典)中。利用骨水泥槍將配制的含抗生素骨水泥注入仿關節外形的硅膠模具內,稍加壓,待骨水泥凝固后取下模具,即制備成關節型骨水泥間隔器。用于髖關節的間隔器,需在間隔器中軸增加1~2根折彎成130°、直徑為4 mm的斯氏針作為支架,以保證間隔器強度。將制作的間隔器插入股骨近端髓腔(髖關節)或股骨遠端和脛骨近端髓腔(膝關節),間隔器周圍再用少量骨水泥與骨床進行固定。骨水泥凝固過程中輕搖間隔器,避免骨水泥與骨床結合太牢固,以降低二期手術時拔除間隔器的難度。仔細止血,不放置引流管,逐層縫合關閉切口。
1.3 圍手術期處理
術前7例關節液細菌培養陽性者,術后根據藥敏結果選擇敏感抗生素;余未行穿刺或細菌培養結果為陰性者,術后經驗性給予萬古霉素聯合左氧氟沙星治療,最終根據術中所取標本細菌培養及藥敏檢查結果調整抗生素。靜脈應用抗生素治療4~6周后更換為口服抗生素2~3周。定期復查血常規、紅細胞沉降率及C-反應蛋白。待停藥4~6周證實無感染復發后行二期翻修術。二期翻修術后隨訪1年以上無感染復發跡象,判斷為感染治愈。
1.4 統計學方法
采用SPSS 18.0統計軟件進行分析。手術前后評分以中位數表示,組間比較采用Wilcoxcon秩和檢驗;計數資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗或 Fisher確切概率法;檢驗水準α=0.05。
2 結果
術中標本細菌培養結果顯示以葡萄球菌感染為主,占44.4%(12/27),其次為鏈球菌7.4%(2/27)。細菌培養結果顯示,55.6%(15/27)含革蘭陽性菌,22.2%(6/27)含革蘭陰性菌,7.4%(2/27)為真菌,且18.5%(5/27)為混合感染,詳見表 1。本組致病菌種類構成與文獻報道相似[5-6]。
本組1例77歲男性患者術后2 d因大面積心肌梗死死亡,其余患者均存活。19例患者經一期清創、間隔器植入以及全身抗生素治療后感染控制,順利行二期翻修手術。其中3例患者于術后2個月出現下肢短縮及關節疼痛,X線片復查示間隔器斷裂,囑臥床至二期翻修手術;1例患者臥床期間發生下肢深靜脈血栓形成,抗凝治療3個月行二期翻修手術。7例患者一期術后感染仍不能控制,再次手術取出間隔器、清創后曠置,更換敏感或二線抗生素按一期手術后給藥方案治療;其中3例治療無效,最終由于經濟或身體原因,放棄治療;余4例感染均控制,順利完成二期翻修手術。
8例致病菌含革蘭陰性菌或真菌患者,7例一期術后感染復發,感染復發率為87.5%;而12例致病菌僅為革蘭陽性菌患者,無感染復發,兩組患者感染復發率比較,差異有統計學意義(P=0.000);其中6例革蘭陰性菌感染患者,僅1例對慶大霉素敏感。3例最終治療失敗放棄治療者,1例為革蘭陽性菌和革蘭陰性菌混合感染,2例為真菌感染。
18例行二期髖關節翻修手術患者,6例采用So lution假體(強生公司,美國),8例為Wagner假體(Zimmer公司,美國),4例為骨水泥型Bi-metric假體(Biomet公司,美國)。5例行二期膝關節翻修手術患者均采用TC3假體(強生公司,美國)。
23例行二期翻修手術的患者術后均獲隨訪,隨訪時間1~5年,平均2.3年;感染均治愈,占本組病例總數85.2%(23/27)。其中18例髖關節患者一期術前Harris評分為30~45分,中位數為35.5分,翻修術后1年Harris評分75~90分,中位數為84分,比較差異有統計學意義(Z=3.729,P=0.000)。5例膝關節患者術前KSS評分為30~45分,中位數為40分,術后1年KSS評分為80~90分,中位數為88分,比較差異有統計學意義(Z=2.023,P=0.043)。見圖 1。

3 討論
二期翻修是治療PJI的金標準[7]。單純假體取出曠置常導致關節周圍肌肉攣縮,關節功能部分喪失;同時,大量增生的瘢痕組織會增加二期翻修手術難度,延長手術時間,增加出血量[8-9]。在二期翻修中使用含抗生素的骨水泥間隔器,能減少局部關節內瘢痕形成,間隔器能持續釋放高濃度抗生素,增強局部抗菌作用,聯合應用全身敏感抗生素,二次翻修手術成功幾率增高[10-11]。但是隨著骨水泥間隔器臨床應用的增多,間隔器斷裂、脫位及感染復發等并發癥逐漸受到重視。
3.1 間隔器斷裂
骨水泥間隔器分為普通型和關節型,普通型骨水泥間隔器大部分為術中臨時手工捏制,只需達到臨時填塞關節內空腔及部分髓腔即可,部分患者需用髓內釘連接固定關節。采用上述間隔器的患者,術后關節活動功能基本喪失。而關節型間隔器通過仿關節外形的硅膠或金屬模具在工廠預制或術中現場塑造,模擬了關節形態與功能,具有保持關節周圍軟組織張力、縮短二期翻修手術時間,并保留術后關節功能的作用[12]。本組患者植入關節型骨水泥間隔器后,均可負重下地活動,關節功能較翻修術前明顯改善。由于髖關節中股骨假體近端主要承受剪切力,骨水泥間隔器強度顯著低于金屬關節假體,頭頸交界處應力集中,最終易導致間隔器斷裂 [13]。雖然我們均在間隔器中央加入1~2根直徑為4 mm的斯氏針,以期增加其強度,但仍有3例早期收治患者髖關節骨水泥間隔器發生斷裂。雖然間隔器斷裂后無感染復發,且二期翻修術后關節功能均得到改善,但間隔器斷裂后需臥床至二期翻修術,患者生活質量受影響,且臥床存在下肢深靜脈血栓形成、廢用性骨質疏松及髖關節周圍軟組織攣縮等問題,增加了二期翻修手術風險。本組1例患者臥床期間發生下肢深靜脈血栓形成,經抗凝治療3個月再行二期翻修手術。同時,如果患者在行走中發生間隔器斷裂,還可能因外傷導致其他部位骨折。針對該情況,有學者建議使用加粗的髓內針作為加強,同時結合真空攪拌技術,以改善骨水泥強度[14]。本組后期收治患者術后均嚴格扶雙拐下地,避免或減少病患關節負重及活動,未出現間隔器斷裂。因此術后囑患者扶雙拐下地可作為預防間隔器斷裂的措施之一。
3.2 感染復發
受藥物熱穩定限制,目前可添加至骨水泥的抗生素多為氨基糖苷類抗生素、萬古霉素及小部分抗真菌藥物,最常用為慶大霉素/妥布霉素與萬古霉素組合,但其抗菌譜不能覆蓋所有微生物。如果骨水泥間隔器中添加的抗生素對致病微生物無充分的局部抗感染作用,間隔器則成為新異物,細菌可在間隔器表面形成新的生物膜,導致感染難以治愈或復發,有學者提出不宜使用含抗生素骨水泥間隔器治療慢性PJI [15-17]。細菌培養結果提示含革蘭陰性菌或真菌的患者,一期植入間隔器感染復發高達87.5%,相對于單純格蘭陽性菌感染患者復發率明顯增高。本組3例最終治療失敗患者,致病菌均為革蘭陰性菌或真菌。
術前行致病微生物鑒定及藥敏試驗,對選擇抗生素有重要指導意義,但PJI的致病微生物培養鑒定存在諸多困難。靜止期細菌和生物膜形成均會導致組織、關節液培養陽性率低,據報道僅為20%~50%[18-19]。本組術前僅25.9%患者行細菌培養,且無1例為格蘭陰性菌或真菌,但術中取標本培養結果示22.2%含革蘭陰性菌,7.4%為真菌,且最終大部分含格蘭陰性菌或真菌患者均感染復發或治療失敗。故我們認為,為提高感染治愈率,應提高術前細菌培養及藥敏試驗檢查率以及準確性,并選擇熱穩定性好、骨水泥中釋放曲線佳的抗生素進行間隔器植入治療。
3.3 間隔器脫位
Jacobs等[20]報道采用含抗生素非關節型骨水泥間隔器治療PJI,10.62%患者發生間隔器脫位。但本組無脫位發生,可能與使用關節型骨水泥間隔器,其部件與關節內殘余骨床吻合度高有關。
綜上述,在PJI二期翻修中使用含抗生素關節型骨水泥間隔器可獲良好療效。但需注意間隔器斷裂問題,尤其是髖關節間隔器。間隔器斷裂雖不會增加感染復發幾率和影響翻修手術療效,但會造成治療期間關節功能下降,且斷裂后臥床可能增翻修手術風險。同時若PJI致病菌含革蘭陰性菌或真菌,植入間隔器會增加感染復發風險。因此術前應重視細菌培養及藥敏試驗。
隨著人工關節置換技術的廣泛開展,術后人工關節感染病例呈逐年增加趨勢。二期翻修是治療置換術后慢性感染的標準方法,包括取出假體、徹底清創、植入或不植入含抗生素骨水泥間隔器、全身使用敏感抗生素、延遲植入翻修假體。植入含抗生素骨水泥間隔器能使局部維持高濃度抗生素,有效殺滅細菌,控制感染,是二期翻修重要環節。與非關節型間隔器相比,關節型骨水泥間隔器除起到占位作用外,還能維持周圍組織張力,保持關節基本活動,改善患者生活質量 [1]。但關節型骨水泥間隔器在使用過程中存在感染復發、間隔器斷裂、脫位等問題。 2001年1月-2013年1月,我科收治27例人工關節假體周圍感染(periprosthetic joint infec tion,PJI)患者,翻修時均植入含抗生素關節型骨水泥間隔 器。現總結治療經驗,以期為臨床治療提供參考。
1 臨床資料
1.1 一般資料
患者選擇標準:① 人工關節置換術后3個月以上;② 符合人工關節術后PJI診斷標準[2];③ 采用含抗生素關節型骨水泥間隔器治療者。共27例符合選擇標準納入研究。其中男12例,女15例。年齡25~81歲,平均62.7歲。均為單側關節置換;其中左側13例,右側14例。初次置換至確診感染時間為3~252個月,平均25個月。髖關節置換19例,病因:骨關節炎9例、股骨頭缺血性壞死5例、股骨頸骨折3例、強直性脊柱炎累及髖關節2例;股骨假體類型:股骨近端1/3固定型10例、解剖型假體4 例、直柄型假體5例。膝關節置換8例,病因:類風濕性關節炎4例、骨關節炎2例、股骨髁骨壞死2 例;均使用PS假體。
患者術前均行CT或MRI掃描,對提示存在關節明顯腫脹、積液患者,行關節腔穿刺,并取關節液送細菌培養和藥敏檢查。術前行關節腔穿刺的11例患者中7例(63.6%)細菌培養陽性,均為葡萄球菌屬。術前患髖Harris評分為30~45分,中位數為35分;患膝膝關節學會評分系統(KSS)評分為30~45分,中位數為40分。其中3例于外院行多次清創術。患者術前一般資料詳見表 1。

1.2 手術方法
手術由同一組醫師完成。持續硬膜外麻醉聯合蛛網膜下腔阻滯麻醉下,患者取側臥位。3例曾行多次手術者以最后1次手術切口入路,其余患者均按照原切口入路。術中留取關節液,行細菌培養鑒定及藥物敏感試驗,取假體周圍3~5個部位組織行細菌培養及術中冰凍病理切片[3-4]。取出假體,徹底清創,H2O2溶液及大量生理鹽水反復沖洗,聚維酮碘原液浸泡術腔。按照每40 克骨水泥添加2~4 g萬古霉素比例,將萬古霉素粉劑(禮來公司,美國)混合在含慶大霉素的骨水泥(Palacos G;Biomet公司,瑞典)中。利用骨水泥槍將配制的含抗生素骨水泥注入仿關節外形的硅膠模具內,稍加壓,待骨水泥凝固后取下模具,即制備成關節型骨水泥間隔器。用于髖關節的間隔器,需在間隔器中軸增加1~2根折彎成130°、直徑為4 mm的斯氏針作為支架,以保證間隔器強度。將制作的間隔器插入股骨近端髓腔(髖關節)或股骨遠端和脛骨近端髓腔(膝關節),間隔器周圍再用少量骨水泥與骨床進行固定。骨水泥凝固過程中輕搖間隔器,避免骨水泥與骨床結合太牢固,以降低二期手術時拔除間隔器的難度。仔細止血,不放置引流管,逐層縫合關閉切口。
1.3 圍手術期處理
術前7例關節液細菌培養陽性者,術后根據藥敏結果選擇敏感抗生素;余未行穿刺或細菌培養結果為陰性者,術后經驗性給予萬古霉素聯合左氧氟沙星治療,最終根據術中所取標本細菌培養及藥敏檢查結果調整抗生素。靜脈應用抗生素治療4~6周后更換為口服抗生素2~3周。定期復查血常規、紅細胞沉降率及C-反應蛋白。待停藥4~6周證實無感染復發后行二期翻修術。二期翻修術后隨訪1年以上無感染復發跡象,判斷為感染治愈。
1.4 統計學方法
采用SPSS 18.0統計軟件進行分析。手術前后評分以中位數表示,組間比較采用Wilcoxcon秩和檢驗;計數資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗或 Fisher確切概率法;檢驗水準α=0.05。
2 結果
術中標本細菌培養結果顯示以葡萄球菌感染為主,占44.4%(12/27),其次為鏈球菌7.4%(2/27)。細菌培養結果顯示,55.6%(15/27)含革蘭陽性菌,22.2%(6/27)含革蘭陰性菌,7.4%(2/27)為真菌,且18.5%(5/27)為混合感染,詳見表 1。本組致病菌種類構成與文獻報道相似[5-6]。
本組1例77歲男性患者術后2 d因大面積心肌梗死死亡,其余患者均存活。19例患者經一期清創、間隔器植入以及全身抗生素治療后感染控制,順利行二期翻修手術。其中3例患者于術后2個月出現下肢短縮及關節疼痛,X線片復查示間隔器斷裂,囑臥床至二期翻修手術;1例患者臥床期間發生下肢深靜脈血栓形成,抗凝治療3個月行二期翻修手術。7例患者一期術后感染仍不能控制,再次手術取出間隔器、清創后曠置,更換敏感或二線抗生素按一期手術后給藥方案治療;其中3例治療無效,最終由于經濟或身體原因,放棄治療;余4例感染均控制,順利完成二期翻修手術。
8例致病菌含革蘭陰性菌或真菌患者,7例一期術后感染復發,感染復發率為87.5%;而12例致病菌僅為革蘭陽性菌患者,無感染復發,兩組患者感染復發率比較,差異有統計學意義(P=0.000);其中6例革蘭陰性菌感染患者,僅1例對慶大霉素敏感。3例最終治療失敗放棄治療者,1例為革蘭陽性菌和革蘭陰性菌混合感染,2例為真菌感染。
18例行二期髖關節翻修手術患者,6例采用So lution假體(強生公司,美國),8例為Wagner假體(Zimmer公司,美國),4例為骨水泥型Bi-metric假體(Biomet公司,美國)。5例行二期膝關節翻修手術患者均采用TC3假體(強生公司,美國)。
23例行二期翻修手術的患者術后均獲隨訪,隨訪時間1~5年,平均2.3年;感染均治愈,占本組病例總數85.2%(23/27)。其中18例髖關節患者一期術前Harris評分為30~45分,中位數為35.5分,翻修術后1年Harris評分75~90分,中位數為84分,比較差異有統計學意義(Z=3.729,P=0.000)。5例膝關節患者術前KSS評分為30~45分,中位數為40分,術后1年KSS評分為80~90分,中位數為88分,比較差異有統計學意義(Z=2.023,P=0.043)。見圖 1。

3 討論
二期翻修是治療PJI的金標準[7]。單純假體取出曠置常導致關節周圍肌肉攣縮,關節功能部分喪失;同時,大量增生的瘢痕組織會增加二期翻修手術難度,延長手術時間,增加出血量[8-9]。在二期翻修中使用含抗生素的骨水泥間隔器,能減少局部關節內瘢痕形成,間隔器能持續釋放高濃度抗生素,增強局部抗菌作用,聯合應用全身敏感抗生素,二次翻修手術成功幾率增高[10-11]。但是隨著骨水泥間隔器臨床應用的增多,間隔器斷裂、脫位及感染復發等并發癥逐漸受到重視。
3.1 間隔器斷裂
骨水泥間隔器分為普通型和關節型,普通型骨水泥間隔器大部分為術中臨時手工捏制,只需達到臨時填塞關節內空腔及部分髓腔即可,部分患者需用髓內釘連接固定關節。采用上述間隔器的患者,術后關節活動功能基本喪失。而關節型間隔器通過仿關節外形的硅膠或金屬模具在工廠預制或術中現場塑造,模擬了關節形態與功能,具有保持關節周圍軟組織張力、縮短二期翻修手術時間,并保留術后關節功能的作用[12]。本組患者植入關節型骨水泥間隔器后,均可負重下地活動,關節功能較翻修術前明顯改善。由于髖關節中股骨假體近端主要承受剪切力,骨水泥間隔器強度顯著低于金屬關節假體,頭頸交界處應力集中,最終易導致間隔器斷裂 [13]。雖然我們均在間隔器中央加入1~2根直徑為4 mm的斯氏針,以期增加其強度,但仍有3例早期收治患者髖關節骨水泥間隔器發生斷裂。雖然間隔器斷裂后無感染復發,且二期翻修術后關節功能均得到改善,但間隔器斷裂后需臥床至二期翻修術,患者生活質量受影響,且臥床存在下肢深靜脈血栓形成、廢用性骨質疏松及髖關節周圍軟組織攣縮等問題,增加了二期翻修手術風險。本組1例患者臥床期間發生下肢深靜脈血栓形成,經抗凝治療3個月再行二期翻修手術。同時,如果患者在行走中發生間隔器斷裂,還可能因外傷導致其他部位骨折。針對該情況,有學者建議使用加粗的髓內針作為加強,同時結合真空攪拌技術,以改善骨水泥強度[14]。本組后期收治患者術后均嚴格扶雙拐下地,避免或減少病患關節負重及活動,未出現間隔器斷裂。因此術后囑患者扶雙拐下地可作為預防間隔器斷裂的措施之一。
3.2 感染復發
受藥物熱穩定限制,目前可添加至骨水泥的抗生素多為氨基糖苷類抗生素、萬古霉素及小部分抗真菌藥物,最常用為慶大霉素/妥布霉素與萬古霉素組合,但其抗菌譜不能覆蓋所有微生物。如果骨水泥間隔器中添加的抗生素對致病微生物無充分的局部抗感染作用,間隔器則成為新異物,細菌可在間隔器表面形成新的生物膜,導致感染難以治愈或復發,有學者提出不宜使用含抗生素骨水泥間隔器治療慢性PJI [15-17]。細菌培養結果提示含革蘭陰性菌或真菌的患者,一期植入間隔器感染復發高達87.5%,相對于單純格蘭陽性菌感染患者復發率明顯增高。本組3例最終治療失敗患者,致病菌均為革蘭陰性菌或真菌。
術前行致病微生物鑒定及藥敏試驗,對選擇抗生素有重要指導意義,但PJI的致病微生物培養鑒定存在諸多困難。靜止期細菌和生物膜形成均會導致組織、關節液培養陽性率低,據報道僅為20%~50%[18-19]。本組術前僅25.9%患者行細菌培養,且無1例為格蘭陰性菌或真菌,但術中取標本培養結果示22.2%含革蘭陰性菌,7.4%為真菌,且最終大部分含格蘭陰性菌或真菌患者均感染復發或治療失敗。故我們認為,為提高感染治愈率,應提高術前細菌培養及藥敏試驗檢查率以及準確性,并選擇熱穩定性好、骨水泥中釋放曲線佳的抗生素進行間隔器植入治療。
3.3 間隔器脫位
Jacobs等[20]報道采用含抗生素非關節型骨水泥間隔器治療PJI,10.62%患者發生間隔器脫位。但本組無脫位發生,可能與使用關節型骨水泥間隔器,其部件與關節內殘余骨床吻合度高有關。
綜上述,在PJI二期翻修中使用含抗生素關節型骨水泥間隔器可獲良好療效。但需注意間隔器斷裂問題,尤其是髖關節間隔器。間隔器斷裂雖不會增加感染復發幾率和影響翻修手術療效,但會造成治療期間關節功能下降,且斷裂后臥床可能增翻修手術風險。同時若PJI致病菌含革蘭陰性菌或真菌,植入間隔器會增加感染復發風險。因此術前應重視細菌培養及藥敏試驗。