引用本文： 陳曉濤, 謝守寧, 王凱. 人工全膝關節置換術中使用氨甲環酸的療效研究. 中國修復重建外科雜志, 2014, 28(11): 1338-1341. doi: 10.7507/1002-1892.20140290 復制
研究表明，初次單側人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）圍手術期失血量可達500～2?000 mL[1-3]，患者輸血率為10%～62%[3-5]。過量失血會影響患者術后康復，輸血也會提高發生免疫反應、傳播疾病、循環超負荷、輸血相關急性肺損傷及腎功能衰竭、凝血功能障礙等的風險。因此如何降低TKA圍手術期失血量已成為該領域研究的熱點和難點。
一些學者認為，TKA術中使用止血帶引起纖溶亢進是導致出血的重要原因之一[6-7]。氨甲環酸有抗纖溶作用，因此理論上TKA術中使用氨甲環酸能夠降低失血量。目前，國外相關研究較多，且結果均表明TKA術中使用氨甲環酸安全、有效，能明顯降低圍手術期失血量[2-3, 8]，但國內相關研究較少[9-10]。國人TKA術中使用氨甲環酸是否也能有效降低失血量，是否會增加下肢深靜脈血栓形成風險，尚無明確研究報道，為此我們進行了前瞻性隨機對照研究。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：術前診斷為膝關節退行性骨關節炎，初次行單側TKA者。排除標準：①存在凝血障礙、中重度貧血、周圍神經病變、惡性腫瘤、血管栓塞史或精神障礙者；②存在氨甲環酸或低分子肝素禁忌證；③術前曾服用抗凝藥物。
2012年5月－2013年5月，我院共147例（147膝）膝關節疾患患者擬行TKA。其中59例不符合選擇標準或拒絕參加，排除本研究；88例患者納入研究，采用隨機數字分配表法，將患者分為試驗組（使用氨甲環酸）和對照組（使用安慰劑），每組44例。本研究獲得青海省人民醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。術后11例患者失訪，試驗組5例、對照組6例，排除研究。最終共77例患者納入分析，其中試驗組39例，對照組38例。
1.2 一般資料
試驗組：男6例，女33例；年齡59～78歲，平均68.5歲。身體質量指數（body mass index，BMI）19～31 kg/m2，平均24.5 kg/m2。左膝26例，右膝13例。病程3～9年，平均4.7年。骨關節炎Kellgren-Lawrence分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級7例，Ⅲ級24例，Ⅳ級5例。實驗室檢查：紅細胞計數（3.5～5.3）×1012/?L，平均4.5×1012/L；血紅蛋白98～141 g/L，平均129.8?g/L；凝血酶原時間11～15 s，平均12.8?s；國際標準化比值為0.9～1.2，平均1.1；Ｄ-二聚體0.5～0.7?mg/L，平均0.6 mg/L。16例合并內科疾病，其中高血壓9例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病2例，糖尿病3例，腦血管疾病2例。
對照組：男7例，女31例；年齡57～81歲，平均67.9歲。BMI 20～29 kg/m2，平均24.2 kg/m2。左膝23例，右膝15例。病程3～9年，平均5.1年。骨關節炎Kellgren-Lawrence分級：Ⅰ級4例，Ⅱ級7?例，Ⅲ級23例，Ⅳ級4例。實驗室檢查：紅細胞計數（3.6～5.2）×1012/L，平均4.6×1012/L；血紅蛋白95～140 g/L，平均131.0 g/L；凝血酶原時間11～15 s，平均12.9 s；國際標準化比值為0.9～1.2，平均1.1；Ｄ-二聚體0.4～0.6 mg/L，平均0.5 mg/L。14例合并內科疾病，其中高血壓8例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病3例，糖尿病2例，腦血管疾病1例。
兩組患者性別、年齡、病程、BMI、骨關節炎分級以及術前實驗室檢查等一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。
1.3 手術方法
兩組均由同一組醫生完成手術；采用常規TKA操作步驟，選擇后穩定型GenesisⅡ骨水泥型假體（施樂輝公司，美國）。全麻下，上止血帶后手術。作標準膝前正中切口，髕旁內側入路。假體安裝完成后，“雞尾酒”關節周圍注射鎮痛。關節腔內置1根引流管，縫合切口，加壓包扎后松止血帶。松止血帶前15?min，試驗組靜脈給予氨甲環酸（按15 mg/kg劑量注入100 mL生理鹽水）；對照組給予等量生理鹽水。
1.4 圍手術期處理
兩組患者圍手術期處理方法一致。麻醉前30?min～1 h常規使用頭孢1代抗生素，術后繼續使用1?d；術后常規皮下注射低分子肝素鈉（200 U/kg），每日1次，預防下肢深靜脈血栓形成；24 h后拔除引流管。術后如患者出現面色蒼白、心慌、氣促或血紅蛋白 < ?80?g/?L，進行輸血。麻醉蘇醒后開始踝關節活動、進行肌肉等長收縮鍛煉，協助患者進行膝關節主動功能鍛煉；2～3 d后在助行器輔助下下地行走。術后14 d拆線。
1.5 觀測指標
記錄術中止血帶使用時間；術中失血量，即引流瓶中液體量減去術中使用沖洗液量，加上紗布增加重量；術后引流量，包括術后24 h引流量及總引流量；術后3?d血紅蛋白、術后24 h D-二聚體、總失血量及隱性失血量（根據Gross方程計算[11]）；術后1、2、4、12周彩超檢查有無下肢深靜脈血栓形成；切口愈合情況、下肢瘀斑發生率；術后輸血例數以及輸血量。
1.6 統計學方法
采用Stata11.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，若符合正態分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合則采用χ2檢驗；計數資料采用χ2檢驗，若不符合χ2檢驗條件（理論頻數 < 5），則采用Fisher確切概率法；檢驗水準取雙側α=0.05。
2 結果
術后患者切口均Ⅰ期愈合，無1例感染。兩組術中止血帶使用時間及術中失血量比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。試驗組術后24?h引流量、總引流量、隱性失血量、總失血量、術后24 h D-二聚體均明顯低于對照組，術后3 d血紅蛋白明顯高于對照組，比較差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表 1。
表1
兩組各檢測指標比較（術后試驗組和對照組分別有3例（7.7%）和4?例（10.5%）患者輸血，組間比較差異無統計學意義（χ2=0.711，P=0.485）；試驗組總輸血量為1?200?mL，對照組為1?400 mL。術后下肢彩超檢查示試驗組和對照組各發現3例無癥狀性下肢深靜脈血栓形成，發生率分別為7.7%及7.9%，比較差異無統計學意義（χ2=1.000，P=0.650）；確診后將低分子肝素鈉皮下注射由每日1次改為每日2次，1周后改口服華法林抗凝，門診隨訪檢測國際標準化比值維持在2～3，應用3個月后停藥。試驗組和對照組分別有1?例（2.6%）和7例（18.4%）發生下肢瘀斑，差異有統計學意義（χ2=0.029，P=0.026）。兩組均無死亡病例，試驗組未發現氨甲環酸過敏患者。
3 討論
研究表明，術前給予氨甲環酸可減少約30%的輸血例數，降低創傷患者的死亡率[12]。最近的Meta分析也表明TKA術中使用氨甲環酸，可顯著降低患者圍手術期失血量和輸血量，且不提高下肢深靜脈血栓形成發生率[1, 13-14]。然而，以上研究對象以歐美患者為主，國人的血液黏稠度、凝血功能均與之有一定差異，因此我們設計了本研究。
目前，對氨甲環酸在TKA術中使用時間、劑量及使用方法均已形成共識。方法包括靜脈使用、肌肉注射、關節腔內注射及口服。藥理學實驗證明氨甲環酸使用后達峰值時間：口服為2?h，肌肉注射為30?min，靜脈使用為2～15 min，靜脈使用達峰值時間明顯短于肌肉注射和口服。MacGillivray等[5]比較了3組TKA患者使用不同劑量氨甲環酸的療效，發現15?mg/?kg組較對照組有明顯差異。Maniar等[15]比較了術前、術中及術后不同時間點使用氨甲環酸的療效，發現術前使用效果優于松止血帶后使用，提示在纖溶亢進的開始階段使用效果優于纖溶達頂峰時使用。故本研究試驗組采用松止血帶前15 min單次靜脈給予15?mg/kg劑量氨甲環酸。
結果顯示，兩組術中失血量差異無統計學意義，但試驗組術后24 h引流量、總引流量、隱性失血量及總失血量較對照組顯著降低，差異均有統計學意義，說明氨甲環酸主要效果在于降低患者術后隱性失血量，與既往研究[1-3, 9, 16]結果一致。研究表明氨甲環酸使用后，TKA總失血量可以減少20%～31%[5, 17]，但本研究試驗組總失血量較對照組僅減少約17.6%，其原因可能為對照組總失血量較既往文獻報道[2, 5, 17]少。本研究試驗組及對照組患者術后輸血率（7.7%、10.5%）相似，與張瑜哲等[9]報道的8.9%、46.7%和李陽等[10]報道的0、33.3%存在較大差異，這可能與本研究患者總失血量較低及研究選擇的輸血標準不同有關。
對于TKA中使用氨甲環酸的安全性，主要問題是是否會增加術后下肢深靜脈血栓形成發生率。我們對患者常規篩查下肢靜脈彩超，兩組無癥狀性下肢深靜脈血栓形成發生率相似，提示在松止血帶前使用氨甲環酸不會增加下肢深靜脈血栓形成的風險。此外，兩組患者術后24?h D-二聚體均較術前有明顯增高，且對照組較試驗組升高更顯著，也提示氨甲環酸能抑制術后纖溶反應。
綜上述，在松止血帶前靜脈使用15 mg/kg劑量的氨甲環酸，能夠減少TKA術后24 h引流量、總引流量、隱性失血量及總失血量，且不增加下肢深靜脈血栓形成的風險。建議TKA中常規使用氨甲環酸，特別是術前血紅蛋白低的老年患者。
研究表明，初次單側人工全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）圍手術期失血量可達500～2?000 mL[1-3]，患者輸血率為10%～62%[3-5]。過量失血會影響患者術后康復，輸血也會提高發生免疫反應、傳播疾病、循環超負荷、輸血相關急性肺損傷及腎功能衰竭、凝血功能障礙等的風險。因此如何降低TKA圍手術期失血量已成為該領域研究的熱點和難點。
一些學者認為，TKA術中使用止血帶引起纖溶亢進是導致出血的重要原因之一[6-7]。氨甲環酸有抗纖溶作用，因此理論上TKA術中使用氨甲環酸能夠降低失血量。目前，國外相關研究較多，且結果均表明TKA術中使用氨甲環酸安全、有效，能明顯降低圍手術期失血量[2-3, 8]，但國內相關研究較少[9-10]。國人TKA術中使用氨甲環酸是否也能有效降低失血量，是否會增加下肢深靜脈血栓形成風險，尚無明確研究報道，為此我們進行了前瞻性隨機對照研究。報告如下。
1 臨床資料
1.1 患者選擇標準
納入標準：術前診斷為膝關節退行性骨關節炎，初次行單側TKA者。排除標準：①存在凝血障礙、中重度貧血、周圍神經病變、惡性腫瘤、血管栓塞史或精神障礙者；②存在氨甲環酸或低分子肝素禁忌證；③術前曾服用抗凝藥物。
2012年5月－2013年5月，我院共147例（147膝）膝關節疾患患者擬行TKA。其中59例不符合選擇標準或拒絕參加，排除本研究；88例患者納入研究，采用隨機數字分配表法，將患者分為試驗組（使用氨甲環酸）和對照組（使用安慰劑），每組44例。本研究獲得青海省人民醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。術后11例患者失訪，試驗組5例、對照組6例，排除研究。最終共77例患者納入分析，其中試驗組39例，對照組38例。
1.2 一般資料
試驗組：男6例，女33例；年齡59～78歲，平均68.5歲。身體質量指數（body mass index，BMI）19～31 kg/m2，平均24.5 kg/m2。左膝26例，右膝13例。病程3～9年，平均4.7年。骨關節炎Kellgren-Lawrence分級：Ⅰ級3例，Ⅱ級7例，Ⅲ級24例，Ⅳ級5例。實驗室檢查：紅細胞計數（3.5～5.3）×1012/?L，平均4.5×1012/L；血紅蛋白98～141 g/L，平均129.8?g/L；凝血酶原時間11～15 s，平均12.8?s；國際標準化比值為0.9～1.2，平均1.1；Ｄ-二聚體0.5～0.7?mg/L，平均0.6 mg/L。16例合并內科疾病，其中高血壓9例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病2例，糖尿病3例，腦血管疾病2例。
對照組：男7例，女31例；年齡57～81歲，平均67.9歲。BMI 20～29 kg/m2，平均24.2 kg/m2。左膝23例，右膝15例。病程3～9年，平均5.1年。骨關節炎Kellgren-Lawrence分級：Ⅰ級4例，Ⅱ級7?例，Ⅲ級23例，Ⅳ級4例。實驗室檢查：紅細胞計數（3.6～5.2）×1012/L，平均4.6×1012/L；血紅蛋白95～140 g/L，平均131.0 g/L；凝血酶原時間11～15 s，平均12.9 s；國際標準化比值為0.9～1.2，平均1.1；Ｄ-二聚體0.4～0.6 mg/L，平均0.5 mg/L。14例合并內科疾病，其中高血壓8例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病3例，糖尿病2例，腦血管疾病1例。
兩組患者性別、年齡、病程、BMI、骨關節炎分級以及術前實驗室檢查等一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。
1.3 手術方法
兩組均由同一組醫生完成手術；采用常規TKA操作步驟，選擇后穩定型GenesisⅡ骨水泥型假體（施樂輝公司，美國）。全麻下，上止血帶后手術。作標準膝前正中切口，髕旁內側入路。假體安裝完成后，“雞尾酒”關節周圍注射鎮痛。關節腔內置1根引流管，縫合切口，加壓包扎后松止血帶。松止血帶前15?min，試驗組靜脈給予氨甲環酸（按15 mg/kg劑量注入100 mL生理鹽水）；對照組給予等量生理鹽水。
1.4 圍手術期處理
兩組患者圍手術期處理方法一致。麻醉前30?min～1 h常規使用頭孢1代抗生素，術后繼續使用1?d；術后常規皮下注射低分子肝素鈉（200 U/kg），每日1次，預防下肢深靜脈血栓形成；24 h后拔除引流管。術后如患者出現面色蒼白、心慌、氣促或血紅蛋白 < ?80?g/?L，進行輸血。麻醉蘇醒后開始踝關節活動、進行肌肉等長收縮鍛煉，協助患者進行膝關節主動功能鍛煉；2～3 d后在助行器輔助下下地行走。術后14 d拆線。
1.5 觀測指標
記錄術中止血帶使用時間；術中失血量，即引流瓶中液體量減去術中使用沖洗液量，加上紗布增加重量；術后引流量，包括術后24 h引流量及總引流量；術后3?d血紅蛋白、術后24 h D-二聚體、總失血量及隱性失血量（根據Gross方程計算[11]）；術后1、2、4、12周彩超檢查有無下肢深靜脈血栓形成；切口愈合情況、下肢瘀斑發生率；術后輸血例數以及輸血量。
1.6 統計學方法
采用Stata11.0統計軟件進行分析。計量資料以均數±標準差表示，若符合正態分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合則采用χ2檢驗；計數資料采用χ2檢驗，若不符合χ2檢驗條件（理論頻數 < 5），則采用Fisher確切概率法；檢驗水準取雙側α=0.05。
2 結果
術后患者切口均Ⅰ期愈合，無1例感染。兩組術中止血帶使用時間及術中失血量比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。試驗組術后24?h引流量、總引流量、隱性失血量、總失血量、術后24 h D-二聚體均明顯低于對照組，術后3 d血紅蛋白明顯高于對照組，比較差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表 1。
表1
兩組各檢測指標比較（術后試驗組和對照組分別有3例（7.7%）和4?例（10.5%）患者輸血，組間比較差異無統計學意義（χ2=0.711，P=0.485）；試驗組總輸血量為1?200?mL，對照組為1?400 mL。術后下肢彩超檢查示試驗組和對照組各發現3例無癥狀性下肢深靜脈血栓形成，發生率分別為7.7%及7.9%，比較差異無統計學意義（χ2=1.000，P=0.650）；確診后將低分子肝素鈉皮下注射由每日1次改為每日2次，1周后改口服華法林抗凝，門診隨訪檢測國際標準化比值維持在2～3，應用3個月后停藥。試驗組和對照組分別有1?例（2.6%）和7例（18.4%）發生下肢瘀斑，差異有統計學意義（χ2=0.029，P=0.026）。兩組均無死亡病例，試驗組未發現氨甲環酸過敏患者。
3 討論
研究表明，術前給予氨甲環酸可減少約30%的輸血例數，降低創傷患者的死亡率[12]。最近的Meta分析也表明TKA術中使用氨甲環酸，可顯著降低患者圍手術期失血量和輸血量，且不提高下肢深靜脈血栓形成發生率[1, 13-14]。然而，以上研究對象以歐美患者為主，國人的血液黏稠度、凝血功能均與之有一定差異，因此我們設計了本研究。
目前，對氨甲環酸在TKA術中使用時間、劑量及使用方法均已形成共識。方法包括靜脈使用、肌肉注射、關節腔內注射及口服。藥理學實驗證明氨甲環酸使用后達峰值時間：口服為2?h，肌肉注射為30?min，靜脈使用為2～15 min，靜脈使用達峰值時間明顯短于肌肉注射和口服。MacGillivray等[5]比較了3組TKA患者使用不同劑量氨甲環酸的療效，發現15?mg/?kg組較對照組有明顯差異。Maniar等[15]比較了術前、術中及術后不同時間點使用氨甲環酸的療效，發現術前使用效果優于松止血帶后使用，提示在纖溶亢進的開始階段使用效果優于纖溶達頂峰時使用。故本研究試驗組采用松止血帶前15 min單次靜脈給予15?mg/kg劑量氨甲環酸。
結果顯示，兩組術中失血量差異無統計學意義，但試驗組術后24 h引流量、總引流量、隱性失血量及總失血量較對照組顯著降低，差異均有統計學意義，說明氨甲環酸主要效果在于降低患者術后隱性失血量，與既往研究[1-3, 9, 16]結果一致。研究表明氨甲環酸使用后，TKA總失血量可以減少20%～31%[5, 17]，但本研究試驗組總失血量較對照組僅減少約17.6%，其原因可能為對照組總失血量較既往文獻報道[2, 5, 17]少。本研究試驗組及對照組患者術后輸血率（7.7%、10.5%）相似，與張瑜哲等[9]報道的8.9%、46.7%和李陽等[10]報道的0、33.3%存在較大差異，這可能與本研究患者總失血量較低及研究選擇的輸血標準不同有關。
對于TKA中使用氨甲環酸的安全性，主要問題是是否會增加術后下肢深靜脈血栓形成發生率。我們對患者常規篩查下肢靜脈彩超，兩組無癥狀性下肢深靜脈血栓形成發生率相似，提示在松止血帶前使用氨甲環酸不會增加下肢深靜脈血栓形成的風險。此外，兩組患者術后24?h D-二聚體均較術前有明顯增高，且對照組較試驗組升高更顯著，也提示氨甲環酸能抑制術后纖溶反應。
綜上述，在松止血帶前靜脈使用15 mg/kg劑量的氨甲環酸，能夠減少TKA術后24 h引流量、總引流量、隱性失血量及總失血量，且不增加下肢深靜脈血栓形成的風險。建議TKA中常規使用氨甲環酸，特別是術前血紅蛋白低的老年患者。
