急性中毒起病急驟，發展迅速，多數毒物缺乏特效解毒劑，危重癥患者即使充分應用血液凈化、機械通氣和各種藥物，多難以改變其死亡結局。近年來，體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）因其顯著的心肺功能支持作用在急性中毒救治中逐漸受到重視并被探索性應用，靜脈-靜脈 ECMO 用于中毒后嚴重肺損傷、機械通氣無效的急性呼吸窘迫綜合征及呼吸衰竭，還可用于協助清除肺部殘留毒物；靜脈-動脈 ECMO 常用于中毒后循環衰竭、致命性心律失常及心臟呼吸驟停患者；也有靜脈-動脈-靜脈 ECMO 的應用報道。ECMO 的模式需要根據病情變化及時調整，目前更多的臨床適應證正在探索中。該文結合近年來 ECMO 在急性中毒中的應用范圍和效果進行分析評價，以期更好地探索和合理應用此技術。
引用本文： 劉亮, 張洪鑫, 高恒波, 崔曉磊, 田英平. 體外膜肺氧合在急性中毒中的應用進展. 華西醫學, 2023, 38(11): 1742-1747. doi: 10.7507/1002-0179.202310089 復制
急性中毒在我國已成為第 5 大死亡原因，急性中毒患者多以青壯年群體為主[1]。許多毒物缺乏有效的拮抗劑和解毒劑，中毒后“廣譜”治療措施可促進毒物排泄和臟器功能支持，但一些危重癥患者即使應用血液凈化、機械通氣、主動脈球囊反搏及各種藥物、拮抗劑，多難以改變其難治性呼吸衰竭、循環衰竭或呼吸心跳驟停進展為致死結局。在毒物清除和臟器功能恢復前有效的心肺功能支持是此類患者的重要急救措施，因此，尋求延長加快代謝和清除毒物的“黃金治療時間窗”的治療方式尤為重要。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）是一種有效的循環、呼吸支持的治療方法，也被稱為“生命之橋”，通過體外循環將血液重新氧合，能有效提供氧氣和滿足患者循環需求的血液，達到支持生命的目的[2]。上世紀 70 年代初，ECMO 便用于人體呼吸循環支持[3]。理論上，急性中毒的病理生理過程具有可逆性，是應用 ECMO 的良好指征。國外研究顯示靜脈-動脈 ECMO（veno-arterial ECMO, VA-ECMO）已用于鎮痛藥、心血管藥物、麻醉劑、抗抑郁藥、生物堿等中毒后循環衰竭或心跳驟停的救治，靜脈-靜脈 ECMO（veno-venous ECMO, VV-ECMO）是吸入性毒物、百草枯、納洛酮等中毒后呼吸衰竭的常用治療模式[3]。國外有學者認為靜脈-動脈-靜脈 ECMO 可以同時為心肺衰竭提供支持，并可能改善急性呼吸窘迫綜合征患者的生存率[4]。近年來，國內 ECMO 在急性中毒救治中逐漸受到重視并被探索性應用，特別是在救治急性重癥中毒患者中顯示出一定的臨床療效[3, 5-7]。國內一項研究統計中國醫師協會體外生命支持專業委員會數據庫后發現 2017 年 1 月—2022 年 3 月 ECMO 在中毒患者中的應用只占全部病例（約 8000例）的 1.2%[6]，提示我國 ECMO 在急性中毒患者中的應用及研究相對較少，各醫療機構間差異明顯，ECMO 應用的臨床適應證、模式等也處于不斷探索中。隨著國產 ECMO 系統的上市、ECMO 技術的不斷成熟，ECMO 在急性中毒救治中的應用將逐漸增多。本文結合近年來 ECMO 在急性中毒中的應用范圍和效果進行評價，以期更好地探索和合理應用此技術，提升我國急性中毒患者的救治水平。
1 ECMO 在急性中毒呼吸衰竭中的應用
ECMO 在各種原因所致可逆性嚴重呼吸衰竭及肺移植橋接等領域的應用逐步增加，其在急性中毒呼吸支持方面展現出良好的應用前景。急性中毒呼吸衰竭是急性中毒的主要死亡原因之一，呼吸衰竭可分為中樞性和周圍性。中樞性呼吸衰竭多見于呼吸中樞的直接或間接損傷，或脊髓疾病引起的脊髓運動神經元損傷。周圍性呼吸衰竭是指呼吸器官嚴重損傷或呼吸肌麻痹導致的通氣功能障礙。對于呼吸中樞、脊髓運動神經元、神經肌肉接頭等受影響導致的呼吸衰竭，常常通過機械通氣手段度過毒物影響階段。而中毒所致呼吸器官損傷常導致嚴重低氧血癥、二氧化碳潴留，采用機械通氣有時難以糾正，仍然不可避免地發生急性呼吸窘迫綜合征，如刺激性氣體中毒、化學品中毒、農藥中毒等，而 ECMO 的應用為這些臨床困境提供了補救措施。
近年來，國外的個案報道較少，多集中在阿片類藥物、鈣離子拮抗劑等藥物中毒，氣體中毒（氮氧化合物、一氧化碳等）、百草枯中毒、硫酸銅中毒也有報道[8-12]；我國對于中毒所致呼吸衰竭應用 ECMO 的病例報道較多，多在氣體中毒（如氨氣、碳酰氯、碳氧化合物、氮氧化合物、有機氟等）、農藥中毒（百草枯、氯吡硫磷等）等領域[6, 13-17]。多數病例在不合并循環衰竭時采用 VV-ECMO 模式，取得良好療效。一項依據體外生命支持組織（ELSO）數據庫的回顧性研究納入 1999 年—2014 年中所有接受 ECMO 治療的中毒患者，結果顯示因呼吸衰竭而接受 VV-ECMO 治療的患者存活率為 89%[18]。氮氧化物、硫酸銅、硝酸等進入人體在多種中毒機制的作用下導致肺損傷及急性呼吸窘迫綜合征甚至呼吸衰竭[13, 19-20]，包括直接損傷肺泡上皮細胞及毛細血管壁，引起化學性肺炎，破壞Ⅱ型肺泡細胞，從而降低肺泡表面活性物質，誘導炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6 的過表達。核因子κB 和絲裂原活化蛋白激酶信號通路激活促使肺部細胞呼吸暴發式產生大量活性氧，引起氧化應激反應等，VV-ECMO 的應用可使肺部得到充分休息，為保護性機械通氣創造條件，從而為降低炎性反應、氧化應激和恢復肺功能贏得時間。而阿片類藥物、維拉帕米等可導致非心源性肺水腫的發生，隨著毒物的排泄及組織修復，病變可在短時間內恢復正常。一氧化碳通過競爭性結合血紅蛋白形成碳氧血紅蛋白，進而降低血紅蛋白攜氧能力，造成組織缺氧，通常首選高壓氧為治療措施，對于呼吸功能嚴重受損的患者，充足的氧壓難以完成肺泡氣體交換。在不合并心功能障礙時，VV-ECMO 是可行的選擇，經過氧合的血氧分壓可達 26.6～53.2 kPa，血和氧直接接觸可迅速提高血氧含量，有利于氧分子取代與血紅蛋白結合的一氧化碳分子，恢復血紅蛋白運輸氧的生理功能，且促進一氧化碳經氧合器排出[21-22]。以上問題因其病變的可逆性，是應用 ECMO 的良好指征，但關于上機前呼吸機模式、參數及動脈血氣分析等的研究相對缺乏，Yu 等[23]報道一例溴氣中毒后出現頑固性低氧血癥和神志惡化時給予 ECMO 輔助治療，上機前呼吸機模式為同步間歇指令通氣，參數為呼氣末正壓 12 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），吸入氧濃度 100%，呼吸頻率 16 次/min，潮氣量 4 mL/kg，平臺壓≤25 cm H2O，動脈血氣為 pH 7.26，動脈血氧分壓 46 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），動脈血二氧化碳分壓 37 mm Hg，碳酸氫根 2.4 mmol/L。百草枯中毒后將出現不可逆的肺纖維化進程[24]，ECMO 的應用需通過肺移植達到康復的目的，若無肺移植可能，ECMO 只能作為延長生命的一種手段。而 ECMO 治療失敗的病例多表現為診治延誤、ECMO 應用偏晚導致病情進展到不可逆階段。因此，急性中毒呼吸衰竭在機械通氣不能改善且不伴有循環衰竭時，VV-ECMO 應該作為一種盡早應用的支持手段。對于在藥物、農藥等可能導致呼吸衰竭的領域，ECMO 的應用指征及啟動時機還在不斷探索之中。
2 ECMO 在急性中毒循環衰竭中的應用
急性中毒循環衰竭也被稱為中毒性休克，是急性中毒危象。多種農藥、食物、藥物、氣體等均可引起急性中毒循環衰竭，出現內環境紊亂、多器官功能障礙或衰竭等綜合病理特征，循環衰竭后毒物的毒物代謝動力學改變，毒物代謝清除更加遲緩，加劇對機體的損傷，嚴重時可危及患者生命。中毒循環衰竭的病因和分類區別于傳統循環衰竭，且由于毒物的多靶點性質，毒理機制常錯綜復雜，目前認為主要與心臟泵功能和血管舒張功能障礙有關。一方面，多種化學物影響心臟泵功能甚至循環衰竭：磷化鋁、五氯酚、蟲螨腈、氰化物、一氧化碳等中毒可阻斷氧化磷酸化，減少心臟供能[25]，引起心臟缺氧、缺能性損傷；一些心臟迷走神經興奮性化學物（如烏頭堿毒物、洋地黃、夾竹桃、蟾蜍毒素等）和交感興奮性化學物（如擬腎上腺素藥、三環類抗抑郁藥、氨茶堿等）等均可誘發嚴重心律失常[26-27]，影響泵血功能；有機磷、秋水仙堿等中毒可損傷心肌，導致中毒性心肌炎[27-30]。另一方面，血管舒張功能障礙在中毒循環衰竭中表現更為復雜：蓖麻毒素、氯丙嗪、麻醉藥物（包括全身麻醉、蛛網膜下腔阻滯、硬膜外麻醉）等均可麻痹血管運動中樞，使周圍血管擴張，引起神經源性休克[31-32]；蜂毒、貝類、某些植物等生物毒素和β-內酰胺類抗菌藥物等藥物過敏可引起微血管擴張，血管通透性增加，導致過敏性休克[33-34]；鈣通道拮抗劑和β受體阻滯劑過量可致血管舒張性休克[35]。某些化學性毒物燒傷還可引起低血容量性休克。多種循環衰竭因素常混合作用，同一化學物對心臟、血管也可均有毒害表現，病情危重時即使存在解毒劑并充分使用、大量補液、心血管活性藥物用到極量，仍難以逆轉循環衰竭。
ECMO 因為其良好的循環支持功能，自 1989 年開始被應用于急性中毒的救治[36]。Freedman 等[37]用狗建立利多卡因中毒模型，對照組 8 只狗中有 6 只在輸注利多卡因后 30 min 內死亡，而在體外生命支持組中 8 只狗全部存活。隨后多項動物實驗得出類似的結果，證明了體外生命支持技術對于心臟毒性藥物中毒可以挽救生命的假設[38]。Pozzi 等[39]分析了 2007 年—2020 年因藥物中毒誘發的難治性循環衰竭（25 例）及心臟驟停接受 VA-ECMO 治療的 32 例患者，總體出院存活率為 78.1%，認為中毒循環衰竭時 VA-ECMO 是可選擇的治療手段。國內有學者發現在 49 例心血管藥物中毒后應用 ECMO 患者中，45 例采用 VA-ECMO 模式，主要應用指征包括心源性休克和致命性心律失常，最終存活出院 39 例（79.59%）[40]。揭示當心血管類藥物中毒出現循環衰竭時 ECMO 可作為搶救措施。王停停等[30]報道 VA-ECMO 救治敵敵畏中毒致循環衰竭 3 例，行 VA-ECMO 治療后均有效逆轉循環衰竭。VA-ECMO 對中毒后循環衰竭僅是支持措施，而非治療措施，替代心臟泵功能后，應積極促進毒物代謝清除，盡快恢復心臟、血管有效功能。VA-ECMO 同樣可應用于烏頭堿中毒的救治中，有研究顯示，發生室顫時立即給予 VA-ECMO 治療，VA-ECMO 運行 1 h 后，患者心律恢復，運行 33 h 后，患者血流動力學穩定，心律為竇性心律，給予撤機[41]；國內報道 3 例急性重度敵敵畏中毒導致循環衰竭應用 VA-ECMO 的轉流時間為 60～84 h[30]；Yasuda 等[42]報道 1 例咖啡因中毒后嚴重心律失常應用 VA-ECMO 約 1 d 后恢復為竇性心律；Okuda 等[43]報道 1 例夾桃竹中毒急性循環衰竭患者在 VA-ECMO 上機后約 2 h 宣布臨床死亡；也有研究報道，1 例嬰兒肉毒桿菌毒素中毒后出現嚴重急性呼吸窘迫綜合征合并循環衰竭，給予 VA-ECMO 支持治療 11 d 后好轉出院[44]。上述病例提示 ECMO 轉流時間與不同的毒物、病情變化均有關，最長僅為數天，有待更多臨床觀察。
上述諸多病例報告表明 ECMO 在急性中毒循環衰竭的治療中可作為急救措施，常用的 ECMO 模式為 VA-ECMO，但需根據是否合并呼吸衰竭、ECMO 輔助治療的療效、病情變化等調整為 VV-ECMO、靜脈-動脈-靜脈 ECMO 或其他模式。急性中毒循環衰竭也是應用 VA-ECMO 的指征，ECMO 持續的時間通常為數小時到幾天不等，但 ECMO 的具體應用時間必須結合毒物代謝清除時間、腎臟功能、是否行血液凈化治療、并發癥發生等實際情況來選擇。
3 ECMO 在急性中毒心臟驟停中的應用
急性中毒心臟驟停是極其嚴重、危急的中毒表現。與其他原因所致心臟驟停相比，急性中毒心臟驟停患者更加年輕，多無軀體疾病，但需警惕老年患者或已有心血管疾病的患者也可能易發生急性中毒心臟驟停。多種毒（藥）物可直接或間接引起心臟驟停，不同的毒（藥）物有著各自的心臟、呼吸毒理機制，心臟驟停也因毒（藥）物的種類不同而具有多種表現形式[7]。重金屬（如汞、砷等）、心臟毒性藥物、烏頭堿等中毒可致心臟酶學、心肌細胞直接損傷后泵功能衰竭和離子通道破壞、細胞凋亡、氧化損傷后的致命性心律失常，出現心臟驟停；有機磷農藥、鎮靜催眠藥物、氣體中毒等可引起嚴重周圍性或中樞性呼吸衰竭后出現心臟驟停；而一些其他化學物包括氯氣、氨氣、硫化氫、氰化物等中毒則可造成細胞缺氧缺能、酶系統抑制、膜離子泵活性受損后心臟呼吸同時停止[45-46]。由于毒（藥）物的急性嚴重損害，對急性中毒心臟驟停患者進行常規心肺復蘇可能難以成功，若錯過最佳復蘇時間，則可能出現不可逆性多器官功能衰竭，預后極差，ECMO 的應用是此類復蘇困難患者的可行途徑。
目前關于 ECMO 在急性中毒心臟驟停應用的研究多數以歐美等發達國家為主，常用于藥物中毒，如降壓藥物（β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑等）、膜穩定劑（Ⅰ類抗心律失常藥物，如布比卡因）、抗抑郁藥、解熱鎮痛藥物等，部分有毒動植物中毒時也可應用[40, 47-49]，而在發展中國家，農藥中毒雖更常見，但對該類中毒應用 ECMO 的研究報道有限。文獻報道的急性中毒心臟驟停患者 ECMO 模式通常為 VA-ECMO，能有效提高患者生存率。一項納入 71 例急性藥物中毒所致心臟呼吸驟停患者應用 ECMO 情況的研究中，雖然總體住院存活率僅為 11%，但抗心律失常藥物亞組分析提示可明顯改善該組患者存活率，且明顯優于于傳統治療方案[50]。韓國的一項研究顯示，藥物導致心臟驟停的出院生存率和良好的神經恢復率優于其他病因（包括氣體中毒、殺蟲劑/除草劑中毒等）誘導的心臟驟停[51]。提示 ECMO 輔助治療急性中毒心臟驟停的效果還與毒物種類相關。法國的一項臨床研究顯示，藥物中毒導致的心跳呼吸驟停在歷時 120 min （45～180 min）的心肺復蘇后開始 ECMO 治療仍有患者存活且無神經功能缺損[52]。因此，各種毒（藥）物所致急性中毒心臟呼吸驟停是 VA-ECMO 應用的適應證，但毒（藥）物種類可影響 ECMO 治療預后，ECMO 的應用還需根據臨床實際情況來權衡，對于不損害腦部的藥物中毒應延長心肺復蘇時間，ECMO 的啟動時間窗更寬，ECMO 的運轉時間目前缺乏統一的規范和標準，有待更多臨床實踐。
4 ECMO 在急性中毒其他情況中的應用
急性中毒是全身多器官受損性疾病，臨床表現復雜多變，診斷和救治具有高度挑戰性，面對已知和未知毒理機制和毒物代謝動力學的成千上萬種化學物（毒物），特效解毒藥物十分有限，多是依靠強有力的對癥治療度過危重階段[7, 53]。呼吸道是職業性中毒最常見途徑[54]，毒物在呼吸道暴露可導致化學性損傷，造成喉頭水腫等，從而導致困難氣道，使常規機械通氣難以進行；毒物也可經呼吸道進入氣管、支氣管及肺泡，以往肺部殘留毒物清除操作難度大且風險高，如油脂類等中毒；中毒相關的氣胸、氣管胸膜瘺、氣管食管瘺等均使機械通氣面臨困難。ECMO 能夠提供足夠的氧氣并能有效排出二氧化碳，當難以進行機械通氣支持呼吸功能或高危操作影響機械通氣效果時，VV-ECMO 應是可行的選擇，甚至可以作為建立氣道的替代手段。筆者所在河北醫科大學第二醫院急診醫學科曾救治過 1 名瀝青池淹溺患者，呼吸道吸入大量瀝青且存在化學性肺炎，在 VV-ECMO 輔助全身麻醉下行氣管鏡灌洗出大量瀝青，最終得以康復出院。ECMO 將為更多急性中毒危重情況“搭橋過關”。
5 結語
總之，ECMO 在急性中毒領域的應用日益廣泛并不斷拓展，盡管已經取得了一定的臨床療效，但仍存在一些局限性：目前的研究多數以回顧性分析、個案報道等為主，缺乏循證醫學證據，使得應用 ECMO 救治的過程中出現的問題如并發癥等未能全面呈現；適應證的把握、啟動時機及模式選擇、撤離時機等未形成相關指南和共識；應用 ECMO 對危重中毒患者的毒物代謝動力學影響所知甚少，ECMO 如何與排毒措施如血液凈化等更好結合，發揮其“橋接”作用，使有限昂貴的資源發揮最佳效益，做到科學精準，臨床上仍需進一步探索和總結。盡管主導 ECMO 應用的專業科室和地點存在爭議[55]，但急性中毒作為急診醫學的亞專業是不爭的事實，提高急性中毒的救治成功率和康復率是急診醫學不懈的永恒目標之一，急診科具備“黃金時間窗”優先干預的區位賦能，深刻理解急性中毒的病理生理特點及充分發揮 ECMO 救治優勢，優化急性中毒的救治流程，將使更多急性中毒患者獲益。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
急性中毒在我國已成為第 5 大死亡原因，急性中毒患者多以青壯年群體為主[1]。許多毒物缺乏有效的拮抗劑和解毒劑，中毒后“廣譜”治療措施可促進毒物排泄和臟器功能支持，但一些危重癥患者即使應用血液凈化、機械通氣、主動脈球囊反搏及各種藥物、拮抗劑，多難以改變其難治性呼吸衰竭、循環衰竭或呼吸心跳驟停進展為致死結局。在毒物清除和臟器功能恢復前有效的心肺功能支持是此類患者的重要急救措施，因此，尋求延長加快代謝和清除毒物的“黃金治療時間窗”的治療方式尤為重要。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）是一種有效的循環、呼吸支持的治療方法，也被稱為“生命之橋”，通過體外循環將血液重新氧合，能有效提供氧氣和滿足患者循環需求的血液，達到支持生命的目的[2]。上世紀 70 年代初，ECMO 便用于人體呼吸循環支持[3]。理論上，急性中毒的病理生理過程具有可逆性，是應用 ECMO 的良好指征。國外研究顯示靜脈-動脈 ECMO（veno-arterial ECMO, VA-ECMO）已用于鎮痛藥、心血管藥物、麻醉劑、抗抑郁藥、生物堿等中毒后循環衰竭或心跳驟停的救治，靜脈-靜脈 ECMO（veno-venous ECMO, VV-ECMO）是吸入性毒物、百草枯、納洛酮等中毒后呼吸衰竭的常用治療模式[3]。國外有學者認為靜脈-動脈-靜脈 ECMO 可以同時為心肺衰竭提供支持，并可能改善急性呼吸窘迫綜合征患者的生存率[4]。近年來，國內 ECMO 在急性中毒救治中逐漸受到重視并被探索性應用，特別是在救治急性重癥中毒患者中顯示出一定的臨床療效[3, 5-7]。國內一項研究統計中國醫師協會體外生命支持專業委員會數據庫后發現 2017 年 1 月—2022 年 3 月 ECMO 在中毒患者中的應用只占全部病例（約 8000例）的 1.2%[6]，提示我國 ECMO 在急性中毒患者中的應用及研究相對較少，各醫療機構間差異明顯，ECMO 應用的臨床適應證、模式等也處于不斷探索中。隨著國產 ECMO 系統的上市、ECMO 技術的不斷成熟，ECMO 在急性中毒救治中的應用將逐漸增多。本文結合近年來 ECMO 在急性中毒中的應用范圍和效果進行評價，以期更好地探索和合理應用此技術，提升我國急性中毒患者的救治水平。
1 ECMO 在急性中毒呼吸衰竭中的應用
ECMO 在各種原因所致可逆性嚴重呼吸衰竭及肺移植橋接等領域的應用逐步增加，其在急性中毒呼吸支持方面展現出良好的應用前景。急性中毒呼吸衰竭是急性中毒的主要死亡原因之一，呼吸衰竭可分為中樞性和周圍性。中樞性呼吸衰竭多見于呼吸中樞的直接或間接損傷，或脊髓疾病引起的脊髓運動神經元損傷。周圍性呼吸衰竭是指呼吸器官嚴重損傷或呼吸肌麻痹導致的通氣功能障礙。對于呼吸中樞、脊髓運動神經元、神經肌肉接頭等受影響導致的呼吸衰竭，常常通過機械通氣手段度過毒物影響階段。而中毒所致呼吸器官損傷常導致嚴重低氧血癥、二氧化碳潴留，采用機械通氣有時難以糾正，仍然不可避免地發生急性呼吸窘迫綜合征，如刺激性氣體中毒、化學品中毒、農藥中毒等，而 ECMO 的應用為這些臨床困境提供了補救措施。
近年來，國外的個案報道較少，多集中在阿片類藥物、鈣離子拮抗劑等藥物中毒，氣體中毒（氮氧化合物、一氧化碳等）、百草枯中毒、硫酸銅中毒也有報道[8-12]；我國對于中毒所致呼吸衰竭應用 ECMO 的病例報道較多，多在氣體中毒（如氨氣、碳酰氯、碳氧化合物、氮氧化合物、有機氟等）、農藥中毒（百草枯、氯吡硫磷等）等領域[6, 13-17]。多數病例在不合并循環衰竭時采用 VV-ECMO 模式，取得良好療效。一項依據體外生命支持組織（ELSO）數據庫的回顧性研究納入 1999 年—2014 年中所有接受 ECMO 治療的中毒患者，結果顯示因呼吸衰竭而接受 VV-ECMO 治療的患者存活率為 89%[18]。氮氧化物、硫酸銅、硝酸等進入人體在多種中毒機制的作用下導致肺損傷及急性呼吸窘迫綜合征甚至呼吸衰竭[13, 19-20]，包括直接損傷肺泡上皮細胞及毛細血管壁，引起化學性肺炎，破壞Ⅱ型肺泡細胞，從而降低肺泡表面活性物質，誘導炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6 的過表達。核因子κB 和絲裂原活化蛋白激酶信號通路激活促使肺部細胞呼吸暴發式產生大量活性氧，引起氧化應激反應等，VV-ECMO 的應用可使肺部得到充分休息，為保護性機械通氣創造條件，從而為降低炎性反應、氧化應激和恢復肺功能贏得時間。而阿片類藥物、維拉帕米等可導致非心源性肺水腫的發生，隨著毒物的排泄及組織修復，病變可在短時間內恢復正常。一氧化碳通過競爭性結合血紅蛋白形成碳氧血紅蛋白，進而降低血紅蛋白攜氧能力，造成組織缺氧，通常首選高壓氧為治療措施，對于呼吸功能嚴重受損的患者，充足的氧壓難以完成肺泡氣體交換。在不合并心功能障礙時，VV-ECMO 是可行的選擇，經過氧合的血氧分壓可達 26.6～53.2 kPa，血和氧直接接觸可迅速提高血氧含量，有利于氧分子取代與血紅蛋白結合的一氧化碳分子，恢復血紅蛋白運輸氧的生理功能，且促進一氧化碳經氧合器排出[21-22]。以上問題因其病變的可逆性，是應用 ECMO 的良好指征，但關于上機前呼吸機模式、參數及動脈血氣分析等的研究相對缺乏，Yu 等[23]報道一例溴氣中毒后出現頑固性低氧血癥和神志惡化時給予 ECMO 輔助治療，上機前呼吸機模式為同步間歇指令通氣，參數為呼氣末正壓 12 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），吸入氧濃度 100%，呼吸頻率 16 次/min，潮氣量 4 mL/kg，平臺壓≤25 cm H2O，動脈血氣為 pH 7.26，動脈血氧分壓 46 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），動脈血二氧化碳分壓 37 mm Hg，碳酸氫根 2.4 mmol/L。百草枯中毒后將出現不可逆的肺纖維化進程[24]，ECMO 的應用需通過肺移植達到康復的目的，若無肺移植可能，ECMO 只能作為延長生命的一種手段。而 ECMO 治療失敗的病例多表現為診治延誤、ECMO 應用偏晚導致病情進展到不可逆階段。因此，急性中毒呼吸衰竭在機械通氣不能改善且不伴有循環衰竭時，VV-ECMO 應該作為一種盡早應用的支持手段。對于在藥物、農藥等可能導致呼吸衰竭的領域，ECMO 的應用指征及啟動時機還在不斷探索之中。
2 ECMO 在急性中毒循環衰竭中的應用
急性中毒循環衰竭也被稱為中毒性休克，是急性中毒危象。多種農藥、食物、藥物、氣體等均可引起急性中毒循環衰竭，出現內環境紊亂、多器官功能障礙或衰竭等綜合病理特征，循環衰竭后毒物的毒物代謝動力學改變，毒物代謝清除更加遲緩，加劇對機體的損傷，嚴重時可危及患者生命。中毒循環衰竭的病因和分類區別于傳統循環衰竭，且由于毒物的多靶點性質，毒理機制常錯綜復雜，目前認為主要與心臟泵功能和血管舒張功能障礙有關。一方面，多種化學物影響心臟泵功能甚至循環衰竭：磷化鋁、五氯酚、蟲螨腈、氰化物、一氧化碳等中毒可阻斷氧化磷酸化，減少心臟供能[25]，引起心臟缺氧、缺能性損傷；一些心臟迷走神經興奮性化學物（如烏頭堿毒物、洋地黃、夾竹桃、蟾蜍毒素等）和交感興奮性化學物（如擬腎上腺素藥、三環類抗抑郁藥、氨茶堿等）等均可誘發嚴重心律失常[26-27]，影響泵血功能；有機磷、秋水仙堿等中毒可損傷心肌，導致中毒性心肌炎[27-30]。另一方面，血管舒張功能障礙在中毒循環衰竭中表現更為復雜：蓖麻毒素、氯丙嗪、麻醉藥物（包括全身麻醉、蛛網膜下腔阻滯、硬膜外麻醉）等均可麻痹血管運動中樞，使周圍血管擴張，引起神經源性休克[31-32]；蜂毒、貝類、某些植物等生物毒素和β-內酰胺類抗菌藥物等藥物過敏可引起微血管擴張，血管通透性增加，導致過敏性休克[33-34]；鈣通道拮抗劑和β受體阻滯劑過量可致血管舒張性休克[35]。某些化學性毒物燒傷還可引起低血容量性休克。多種循環衰竭因素常混合作用，同一化學物對心臟、血管也可均有毒害表現，病情危重時即使存在解毒劑并充分使用、大量補液、心血管活性藥物用到極量，仍難以逆轉循環衰竭。
ECMO 因為其良好的循環支持功能，自 1989 年開始被應用于急性中毒的救治[36]。Freedman 等[37]用狗建立利多卡因中毒模型，對照組 8 只狗中有 6 只在輸注利多卡因后 30 min 內死亡，而在體外生命支持組中 8 只狗全部存活。隨后多項動物實驗得出類似的結果，證明了體外生命支持技術對于心臟毒性藥物中毒可以挽救生命的假設[38]。Pozzi 等[39]分析了 2007 年—2020 年因藥物中毒誘發的難治性循環衰竭（25 例）及心臟驟停接受 VA-ECMO 治療的 32 例患者，總體出院存活率為 78.1%，認為中毒循環衰竭時 VA-ECMO 是可選擇的治療手段。國內有學者發現在 49 例心血管藥物中毒后應用 ECMO 患者中，45 例采用 VA-ECMO 模式，主要應用指征包括心源性休克和致命性心律失常，最終存活出院 39 例（79.59%）[40]。揭示當心血管類藥物中毒出現循環衰竭時 ECMO 可作為搶救措施。王停停等[30]報道 VA-ECMO 救治敵敵畏中毒致循環衰竭 3 例，行 VA-ECMO 治療后均有效逆轉循環衰竭。VA-ECMO 對中毒后循環衰竭僅是支持措施，而非治療措施，替代心臟泵功能后，應積極促進毒物代謝清除，盡快恢復心臟、血管有效功能。VA-ECMO 同樣可應用于烏頭堿中毒的救治中，有研究顯示，發生室顫時立即給予 VA-ECMO 治療，VA-ECMO 運行 1 h 后，患者心律恢復，運行 33 h 后，患者血流動力學穩定，心律為竇性心律，給予撤機[41]；國內報道 3 例急性重度敵敵畏中毒導致循環衰竭應用 VA-ECMO 的轉流時間為 60～84 h[30]；Yasuda 等[42]報道 1 例咖啡因中毒后嚴重心律失常應用 VA-ECMO 約 1 d 后恢復為竇性心律；Okuda 等[43]報道 1 例夾桃竹中毒急性循環衰竭患者在 VA-ECMO 上機后約 2 h 宣布臨床死亡；也有研究報道，1 例嬰兒肉毒桿菌毒素中毒后出現嚴重急性呼吸窘迫綜合征合并循環衰竭，給予 VA-ECMO 支持治療 11 d 后好轉出院[44]。上述病例提示 ECMO 轉流時間與不同的毒物、病情變化均有關，最長僅為數天，有待更多臨床觀察。
上述諸多病例報告表明 ECMO 在急性中毒循環衰竭的治療中可作為急救措施，常用的 ECMO 模式為 VA-ECMO，但需根據是否合并呼吸衰竭、ECMO 輔助治療的療效、病情變化等調整為 VV-ECMO、靜脈-動脈-靜脈 ECMO 或其他模式。急性中毒循環衰竭也是應用 VA-ECMO 的指征，ECMO 持續的時間通常為數小時到幾天不等，但 ECMO 的具體應用時間必須結合毒物代謝清除時間、腎臟功能、是否行血液凈化治療、并發癥發生等實際情況來選擇。
3 ECMO 在急性中毒心臟驟停中的應用
急性中毒心臟驟停是極其嚴重、危急的中毒表現。與其他原因所致心臟驟停相比，急性中毒心臟驟停患者更加年輕，多無軀體疾病，但需警惕老年患者或已有心血管疾病的患者也可能易發生急性中毒心臟驟停。多種毒（藥）物可直接或間接引起心臟驟停，不同的毒（藥）物有著各自的心臟、呼吸毒理機制，心臟驟停也因毒（藥）物的種類不同而具有多種表現形式[7]。重金屬（如汞、砷等）、心臟毒性藥物、烏頭堿等中毒可致心臟酶學、心肌細胞直接損傷后泵功能衰竭和離子通道破壞、細胞凋亡、氧化損傷后的致命性心律失常，出現心臟驟停；有機磷農藥、鎮靜催眠藥物、氣體中毒等可引起嚴重周圍性或中樞性呼吸衰竭后出現心臟驟停；而一些其他化學物包括氯氣、氨氣、硫化氫、氰化物等中毒則可造成細胞缺氧缺能、酶系統抑制、膜離子泵活性受損后心臟呼吸同時停止[45-46]。由于毒（藥）物的急性嚴重損害，對急性中毒心臟驟停患者進行常規心肺復蘇可能難以成功，若錯過最佳復蘇時間，則可能出現不可逆性多器官功能衰竭，預后極差，ECMO 的應用是此類復蘇困難患者的可行途徑。
目前關于 ECMO 在急性中毒心臟驟停應用的研究多數以歐美等發達國家為主，常用于藥物中毒，如降壓藥物（β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑等）、膜穩定劑（Ⅰ類抗心律失常藥物，如布比卡因）、抗抑郁藥、解熱鎮痛藥物等，部分有毒動植物中毒時也可應用[40, 47-49]，而在發展中國家，農藥中毒雖更常見，但對該類中毒應用 ECMO 的研究報道有限。文獻報道的急性中毒心臟驟停患者 ECMO 模式通常為 VA-ECMO，能有效提高患者生存率。一項納入 71 例急性藥物中毒所致心臟呼吸驟停患者應用 ECMO 情況的研究中，雖然總體住院存活率僅為 11%，但抗心律失常藥物亞組分析提示可明顯改善該組患者存活率，且明顯優于于傳統治療方案[50]。韓國的一項研究顯示，藥物導致心臟驟停的出院生存率和良好的神經恢復率優于其他病因（包括氣體中毒、殺蟲劑/除草劑中毒等）誘導的心臟驟停[51]。提示 ECMO 輔助治療急性中毒心臟驟停的效果還與毒物種類相關。法國的一項臨床研究顯示，藥物中毒導致的心跳呼吸驟停在歷時 120 min （45～180 min）的心肺復蘇后開始 ECMO 治療仍有患者存活且無神經功能缺損[52]。因此，各種毒（藥）物所致急性中毒心臟呼吸驟停是 VA-ECMO 應用的適應證，但毒（藥）物種類可影響 ECMO 治療預后，ECMO 的應用還需根據臨床實際情況來權衡，對于不損害腦部的藥物中毒應延長心肺復蘇時間，ECMO 的啟動時間窗更寬，ECMO 的運轉時間目前缺乏統一的規范和標準，有待更多臨床實踐。
4 ECMO 在急性中毒其他情況中的應用
急性中毒是全身多器官受損性疾病，臨床表現復雜多變，診斷和救治具有高度挑戰性，面對已知和未知毒理機制和毒物代謝動力學的成千上萬種化學物（毒物），特效解毒藥物十分有限，多是依靠強有力的對癥治療度過危重階段[7, 53]。呼吸道是職業性中毒最常見途徑[54]，毒物在呼吸道暴露可導致化學性損傷，造成喉頭水腫等，從而導致困難氣道，使常規機械通氣難以進行；毒物也可經呼吸道進入氣管、支氣管及肺泡，以往肺部殘留毒物清除操作難度大且風險高，如油脂類等中毒；中毒相關的氣胸、氣管胸膜瘺、氣管食管瘺等均使機械通氣面臨困難。ECMO 能夠提供足夠的氧氣并能有效排出二氧化碳，當難以進行機械通氣支持呼吸功能或高危操作影響機械通氣效果時，VV-ECMO 應是可行的選擇，甚至可以作為建立氣道的替代手段。筆者所在河北醫科大學第二醫院急診醫學科曾救治過 1 名瀝青池淹溺患者，呼吸道吸入大量瀝青且存在化學性肺炎，在 VV-ECMO 輔助全身麻醉下行氣管鏡灌洗出大量瀝青，最終得以康復出院。ECMO 將為更多急性中毒危重情況“搭橋過關”。
5 結語
總之，ECMO 在急性中毒領域的應用日益廣泛并不斷拓展，盡管已經取得了一定的臨床療效，但仍存在一些局限性：目前的研究多數以回顧性分析、個案報道等為主，缺乏循證醫學證據，使得應用 ECMO 救治的過程中出現的問題如并發癥等未能全面呈現；適應證的把握、啟動時機及模式選擇、撤離時機等未形成相關指南和共識；應用 ECMO 對危重中毒患者的毒物代謝動力學影響所知甚少，ECMO 如何與排毒措施如血液凈化等更好結合，發揮其“橋接”作用，使有限昂貴的資源發揮最佳效益，做到科學精準，臨床上仍需進一步探索和總結。盡管主導 ECMO 應用的專業科室和地點存在爭議[55]，但急性中毒作為急診醫學的亞專業是不爭的事實，提高急性中毒的救治成功率和康復率是急診醫學不懈的永恒目標之一，急診科具備“黃金時間窗”優先干預的區位賦能，深刻理解急性中毒的病理生理特點及充分發揮 ECMO 救治優勢，優化急性中毒的救治流程，將使更多急性中毒患者獲益。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。