在過去的 20 年里，經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter mitral valve edge-to-edge repair, TEER）已經成為外科手術高風險的重度二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）患者的重要治療選擇。初期，具有里程碑意義的幾項臨床研究奠定了 TEER 治療原發性和繼發性 MR 的基礎，但其僅涉及臨床情況穩定且二尖瓣解剖結構合適的患者。隨著介入治療經驗的增長、設備的迭代和術中影像技術的進步，TEER 的使用范圍不斷擴大，其適應證不斷拓寬至更復雜的二尖瓣病變和臨床情況。故在臨床實踐中，根據患者的個體解剖學特性選擇合適的器械，可以最大程度地減輕 MR 和減少并發癥，從而優化即刻和遠期預后。該文主要對 MR 的發病及相關機制、TEER 主要器械及其臨床證據、TEER 的局限性及未來的發展方向進行介紹。
引用本文： 陳濤, 于波. 經導管二尖瓣緣對緣修復術在二尖瓣反流中的應用進展. 華西醫學, 2023, 38(9): 1281-1287. doi: 10.7507/1002-0179.202308225 復制
二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）是一種最常見而復雜的瓣膜疾病，其發病率隨著年齡的增加而逐漸增高，在 75 歲及以上人群中為 9.3%，影響約全世界 2%的人口[1]。中重度 MR 若不進行干預，會逐漸導致心房顫動、肺動脈高壓、心功能不全等疾病的發生。初期會降低生活質量，至終末期會增加住院率和死亡率，據統計其 5 年內死亡率達 50%[2]。雖然半個世紀以來，外科手術治療已經快速發展并能夠提供非常優良的解決方案，但由于一些相對高齡且合并多種疾病的患者進行手術非常危險，只有少數患者接受外科手術。在過去的 10 年中出現了多種經導管技術用于治療瓣膜疾病，并在臨床中得到廣泛應用。經導管介入治療 MR 目前被認為是繼經導管主動脈瓣置換術后心血管領域的又一次革命和進步。其中，經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter mitral valve edge-to-edge repair, TEER）是目前積累證據和經驗最多的一項技術，而且其獲得了臨床的廣泛應用以及指南的推薦[3]。本文主要從 TEER 的發病、MR 的機制與分類、TEER 主要器械及臨床證據、TEER 技術的優勢與局限性以及未來發展方向等進行闡述。
1 TEER 治療 MR 的機制
二尖瓣是一個復雜的結構，由瓣環、前葉、后葉、腱索、前外側和后內側乳頭肌組成，這些重要的解剖結構之間功能互相協調，故又被稱為二尖瓣復合體。MR 可分為原發性 MR（primary MR, PMR），其病因是瓣膜本身結構發生病變；另一種是繼發性 MR（secondary MR, SMR），即瓣膜周圍支撐結構發生病變。
PMR 的病理學表現為瓣膜的一個或多個組成部分發生病變，其中退行性 MR（degenerative MR, DMR）是最常見的 PMR，主要表現為黏液樣變性發生二尖瓣腱索斷裂，導致瓣膜脫垂或連枷樣病變。最常見的病因包括組織缺乏纖維彈性，一般多局限于初級腱索斷裂；另一種為彌漫性黏液瘤病（也稱為巴洛氏病），多伴有彌漫性瓣葉的增厚/冗余和多節段的病理改變[4]。退行性二尖瓣疾病也包括二尖瓣瓣環鈣化，其常見于老年人的慢性纖維鈣化過程，此類患者二尖瓣狹窄和反流都有發生，故通常不適合接受 TEER 治療。
功能性 MR（functional MR, FMR）屬于 SMR，其瓣葉及腱索結構沒有病變，而 MR 繼發于作用在瓣膜相鄰附屬結構左心房或左心室的異常受力。例如，左心室功能障礙和擴張或節段性下后運動異常導致后葉栓系（缺血性），引起其幾何形狀的變化，閉合力進而減小，使收縮期栓系的瓣葉拉向左心室引起 MR[5]。FMR 的其他原因包括左束支傳導阻滯導致的左心室運動不同步和心房功能異常等，此類問題經常容易被忽視，常見于心力衰竭射血分數保留的患者。FMR 根據病因進一步分為 3 大類：房性 FMR、室性 FMR 和混合性 FMR[6-7]。DMR 和 FMR 也可以同時存在，稱為混合性 MR，比如缺血性心肌病出現二尖瓣腱索斷裂以及左心室擴大，引起二尖瓣對合不良。
目前 TEER 治療主要以外科 Carpentier 分型為重要依據，根據瓣葉的活動度進行區分（表1）。
表1
Carpentier 分型及其對應病變特點、相關機制
2 TEER 主要器械及其臨床證據
2.1 TEER 器械的技術起源和基本原理
TEER 技術起源于 1991 年由意大利醫生 Alfieri 教授提出的緣對緣修復術，即將二尖瓣 2 個瓣葉進行緣對緣縫合，在收縮期使 2 個瓣葉相互對合，從而使反流減輕，而在舒張期二尖瓣由單孔狀態變成了雙孔，不影響開放功能[8]。1998 年 Alfieri 團隊報道了應用“Alfieri 縫合”技術外科治療MR的 5 年隨訪結果，基于此，研究者們萌生出是否可以通過經導管微創的方式實現 MR 介入治療的想法[9]。他們招募工程師開始著手開發經導管治療MR的器械。早期基于導管進行“Alfieri 縫合”的嘗試主要集中在創造出能穩定住瓣葉的 2 個臂，進而可以進行經導管的瓣葉緣對緣縫合。經過無數次迭代研發，穩定臂裝置本身實現了有效地“抓捕”瓣葉并將它們對合到一起，達到與外科緣對緣縫合近似的效果。最終在 2001 年，MitraClip 系統設計完成并研發生產，其通過一套新型的經房間隔輸送系統可以精準調控夾子的轉向、定位和植入，研究者們于 2003 年報道了 MitraClip 系統于動物實驗中成功應用[10]，而且同年全球第 1 例在人體應用治療重度 MR 患者取得成功[11]。
2.2 國際 TEER 器械
2.2.1 MitraClip 經導管瓣膜修復系統（美國 Abbott Vascular 公司）
自 2003 年 MitraClip 系統首次植入人體以來，其是目前使用最廣泛的 TEER 系統，迄今為止在全球范圍內進行了超過 15 萬次手術，MitraClip 于 2008 年首次獲得歐盟 CE（Conformité Européenne）批準，2013 年首次獲得美國食品藥品監督管理局批準用于治療外科手術風險高的PMR 患者，并于 2019 年 3 月獲得批準作為指南指導的藥物治療（guideline-directed medical therapy, GDMT）用于中至重度SMR[12]。MitraClip 系統由可操作的 24F 導引導管和夾子輸送系統組成，其通過微創的方式從股靜脈入路，進入右心房后通過穿刺房間隔進入左心房，夾子通過輸送系統穿過導向鞘，在左心房內打開夾子并根據二尖瓣病變的位置調整方向，然后送入左心室。在經食管超聲心動圖和透視的輔助下，導管回撤過程中捕獲瓣葉即前后瓣葉的自由邊緣落在夾子的雙臂上，再關閉夾子，從而使 MR 減少。此系統在最終釋放夾子之前，可以重新打開和重新定位，直到達到最佳的臨床效果。MitraClip 需要在患者全身麻醉的情況下，使用透視和經食管超聲心動圖實時監測導引下進行。介入醫師和超聲心動圖技師之間的良好協作和溝通是整個手術過程安全順利完成的有力保證。2020 年，國家藥品監督管理局批準了第 3 代 MitraClip 在中國上市，這是我國第 1 款獲批的 MR 介入治療器械[13]。
MitraClip G4 是第 4 代產品，與第 3 代器械相比又新增了幾項功能：NT、XT、NTW 和 XTW 這 4 種不同型號可供選擇（表2）；獨立抓去瓣葉；實時監測左心房壓力以及簡化的系統優化手術程序等。近年來，隨著實時三維經食管超聲心動圖的使用、MitraClip 系統的更新換代以及介入醫師臨床經驗的不斷積累，其在臨床中的應用取得了重大進展。很多以前因二尖瓣病變解剖結構不理想（如 A1/P1、A3/P3、交界區以及巴洛病等）而無法接受 TEER 的患者，逐漸也可以實現微創 TEER 的治療，并且取得了良好的即刻與長期療效。
表2
MitraClip G4 系統的不同夾子
2.2.2 MitraClip 應用的臨床證據
EVEREST Ⅰ是 MitraClip 治療 MR 的一項Ⅰ期臨床試驗，該研究證實了 MitraClip 系統的有效性和安全性，納入患者包括 PMR、SMR 或混合病因的 MR 患者[14]，而且在短期的隨訪中也表現出良好的安全性和有效性[15]。在隨后的前瞻性、多中心、隨機對照研究 EVEREST Ⅱ中，279 例中至重度 MR 患者按照 2∶1 的比例被隨機分為 2 組，即 MitraClip 組與二尖瓣外科手術治療組，旨在對比 MitraClip 與二尖瓣外科手術在治療 MR 方面的安全性和療效。結果表明 MitraClip 組在改善 MR 效果方面劣于外科手術，但其 30 d 內主要不良事件的發生率顯著降低，而且在改善臨床終點方面二者類似[16]。5 年的隨訪結果表明，兩組 MR 患者的生存率無明顯差異，但是 6 個月內 MitraClip 組 MR 復發至 3 級以上或需要再次外科手術的比例高于外科組，而 6 個月后兩組無顯著差異[17]。在 2012 年和 2013 年，2 項大型隨機對照研究 COAPT 與 MITRA-FR 開始納入 SMR 患者，旨在對照 MitraClip+GDMT 與單獨 GDMT 對 SMR 的有效性[18-19]。這 2 項研究都在 2018 年公布結果，然而卻得出不一致的結論。COAPT 研究證實與單獨 GDMT 相比，MitraClip 聯合 GDMT 可明顯降低 SMR 患者的死亡率和因心衰的再入院率，但在 MITRA-FR 研究中，MitraClip 治療組未顯示出明顯獲益[18-19]。COAPT 研究納入 614 例患者，以 1∶1 的比例將患者隨機分至 MitraClip+GDMT 組和單純 GDMT 治療組，24 個月的隨訪結果顯示，兩組的死亡率分別為 29.1%和 46.1%（風險比為 0.62，P<0.001），因心力衰竭再次住院率分別為 35.8%和 67.9%（風險比為 0.53，P<0.001）[18]。MITRA-FR 研究納入的 304 例患者按 1∶1 的比例隨機分至 MitraClip 聯合藥物治療組與藥物治療組，隨訪結果表明兩組在有效終點事件（全因死亡率或因心力衰竭再入院率）發生率方面差異無統計學意義[18]。針對這 2 項研究得出不同結果，其原因可能包括：首先，與 COAPT 研究相比，MITRA-FR 研究納入患者的左心室更大，MR 更輕；其次，在隨訪前和隨訪期間，MITRA-FR 研究中只有較少的受試者嚴格執行 GDMT 方案，且心臟再同步化治療相對較少；最后，COAPT 研究中患者接受更積極的干預，更多患者植入 1 個以上夾子。
EXPAND 是一項前瞻性、多中心、單臂研究，評估了第 3 代 MitraClip 系統在真實世界中治療 MR 的臨床效果，納入 57 個中心的 PMR 和 SMR 患者，隨訪 12 個月。結果表明，器械植入的成功率為 98.9%，患者的 MR 較基線水平顯著降低，美國紐約心臟病學會（New York Heart Association, NYHA）心功能分級明顯改善，1 年的全因死亡率和心力衰竭再住院率分別為 14.9%和 18.9%，均顯著低于之前的研究[20]。EXPAND G4 是一項前瞻性、多中心、上市后的臨床研究，在 60 個中心入組了 1141 例 PMR 和 SMR 患者。結果表明，植入器械和急性手術成功率分別為 98.0%和 96.2%，平均每個受試者植入（1.4±0.6）個夾子；與基線相比，30 d 后隨訪顯示，MR 顯著降低（98%達到 MR 2+水平以下，91%達到 MR 1+以下；P<0.0001）；患者的心功能狀態和生活質量顯著提高，30 d 內復合終點事件發生率為 2.7%，全因死亡率為 1.3%[21]。
2.2.3 PASCAL 經導管瓣膜修復系統（美國 EdwardsLifesciences 公司）
PASCAL 經導管瓣膜修復系統的技術原理與 MitraClip 類似，通過 22Fr 導引鞘管經股靜脈進行房間隔穿刺后輸送至左心房，再通過調整方向進入左心室對瓣葉進行夾合。此系統由導引鞘管、可操縱鞘管和植入導管組成。PASCAL 的夾合器由 2 個夾持器基座、2 個獨立的瓣葉捕獲固定裝置和 1 個中央隔離球墊片組成。可操縱鞘管用于控制植入物定位和軌跡，植入導管用于控制夾合裝置的驅動、定向和釋放。這些導管具有獨立移動能力，可以在 3 個不同的平面上進行操縱。但它的夾合臂設計鎖定方式為彈性自鎖定，更寬更長的夾合臂支持獨立的瓣葉抓取，在特殊情況下可使器械延長，這有助于從瓣膜下裝置安全回縮，從而降低損壞腱索或植入物本身的風險。另外，其中間有一個墊片的設計結構，旨在降低瓣膜的張力并填充反流口區域，以最大限度地減少 MR[22]。目前可用的 PASCAL 經導管瓣膜修復系統包括 2 種型號即 PASCAL Implant 和 PASCAL Ace Implant。
2.2.4 PASCAL 應用的臨床證據
PASCAL 系統于 2019 年獲得歐洲 CE 認證用于治療 MR[23]。PASCAL 系統在針對功能性、退行性和混合病因患者群體的 CLASP 研究中顯示出良好的安全性和可行性[24]。該研究中手術成功率為 91.8%，臨床成功率為 86.9%，30 d 主要不良事件發生率為 6.5%，全因死亡率為 1.6%，無卒中事件發生。98%的患者基線時 MR 3+或 4+級降至 MR < 2 級，30 d 后 86%的患者降至 MR < 1 級。相應地，這項研究還顯示 85%的 NYHA 心功能分級為 Ⅰ/Ⅱ級患者的功能狀態在臨床上得到了顯著改善，運動能力和生活質量也得到了改善[24]。
CLASP 研究的 1 年結果表明，總體人群的生存率達 92%，FMR和DMR 人群的生存率分別為 89%和 96%；總體人群中免于因心衰住院的比例為 88%，FMR和DMR的比例分別為 80%和 100%[25]。此外，有證據表明，在后期的隨訪過程中 MR 持續降低，82%的患者 MR < 1 級，100%的患者 MR < 2 級。在FMR 人群中，79%的患者達到 MR< 1 級，100%的患者達到 MR < 2 級；而在DMR 人群中，86%的患者 MR < 1 級，100% MR< 2 級。而且 1 年隨訪顯示，患者心功能持續改善，其中 88% 的患者處于 NYHA 心功能 Ⅰ/Ⅱ 級，患者的運動能力和生活質量也得到顯著改善[25]。CLASP 研究的 2 年隨訪顯示，PASCAL 系統在 FMR 和 DMR 患者中顯示出持續良好的結果，患者的生存率明顯提高，因心衰再住院率顯著降低，通過左心室逆轉重構和心功能狀態顯著改善，實現了持續的 MR 減少[26]。
2.2.5 MitraClip 與 PASCAL 的對比
已有一些觀察性研究比較了 PASCAL 與 MitraClip 的 TEER 治療效果，例如一項小樣本、單中心、回顧性隊列研究納入 PASCAL 治療組 41 例患者和 MitraClip 治療組 82 例患者，結果表明兩組的手術成功率以及 MR 降低至≤2+、NYHA 心功能狀態改善、死亡、心力衰竭再住院和二尖瓣再次干預的復合終點事件發生率相似[27]。另一項納入 184 例接受 MitraClip 或 PASCAL 治療的 MR 患者的多中心、回顧性隊列研究結果表明，2 種療法在安全性和有效性方面取得了類似的良好結果，手術成功率無顯著差異，30 d 死亡率及 1 年隨訪時的 MR 降低和全因死亡率無顯著差異[28]。近期，CLASP ⅡD 研究對納入的前 180 例受試者進行的中期分析顯示，PASCAL 系統在主要安全性和有效性終點方面不劣于 MitraClip，兩組患者的心功能和生活質量結果均改善，但 PASCAL 組中有更多患者從出院到 6 個月隨訪期間 MR 持續降低（≤1+），MitraClip 組未見到此結果[29]。
2.3 國內 TEER 器械
國內自主研發的TEER器械仍處于早期階段，其在整合國外夾合器技術的基礎上進行了較多結構設計上的自主創新，目前臨床應用均為上市前臨床研究，還沒有進入商業化階段。主要的臨床研究器械包括：ValveClamp（上海捍宇醫療科技股份有限公司）、DargonFly-M（杭州德晉醫療科技有限公司）、NovoClasp［應脈醫療科技（上海）有限公司］、SQ-Krine（上海申淇醫療科技有限公司）、Clip2edge（上海御瓣醫療科技有限公司）、Jensclip（寧波健世科技股份有限公司）、GeminiOne［沛嘉醫療科技（蘇州）有限公司］等，采用彈性自鎖原理的器械有 ValveClip（上海紐脈醫療科技股份有限公司）、Neonova（江蘇臻億醫療科技有限公司）、Kokaclip（江蘇科凱醫療器械有限公司）等。期待越來越多先進的國產器械上市，為廣大 MR 患者帶來福音。
3 TEER 技術的優勢與局限性
TEER 已經被 2020 年美國心臟病學會/美國心臟協會的心臟瓣膜病處理指南以及 2021 年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會心臟瓣膜病管理指南推薦作為外科手術高危的PMR或SMR 患者的重要治療方式[30-31]。越來越多的臨床研究以及經驗證實 TEER 的適應證越來越廣泛，其主要優勢包括：① 根據外科緣對緣修復技術的原理而研發，故其臨床效果確切，而且對瓣膜周圍結構和功能影響較小；② 實現微創方式經導管途徑完成，創傷小、恢復快；③ 保留原來的瓣膜，植入器械相對較小而少，非心房顫動患者不需要服用額外的抗凝藥物；④ 大部分步驟在超聲指導下完成，X 線輻射劑量少，而且不需要使用造影劑。
但目前 TEER 技術還存在一些缺陷：① TEER 目前主要由經股靜脈穿房間隔進行操作，步驟繁瑣復雜，而且全程需要經食管超聲心動圖實時指導，此過程學習曲線較長，往往需要知識較為全面的介入心臟病學家完成；② 對于PMR 來說，TEER 只是單一的對瓣葉進行緣對緣修復，而外科手術則包括瓣葉修復、瓣環成形以及腱索植入等多技術聯合使用，故其臨床效果往往不如外科手術；③ 其需要適當的解剖條件，故適應證范圍相對較窄，如合并短瓣葉、瓣口面積小、瓣膜鈣化、穿孔、裂隙等則無法進行 TEER 治療。
4 總結與展望
在未來幾年中，隨著心力衰竭患者數量的增加和人口老齡化，TEER 手術的潛在候選并獲益的患者將大幅增加。技術設備的改進和不斷增加的手術經驗使 TEER 成為具有合適解剖結構患者的有效選擇。因此，TEER 目前在最新的美國和歐洲指南中被認為是一種有效的替代方案。鑒于 TEER 手術過程較高的安全性和有效性，其在近幾年定會占據 MR 治療的主流地位。隨著新開發的修復系統的出現以及當前使用的器械的改進迭代，其未來的發展有如下趨勢：聯合經導管瓣環成形或腱索植入、用于非 A2/P2 區如交界區病變的患者、TEER 術后復發再次進行 TEER 治療以及通過器械的迭代更新圍繞患者進行器械的定制等。隨著進口 TEER 器械的不斷升級以及國產競品的研發和應用，相信在不久的將來，我國定會積累大量的臨床證據和經驗，最終服務于患者以使其獲得最佳的短期和長期療效。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）是一種最常見而復雜的瓣膜疾病，其發病率隨著年齡的增加而逐漸增高，在 75 歲及以上人群中為 9.3%，影響約全世界 2%的人口[1]。中重度 MR 若不進行干預，會逐漸導致心房顫動、肺動脈高壓、心功能不全等疾病的發生。初期會降低生活質量，至終末期會增加住院率和死亡率，據統計其 5 年內死亡率達 50%[2]。雖然半個世紀以來，外科手術治療已經快速發展并能夠提供非常優良的解決方案，但由于一些相對高齡且合并多種疾病的患者進行手術非常危險，只有少數患者接受外科手術。在過去的 10 年中出現了多種經導管技術用于治療瓣膜疾病，并在臨床中得到廣泛應用。經導管介入治療 MR 目前被認為是繼經導管主動脈瓣置換術后心血管領域的又一次革命和進步。其中，經導管二尖瓣緣對緣修復術（transcatheter mitral valve edge-to-edge repair, TEER）是目前積累證據和經驗最多的一項技術，而且其獲得了臨床的廣泛應用以及指南的推薦[3]。本文主要從 TEER 的發病、MR 的機制與分類、TEER 主要器械及臨床證據、TEER 技術的優勢與局限性以及未來發展方向等進行闡述。
1 TEER 治療 MR 的機制
二尖瓣是一個復雜的結構，由瓣環、前葉、后葉、腱索、前外側和后內側乳頭肌組成，這些重要的解剖結構之間功能互相協調，故又被稱為二尖瓣復合體。MR 可分為原發性 MR（primary MR, PMR），其病因是瓣膜本身結構發生病變；另一種是繼發性 MR（secondary MR, SMR），即瓣膜周圍支撐結構發生病變。
PMR 的病理學表現為瓣膜的一個或多個組成部分發生病變，其中退行性 MR（degenerative MR, DMR）是最常見的 PMR，主要表現為黏液樣變性發生二尖瓣腱索斷裂，導致瓣膜脫垂或連枷樣病變。最常見的病因包括組織缺乏纖維彈性，一般多局限于初級腱索斷裂；另一種為彌漫性黏液瘤病（也稱為巴洛氏病），多伴有彌漫性瓣葉的增厚/冗余和多節段的病理改變[4]。退行性二尖瓣疾病也包括二尖瓣瓣環鈣化，其常見于老年人的慢性纖維鈣化過程，此類患者二尖瓣狹窄和反流都有發生，故通常不適合接受 TEER 治療。
功能性 MR（functional MR, FMR）屬于 SMR，其瓣葉及腱索結構沒有病變，而 MR 繼發于作用在瓣膜相鄰附屬結構左心房或左心室的異常受力。例如，左心室功能障礙和擴張或節段性下后運動異常導致后葉栓系（缺血性），引起其幾何形狀的變化，閉合力進而減小，使收縮期栓系的瓣葉拉向左心室引起 MR[5]。FMR 的其他原因包括左束支傳導阻滯導致的左心室運動不同步和心房功能異常等，此類問題經常容易被忽視，常見于心力衰竭射血分數保留的患者。FMR 根據病因進一步分為 3 大類：房性 FMR、室性 FMR 和混合性 FMR[6-7]。DMR 和 FMR 也可以同時存在，稱為混合性 MR，比如缺血性心肌病出現二尖瓣腱索斷裂以及左心室擴大，引起二尖瓣對合不良。
目前 TEER 治療主要以外科 Carpentier 分型為重要依據，根據瓣葉的活動度進行區分（表1）。
表1
Carpentier 分型及其對應病變特點、相關機制
2 TEER 主要器械及其臨床證據
2.1 TEER 器械的技術起源和基本原理
TEER 技術起源于 1991 年由意大利醫生 Alfieri 教授提出的緣對緣修復術，即將二尖瓣 2 個瓣葉進行緣對緣縫合，在收縮期使 2 個瓣葉相互對合，從而使反流減輕，而在舒張期二尖瓣由單孔狀態變成了雙孔，不影響開放功能[8]。1998 年 Alfieri 團隊報道了應用“Alfieri 縫合”技術外科治療MR的 5 年隨訪結果，基于此，研究者們萌生出是否可以通過經導管微創的方式實現 MR 介入治療的想法[9]。他們招募工程師開始著手開發經導管治療MR的器械。早期基于導管進行“Alfieri 縫合”的嘗試主要集中在創造出能穩定住瓣葉的 2 個臂，進而可以進行經導管的瓣葉緣對緣縫合。經過無數次迭代研發，穩定臂裝置本身實現了有效地“抓捕”瓣葉并將它們對合到一起，達到與外科緣對緣縫合近似的效果。最終在 2001 年，MitraClip 系統設計完成并研發生產，其通過一套新型的經房間隔輸送系統可以精準調控夾子的轉向、定位和植入，研究者們于 2003 年報道了 MitraClip 系統于動物實驗中成功應用[10]，而且同年全球第 1 例在人體應用治療重度 MR 患者取得成功[11]。
2.2 國際 TEER 器械
2.2.1 MitraClip 經導管瓣膜修復系統（美國 Abbott Vascular 公司）
自 2003 年 MitraClip 系統首次植入人體以來，其是目前使用最廣泛的 TEER 系統，迄今為止在全球范圍內進行了超過 15 萬次手術，MitraClip 于 2008 年首次獲得歐盟 CE（Conformité Européenne）批準，2013 年首次獲得美國食品藥品監督管理局批準用于治療外科手術風險高的PMR 患者，并于 2019 年 3 月獲得批準作為指南指導的藥物治療（guideline-directed medical therapy, GDMT）用于中至重度SMR[12]。MitraClip 系統由可操作的 24F 導引導管和夾子輸送系統組成，其通過微創的方式從股靜脈入路，進入右心房后通過穿刺房間隔進入左心房，夾子通過輸送系統穿過導向鞘，在左心房內打開夾子并根據二尖瓣病變的位置調整方向，然后送入左心室。在經食管超聲心動圖和透視的輔助下，導管回撤過程中捕獲瓣葉即前后瓣葉的自由邊緣落在夾子的雙臂上，再關閉夾子，從而使 MR 減少。此系統在最終釋放夾子之前，可以重新打開和重新定位，直到達到最佳的臨床效果。MitraClip 需要在患者全身麻醉的情況下，使用透視和經食管超聲心動圖實時監測導引下進行。介入醫師和超聲心動圖技師之間的良好協作和溝通是整個手術過程安全順利完成的有力保證。2020 年，國家藥品監督管理局批準了第 3 代 MitraClip 在中國上市，這是我國第 1 款獲批的 MR 介入治療器械[13]。
MitraClip G4 是第 4 代產品，與第 3 代器械相比又新增了幾項功能：NT、XT、NTW 和 XTW 這 4 種不同型號可供選擇（表2）；獨立抓去瓣葉；實時監測左心房壓力以及簡化的系統優化手術程序等。近年來，隨著實時三維經食管超聲心動圖的使用、MitraClip 系統的更新換代以及介入醫師臨床經驗的不斷積累，其在臨床中的應用取得了重大進展。很多以前因二尖瓣病變解剖結構不理想（如 A1/P1、A3/P3、交界區以及巴洛病等）而無法接受 TEER 的患者，逐漸也可以實現微創 TEER 的治療，并且取得了良好的即刻與長期療效。
表2
MitraClip G4 系統的不同夾子
2.2.2 MitraClip 應用的臨床證據
EVEREST Ⅰ是 MitraClip 治療 MR 的一項Ⅰ期臨床試驗，該研究證實了 MitraClip 系統的有效性和安全性，納入患者包括 PMR、SMR 或混合病因的 MR 患者[14]，而且在短期的隨訪中也表現出良好的安全性和有效性[15]。在隨后的前瞻性、多中心、隨機對照研究 EVEREST Ⅱ中，279 例中至重度 MR 患者按照 2∶1 的比例被隨機分為 2 組，即 MitraClip 組與二尖瓣外科手術治療組，旨在對比 MitraClip 與二尖瓣外科手術在治療 MR 方面的安全性和療效。結果表明 MitraClip 組在改善 MR 效果方面劣于外科手術，但其 30 d 內主要不良事件的發生率顯著降低，而且在改善臨床終點方面二者類似[16]。5 年的隨訪結果表明，兩組 MR 患者的生存率無明顯差異，但是 6 個月內 MitraClip 組 MR 復發至 3 級以上或需要再次外科手術的比例高于外科組，而 6 個月后兩組無顯著差異[17]。在 2012 年和 2013 年，2 項大型隨機對照研究 COAPT 與 MITRA-FR 開始納入 SMR 患者，旨在對照 MitraClip+GDMT 與單獨 GDMT 對 SMR 的有效性[18-19]。這 2 項研究都在 2018 年公布結果，然而卻得出不一致的結論。COAPT 研究證實與單獨 GDMT 相比，MitraClip 聯合 GDMT 可明顯降低 SMR 患者的死亡率和因心衰的再入院率，但在 MITRA-FR 研究中，MitraClip 治療組未顯示出明顯獲益[18-19]。COAPT 研究納入 614 例患者，以 1∶1 的比例將患者隨機分至 MitraClip+GDMT 組和單純 GDMT 治療組，24 個月的隨訪結果顯示，兩組的死亡率分別為 29.1%和 46.1%（風險比為 0.62，P<0.001），因心力衰竭再次住院率分別為 35.8%和 67.9%（風險比為 0.53，P<0.001）[18]。MITRA-FR 研究納入的 304 例患者按 1∶1 的比例隨機分至 MitraClip 聯合藥物治療組與藥物治療組，隨訪結果表明兩組在有效終點事件（全因死亡率或因心力衰竭再入院率）發生率方面差異無統計學意義[18]。針對這 2 項研究得出不同結果，其原因可能包括：首先，與 COAPT 研究相比，MITRA-FR 研究納入患者的左心室更大，MR 更輕；其次，在隨訪前和隨訪期間，MITRA-FR 研究中只有較少的受試者嚴格執行 GDMT 方案，且心臟再同步化治療相對較少；最后，COAPT 研究中患者接受更積極的干預，更多患者植入 1 個以上夾子。
EXPAND 是一項前瞻性、多中心、單臂研究，評估了第 3 代 MitraClip 系統在真實世界中治療 MR 的臨床效果，納入 57 個中心的 PMR 和 SMR 患者，隨訪 12 個月。結果表明，器械植入的成功率為 98.9%，患者的 MR 較基線水平顯著降低，美國紐約心臟病學會（New York Heart Association, NYHA）心功能分級明顯改善，1 年的全因死亡率和心力衰竭再住院率分別為 14.9%和 18.9%，均顯著低于之前的研究[20]。EXPAND G4 是一項前瞻性、多中心、上市后的臨床研究，在 60 個中心入組了 1141 例 PMR 和 SMR 患者。結果表明，植入器械和急性手術成功率分別為 98.0%和 96.2%，平均每個受試者植入（1.4±0.6）個夾子；與基線相比，30 d 后隨訪顯示，MR 顯著降低（98%達到 MR 2+水平以下，91%達到 MR 1+以下；P<0.0001）；患者的心功能狀態和生活質量顯著提高，30 d 內復合終點事件發生率為 2.7%，全因死亡率為 1.3%[21]。
2.2.3 PASCAL 經導管瓣膜修復系統（美國 EdwardsLifesciences 公司）
PASCAL 經導管瓣膜修復系統的技術原理與 MitraClip 類似，通過 22Fr 導引鞘管經股靜脈進行房間隔穿刺后輸送至左心房，再通過調整方向進入左心室對瓣葉進行夾合。此系統由導引鞘管、可操縱鞘管和植入導管組成。PASCAL 的夾合器由 2 個夾持器基座、2 個獨立的瓣葉捕獲固定裝置和 1 個中央隔離球墊片組成。可操縱鞘管用于控制植入物定位和軌跡，植入導管用于控制夾合裝置的驅動、定向和釋放。這些導管具有獨立移動能力，可以在 3 個不同的平面上進行操縱。但它的夾合臂設計鎖定方式為彈性自鎖定，更寬更長的夾合臂支持獨立的瓣葉抓取，在特殊情況下可使器械延長，這有助于從瓣膜下裝置安全回縮，從而降低損壞腱索或植入物本身的風險。另外，其中間有一個墊片的設計結構，旨在降低瓣膜的張力并填充反流口區域，以最大限度地減少 MR[22]。目前可用的 PASCAL 經導管瓣膜修復系統包括 2 種型號即 PASCAL Implant 和 PASCAL Ace Implant。
2.2.4 PASCAL 應用的臨床證據
PASCAL 系統于 2019 年獲得歐洲 CE 認證用于治療 MR[23]。PASCAL 系統在針對功能性、退行性和混合病因患者群體的 CLASP 研究中顯示出良好的安全性和可行性[24]。該研究中手術成功率為 91.8%，臨床成功率為 86.9%，30 d 主要不良事件發生率為 6.5%，全因死亡率為 1.6%，無卒中事件發生。98%的患者基線時 MR 3+或 4+級降至 MR < 2 級，30 d 后 86%的患者降至 MR < 1 級。相應地，這項研究還顯示 85%的 NYHA 心功能分級為 Ⅰ/Ⅱ級患者的功能狀態在臨床上得到了顯著改善，運動能力和生活質量也得到了改善[24]。
CLASP 研究的 1 年結果表明，總體人群的生存率達 92%，FMR和DMR 人群的生存率分別為 89%和 96%；總體人群中免于因心衰住院的比例為 88%，FMR和DMR的比例分別為 80%和 100%[25]。此外，有證據表明，在后期的隨訪過程中 MR 持續降低，82%的患者 MR < 1 級，100%的患者 MR < 2 級。在FMR 人群中，79%的患者達到 MR< 1 級，100%的患者達到 MR < 2 級；而在DMR 人群中，86%的患者 MR < 1 級，100% MR< 2 級。而且 1 年隨訪顯示，患者心功能持續改善，其中 88% 的患者處于 NYHA 心功能 Ⅰ/Ⅱ 級，患者的運動能力和生活質量也得到顯著改善[25]。CLASP 研究的 2 年隨訪顯示，PASCAL 系統在 FMR 和 DMR 患者中顯示出持續良好的結果，患者的生存率明顯提高，因心衰再住院率顯著降低，通過左心室逆轉重構和心功能狀態顯著改善，實現了持續的 MR 減少[26]。
2.2.5 MitraClip 與 PASCAL 的對比
已有一些觀察性研究比較了 PASCAL 與 MitraClip 的 TEER 治療效果，例如一項小樣本、單中心、回顧性隊列研究納入 PASCAL 治療組 41 例患者和 MitraClip 治療組 82 例患者，結果表明兩組的手術成功率以及 MR 降低至≤2+、NYHA 心功能狀態改善、死亡、心力衰竭再住院和二尖瓣再次干預的復合終點事件發生率相似[27]。另一項納入 184 例接受 MitraClip 或 PASCAL 治療的 MR 患者的多中心、回顧性隊列研究結果表明，2 種療法在安全性和有效性方面取得了類似的良好結果，手術成功率無顯著差異，30 d 死亡率及 1 年隨訪時的 MR 降低和全因死亡率無顯著差異[28]。近期，CLASP ⅡD 研究對納入的前 180 例受試者進行的中期分析顯示，PASCAL 系統在主要安全性和有效性終點方面不劣于 MitraClip，兩組患者的心功能和生活質量結果均改善，但 PASCAL 組中有更多患者從出院到 6 個月隨訪期間 MR 持續降低（≤1+），MitraClip 組未見到此結果[29]。
2.3 國內 TEER 器械
國內自主研發的TEER器械仍處于早期階段，其在整合國外夾合器技術的基礎上進行了較多結構設計上的自主創新，目前臨床應用均為上市前臨床研究，還沒有進入商業化階段。主要的臨床研究器械包括：ValveClamp（上海捍宇醫療科技股份有限公司）、DargonFly-M（杭州德晉醫療科技有限公司）、NovoClasp［應脈醫療科技（上海）有限公司］、SQ-Krine（上海申淇醫療科技有限公司）、Clip2edge（上海御瓣醫療科技有限公司）、Jensclip（寧波健世科技股份有限公司）、GeminiOne［沛嘉醫療科技（蘇州）有限公司］等，采用彈性自鎖原理的器械有 ValveClip（上海紐脈醫療科技股份有限公司）、Neonova（江蘇臻億醫療科技有限公司）、Kokaclip（江蘇科凱醫療器械有限公司）等。期待越來越多先進的國產器械上市，為廣大 MR 患者帶來福音。
3 TEER 技術的優勢與局限性
TEER 已經被 2020 年美國心臟病學會/美國心臟協會的心臟瓣膜病處理指南以及 2021 年歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會心臟瓣膜病管理指南推薦作為外科手術高危的PMR或SMR 患者的重要治療方式[30-31]。越來越多的臨床研究以及經驗證實 TEER 的適應證越來越廣泛，其主要優勢包括：① 根據外科緣對緣修復技術的原理而研發，故其臨床效果確切，而且對瓣膜周圍結構和功能影響較小；② 實現微創方式經導管途徑完成，創傷小、恢復快；③ 保留原來的瓣膜，植入器械相對較小而少，非心房顫動患者不需要服用額外的抗凝藥物；④ 大部分步驟在超聲指導下完成，X 線輻射劑量少，而且不需要使用造影劑。
但目前 TEER 技術還存在一些缺陷：① TEER 目前主要由經股靜脈穿房間隔進行操作，步驟繁瑣復雜，而且全程需要經食管超聲心動圖實時指導，此過程學習曲線較長，往往需要知識較為全面的介入心臟病學家完成；② 對于PMR 來說，TEER 只是單一的對瓣葉進行緣對緣修復，而外科手術則包括瓣葉修復、瓣環成形以及腱索植入等多技術聯合使用，故其臨床效果往往不如外科手術；③ 其需要適當的解剖條件，故適應證范圍相對較窄，如合并短瓣葉、瓣口面積小、瓣膜鈣化、穿孔、裂隙等則無法進行 TEER 治療。
4 總結與展望
在未來幾年中，隨著心力衰竭患者數量的增加和人口老齡化，TEER 手術的潛在候選并獲益的患者將大幅增加。技術設備的改進和不斷增加的手術經驗使 TEER 成為具有合適解剖結構患者的有效選擇。因此，TEER 目前在最新的美國和歐洲指南中被認為是一種有效的替代方案。鑒于 TEER 手術過程較高的安全性和有效性，其在近幾年定會占據 MR 治療的主流地位。隨著新開發的修復系統的出現以及當前使用的器械的改進迭代，其未來的發展有如下趨勢：聯合經導管瓣環成形或腱索植入、用于非 A2/P2 區如交界區病變的患者、TEER 術后復發再次進行 TEER 治療以及通過器械的迭代更新圍繞患者進行器械的定制等。隨著進口 TEER 器械的不斷升級以及國產競品的研發和應用，相信在不久的將來，我國定會積累大量的臨床證據和經驗，最終服務于患者以使其獲得最佳的短期和長期療效。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
