經導管主動脈瓣置換術患者術后常新發無癥狀的腦缺血病灶，隨著患者群體不斷向風險更低、預期壽命更長的人群拓展，此類對神經系統功能存在潛在長期威脅的亞臨床缺血性腦卒中事件應受到關注。該文闡述了經導管主動脈瓣置換術后亞臨床缺血性腦卒中事件的基本情況、危險因素、發生機制、可能后果及預后、預防，旨在為臨床實踐中經導管主動脈瓣置換術后亞臨床缺血性腦卒中事件的預防和管理提供參考。
引用本文： 吉星宇, 熊恬園. 經導管主動脈瓣置換術后亞臨床缺血性腦卒中事件研究進展. 華西醫學, 2023, 38(9): 1396-1404. doi: 10.7507/1002-0179.202307185 復制
經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement, TAVR）經過 20 余年的發展，現已是指南推薦的治療所有外科風險級別的重度癥狀性主動脈瓣狹窄患者的常規治療手段[1]，但術中的一系列在原始主動脈瓣及升主動脈區的導管操作及對腦部供血的瞬時改變均可能引起神經事件。TAVR 術后有臨床表現的神經系統事件發生率可達 20%[2]，且半數發生在 48 h 以內[3]。在 TAVR 術后最影響生存率的幾大并發癥中，神經系統事件是唯一未隨技術發展而明顯降低的并發癥[4]，提示仍需更全面地認識術后神經損害的成因。現有腦影像研究顯示 60% 以上患者在 TAVR 術后將新發缺血性病灶，但絕大多數為無相應臨床事件的亞臨床缺血性腦卒中（silent brain infarct, SBI）[5]。隨著 TAVR 被越來越多地應用于更年輕的患者，既往對預期生存壽命較短的患者不太重要的問題，如上述亞臨床狀態的影像學病灶，將變得愈發重要，因為 SBI 已被認為將增加死亡、癡呆、癥狀性卒中等事件的風險[6]。本文旨在圍繞 TAVR 術后的 SBI 事件的基本情況、危險因素、發生機制、可能后果及預后、預防進行闡述。
1 TAVR 術后 SBI 事件的基本情況
1.1 定義及發生率
TAVR 術后的 SBI 事件指術后患者無明顯臨床卒中癥狀，但在影像學上有新發腦缺血灶表現，也有研究稱之為亞臨床腦栓塞（subclinical cerebral embolism）[7]、無癥狀性腦缺血病變（silent cerebral ischemic lesion）[8]。SBI 被認為是 TAVR 術中操作導致動脈壁內膜的粥樣硬化斑塊、瓣葉組織碎片等隨血液循環經主動脈弓的 3 根大血管進入顱內造成的腦部缺血灶[9-10]。Nietlispach 等[11]在 2010 年的研究中首次使用了 MRI 上缺血病灶的減少來評估 TAVR 腦保護裝置（embolic protection device, EPD）的有效性，此后該方法仍是評估 SBI 的主要方法。神經病學學術研究聯合會（NeuroARC）目前推薦 MRI 為檢測和量化與心血管手術相關的腦缺血病變的首選成像方式[12]，其中彌散加權磁共振成像（diffusion-weighted MRI, DW-MRI）因其對急性缺血性病變的高靈敏度及特異度被視為確定 TAVR 術后 SBI 的首選技術[13]。
TAVR 術后臨床卒中事件并不常見，在 PARTNER 系列研究中，僅 2.8%～6.7% 的患者在 TAVR 術后 30 d 內發生卒中[3, 14-17]，與之相比，TAVR 術后 SBI 發生率明顯更高。Woldendorp 等[18]近期的一項 Meta 分析中納入了截至 2021 年報道了 TAVR 術后 SBI 的 39 項研究，發現 2171 例 TAVR 術后接受了 DW-MRI 的患者中有 76% 出現了至少 1 個新發腦病損。在近年報道了 TAVR 術后 SBI 且樣本量>50 例的研究中，SBI 的發生率波動在 52%～92%（表1），受術后評估的時間、選擇的瓣膜類型等影響[8, 14, 19-31]。Kapadia 等[32]的一項多中心試驗發現，119 例 TAVR 患者中 82% 在術后 7 d 內的 DW-MRI 影像上存在 SBI，術后 30 d 再次行 DW-MRI 時部分患者的新發缺血病灶消散，僅 67% 的患者仍存在 SBI。此外，現有研究表明，非球囊擴張瓣膜的使用與術后更高的 SBI 發生率有關，如 De Carlo 等[8]發現使用球囊擴張瓣膜的 24 例患者術后有 50% 出現了 SBI，而在使用非球囊擴張瓣膜的其余 72 例患者中有 85% 存在 SBI；Kajio 等[24]也發現，與球囊擴張瓣膜相比，自膨脹瓣膜的使用會增加術后 SBI 的發生。值得注意的是，外科主動脈瓣置換術后的 SBI 發生率也可高達 72%[21]，這表明在涉及主動脈瓣和主動脈操作的手術后 SBI 的出現是普遍現象[13]。
表1
TAVR 術后 SBI 的發生率及特點（樣本量>50 例的研究）
1.2 部位、數量與體積
TAVR 術后 SBI 存在腦半球、解剖位置、血管分布的差異。有研究發現，盡管 SBI 的平均體積、總體積以及每個病變的體積在兩側腦半球之間沒有顯著差異，但左側腦半球的新發 SBI 數量多于右側腦半球[23, 26, 33]。在解剖學分布上，幕上病變的發生率明顯高于幕下病變。De Carlo 等[8]的研究中 73 例 TAVR 術后患者中有 88% 觀察到幕上病變且 78% 在皮質層或皮質下交界處出現病變，48% 觀察到幕下病變且始終位于小腦內，未見腦干出現 SBI。SBI 的分布也與血供相關，目前報道中大腦中動脈區域 SBI 的發生率最高，波動在 38%～52%[21-22, 25, 31]。Liu 等[31]在納入了 328 例患者的研究中發現有 171 例患者術后在大腦中動脈供血腦區發現 SBI，而在大腦前動脈、后動脈供血腦區出現新發病灶的患者分別為 94 例和 146 例。不同區域出現的 SBI 的潛在影響不盡相同，例如位于左半球的缺血病變是發生癡呆的重要預測因素[34]，位于左側額葉與基底節的缺血病變被認為與抑郁的發生有較強關聯性[35]，出現在丘腦的缺血灶被證實與記憶能力下降有關[36]，幕上病變的缺血病灶與認知功能減退相關性顯著，而幕下病變則與認知功能減退的相關性較低[37]，這些關聯表明術后 SBI 的定位對判斷患者后續病情發展及預后具有指導意義。
在近年樣本量>50 例的相關研究中（表1），每例患者術后新發 SBI 數量的中位數波動在 2～6 個，平均體積中位數處于 37.6～70.0 mm3，總體積中位數波動在 105.0～700.0 mm3。這些病灶通常是多發的、分布于兩個半球，提示栓子起源于心臟或主動脈[33]。相關證據表明，SBI 在影像上多以小病灶為主，Rodés-Cabau 等[19]的研究發現 41 例患者術后出現的 256 處新發 SBI 中 91% 的病變直徑<1 cm 且未見出現>5 cm 的病變，De Carlo 等[8]的研究中僅 26% 的患者觀察到較大的病變（直徑>0.9 cm），Uddin 等[22]的研究中 70 例患者在術后觀察到直徑>0.5 cm 的病灶占 31%。有證據指出多發性的無癥狀梗死的存在與認知能力下降的關系比單一的病灶更強，且多發并存的 SBI 與后續發生卒中有更強的關聯[36, 38]，特別是在大腦中動脈區域出現的 SBI 的體積大小與后續出現卒中、不良預后的可能性成正比[39]，SBI 的數量和大小很可能是導致患者未來神經系統并發癥風險增加的重要因素。
1.3 可能機制
TAVR 術后亞臨床神經事件的出現無疑是多因素的，但術中操作相關的急性栓塞事件可能起主要作用。首先，解剖結構為缺血事件的發生提供了先決條件，術中在主動脈弓和瓣膜區域的操作而脫落的栓塞碎片可由主動脈弓發出的左鎖骨下動脈、左頸總動脈和頭臂干 3 條分支通往顱內的血管。其次，TAVR 術后的神經系統事件常常發生在 1 周以內甚至是手術當天[40]，這提示術后急性期 SBI 的出現可能與 TAVR 術中的操作緊密相關，相關的經顱多普勒研究也證明了這一觀點，經顱多普勒的高頻信號可提示微栓塞現象的出現，而在 TAVR 術中全程都可以觀察到高頻信號，且信號最強時常發生在球囊預擴張、主動脈瓣導管操作和瓣膜植入期間[41-43]。此外，針對 TAVR 期間栓塞病因的組織學研究進一步提示 SBI 來源于栓塞事件的可能性，在使用 TAVR EPD 的患者中捕獲到了各類固體栓子，包括急性血栓（70%～99%）、動脈壁組織（52%～94%）、鈣化（50%～73%）、天然瓣膜組織（20%～60%）以及從經皮裝置上脫落的異物（10%～36%）[32, 44-45]。產生上述栓子的機制可能包括：大尺寸導管和輸送系統在主動脈壁和鈣化的主動脈瓣區進行操作，受損脫落的動脈壁和鈣化的瓣膜組織容易產生移位與栓塞[32]；剝脫的內皮組織和破壞的瓣膜組織可能釋放出高水平的凝血酶和組織因子暴露于循環中，觸發血小板活化和級聯反應，從而導致炎癥反應增加和反復血栓形成[46]；此外，在 TAVR 過程中各類異物材料也可以從不同的鞘管、導管中釋放出來進入循環引起栓塞[2]。
術后產生缺血性腦病損的另一個重要原因可能是術中的低灌注狀態。在球囊擴張或瓣膜定位展開過程中，為減少球囊或瓣膜受到的沖擊力以便球囊或瓣膜支架擴張更易于進行，需要對右心室進行快速起搏以減少心輸出量，這可能會導致大腦兩條主要動脈區域之間邊界分水嶺區域的腦缺血，短暫的腦灌注不良可能會降低循環對栓塞碎片的沖洗，加重栓子所致的缺血，從而促進缺血病灶的形成[47]。
2 危險因素
現已被提出的 TAVR 后出現 SBI 的危險因素包括：與患者自身或疾病相關的因素，如性別、年齡、動脈硬化及主動脈瓣鈣化程度、跨主動脈瓣峰值流速、較小的主動脈瓣面積、既往腦血管病史、合并糖尿病及慢性腎臟病等；與操作過程相關的因素，如更大的瓣膜尺寸、自膨脹瓣膜的使用、經股動脈途徑、球囊預擴張、瓣膜反復定位等。
2.1 患者自身因素
既往有研究指出女性存在術后發生 SBI 特定的風險，由于女性的主動脈瓣瓣環和左心室流出道尺寸小于男性[48-49]，更狹窄的操作范圍可能會增加原始主動脈瓣與術中導管的接觸而脫落下更多的碎片[50]。Fairbairn 等[9]的研究首次證明動脈粥樣硬化和年齡的增加是 TAVR 后新發 SBI 的獨立預測因素，而動脈粥樣硬化斑塊的厚度和復雜性隨著年齡的增長而增加，這也部分解釋了高齡患者出現 SBI 的可能性更高[9, 31]。Kapadia 等[14]的研究指出較高的跨主動脈瓣峰值流速是 TAVR 術后早期缺血事件的獨立風險因素；Samim 等[33]還發現較高的跨主動脈瓣峰值流速與術后 SBI 的總體積獨立相關，峰值流速越高意味著主動脈瓣狹窄的程度越嚴重，其瓣葉增厚或鈣化程度更高，術中可脫落的栓子可能更多。Miller 等[51]在 344 例 TAVR 患者中發現較小的主動脈瓣面積與神經事件風險增加相關，且既往有過腦血管病史的患者有更高的缺血事件出現風險。此外，糖尿病［平均新發 SBI 數量=12.45 個，95% 置信區間（confidence interval, CI）（4.69，22.22）個，P=0.003］和慢性腎臟疾病［平均新發 SBI 數量=7.67 個，95%CI（0.42，14.92）個，P=0.038］也被證實與術后 SBI 的數量存在直接相關性[18]，這可能由于糖尿病和慢性腎臟疾病都與更高的腦血管疾病風險獨立相關，從而降低了缺血性事件所需的損傷閾值[52-54]。針對術前已存在這些短期不可逆的危險因素的患者，術中 EPD 的使用或許能降低 SBI 的發生。
2.2 TAVR 操作相關因素
在 TAVR 的操作過程中，較大的瓣膜尺寸意味著植入過程中徑向支撐力更大，對動脈和主動脈瓣造成機械損傷的可能性更高[22, 31]。前文已提到自膨脹瓣膜的使用可能增加 SBI 的發生率，相較于球囊擴張瓣膜，自膨脹瓣膜需要更長的定位及釋放時間，瓣膜支架與原始瓣葉有更長的接觸時間和更大的接觸面積，瓣膜支架可以回收重新定位，因此可能造成更多的栓子脫落[24, 42]。Eggebrecht 等[55]對 7541 例患者進行的 Meta 分析發現，經心尖途徑可降低腦血管事件風險，可能原因是術中未在主動脈中進行任何操作；而 Rodés-Cabau 等[19]的研究卻發現選擇經心尖途徑或經股動脈途徑患者的 SBI 發生率相似（71% vs. 66%），Astarci 等[56]研究中經心尖途徑與經股動脈途徑相比也未顯示更低的發生率（92% vs. 90%）。關于入路的不同是否構成術后 SBI 的危險因素，不同研究呈現出相互矛盾的證據[19, 51, 56-57]，這可能與納入患者的數量、器械的更新迭代等因素有關，有待進一步大規模的多中心研究評估。另外，球囊預擴張和反復的瓣膜定位也被認為是增加 SBI 風險的危險因素，在 Suhai 等[30]的研究中球囊預擴張［偏回歸系數（β）=1.13，95%CI（0.32，1.93），P=0.01］和植入過程中嘗試瓣膜定位的次數［β=0.28，95%CI（0.06，0.50），P=0.02］會增加 SBI 總體積。綜上所述，不少術中操作相關的因素都提示將增加 SBI 風險，因此瓣膜與入路的選擇、手術流程的精進等都應該被納入減少術后 SBI 發生的考量范圍內。
3 可能后果與預后
既往研究發現，SBI 會增加 3 倍卒中風險，被視為缺血性卒中的前兆[58]，SBI 的存在還會使普通人群患癡呆癥尤其是阿爾茨海默病的風險增加 1 倍多[36]，此外，SBI 也促使抑郁癥的發展以及認知能力下降[59-60]。在目前 TAVR 術后關于 SBI 的隨訪研究中，以認知功能的下降較為常見（表2）[5, 8, 14, 19, 28, 42]，進展為急性卒中、癡呆、抑郁的病例較少。De Carlo 等[8]發現術后出現 SBI 的患者在簡易精神狀態量表的評估中得分較未發生 SBI 的患者更低（提示更低的神經認知功能），且在出院前再次評估時 73 例新發 SBI 的患者中有 56% 出現神經認知功能顯著惡化，并于之后的隨訪中恢復不全，這與其他幾項研究[5, 14, 61]結論一致。Woldendorp 等[18]的 Meta 分析盡管未能證明 SBI 的發生率與認知功能下降之間的關聯，但發現 SBI 的數量越多則患者認知功能受損的發病率越高。Apor 等[28]對 93 例 TAVR 患者進行了術后 6 個月的顱內情況與神經認知功能隨訪，結果表明 SBI 患者認知功能有持續下降的趨勢，且患者 6 個月來認知功能變化的程度與術后 6 個月時 SBI 的體積呈顯著負相關［β=–4.69，95%CI（–9.10，–0.27），P=0.038］。然而，也有部分研究的觀點與之相反，認為術后 SBI 的發生與神經認知功能受損并無關聯[19, 42, 62]。關于術后新發 SBI 與神經認知功能下降之間的相關性，不同研究中的數據結論各不相同，可能與認知功能的評估方式、患者因素（如教育背景）、研究者的經驗、混雜變量（如術后譫妄）等有關[42, 63]。
表2
部分研究中對 TAVR 患者術后的認知功能評估
目前對 TAVR 術后 SBI 可能伴隨的后果與預后仍缺少長期、系統、大樣本的隨訪數據。在已報道的研究中，術后新發腦病損的存在對生存率、生活質量不會產生顯著負面影響[22, 61, 64]，且出現新發 SBI 的 TAVR 患者術后 3～6 個月再次進行 DW-MRI 時 80%～100% 的初始病變已經消退，提示新發缺血腦病損轉復及預后良好[22, 64-65]，盡管如此，為了避免其對認知功能等帶來潛在的長期不良影響，尤其在面對預期壽命更長、生活質量要求更高的患者群體時，早期識別術后 SBI 十分必要。
4 預防
4.1 EPD
EPD 可以通過捕獲或分流實現降低腦栓塞事件的目的，表3 總結了目前用于 TAVR 的 EPD 及其特點[10, 66-68]。最初，EPD 被用于保護患有頸動脈疾病的高危患者[69]，2010 年 Nietlispach 等[11]首次將其運用于 TAVR 術中，證實了 EPD 的使用對降低急性栓塞事件的可行性和有效性，但在之后的研究中關于 EPD 是否能夠減少卒中事件結論不盡相同[70-73]，直到近期一項納入 3000 例患者的隨機對照試驗（PROTECTED-TAVR）證實 EPD 可以降低致殘性卒中的發生（0.5% vs. 1.3%）[74]，但 EPD 對減少全因卒中率的有效性還有待更大規模的隨機對照試驗（BHF PROTECT-TAVI）來確定[75]。EPD 的使用除減少術后 SBI 的出現，也為進一步了解 SBI 提供證據，例如有助于判別 TAVR 術中產生的栓塞碎片的數量和性質等[2, 75-78]。Van Mieghem 等[45]在關于 EPD 的研究中首次證明 TAVR 術中的栓子直徑大小約 1 mm，主要性質為纖維蛋白或血栓。表4 總結了近年關于 TAVR EPD 的隨機對照試驗[2, 5, 27, 32, 76, 79-80]，盡管此前多項研究顯示 EPD 的使用并不能減少 TAVR 患者術后新發 SBI 的數量以及緩沖對神經認知功能造成的影響[12, 32, 74, 81]，但有證據指出新發缺血病灶的體積因 EPD 的使用而顯著降低[2, 27, 76]，Bagur 等[82]納入 16 篇原始研究，涉及 1170 例 TAVR 患者（865 例 EPD，305 例對照）的 Meta 分析結果顯示，術中使用 EPD 的患者每個新發病變體積［標準化均數差（standard mean difference, SMD）=–0.52，95%CI（–0.85，–0.20），P=0.002］和 SBI 總體積［SMD=–0.23，95%CI（–0.42，–0.03），P=0.02］都明顯減少。
表3
目前用于 TAVR 的 EPD 及特點
表4
涉及 SBI 的 TAVR EPD 隨機對照試驗
4.2 操作過程的優化
由于 TAVR 術后 SBI 的產生主要來自于術中操作相關的栓塞事件，因此，TAVR 的操作流程是最有效的干預點[7]。如前所述，現已知的基線解剖因素包括動脈硬化及主動脈瓣鈣化程度、跨主動脈瓣峰值流速、較小的主動脈瓣面積等，這些風險因素應在術前計劃被識別并納入操作時的考量范圍，有條件時可考慮使用 EPD 或作好術中操作的優化。此外，由于球囊擴張瓣膜的使用相比自膨脹瓣膜可以減少 SBI 的發生[8, 24]，在患者解剖條件允許且術者有球囊擴張瓣膜手術經驗的情況下，可考慮優選球囊擴張瓣膜；若使用自膨脹瓣膜，特別是在患者具有高危因素時，則應避免多次球囊擴張和反復重新定位[31, 42]。
4.3 抗栓治療
安全有效的抗栓治療是預防 TAVR 圍手術期間腦血管事件的基石[83]。TAVR 術中借鑒經皮冠狀動脈介入治療等手術的經驗，使用肝素進行術中抗凝[84-85]，由于 TAVR 術中 EPD 捕獲到的栓塞碎片成分中急性血栓占有相當高的占比[44-45]，且術中自身瓣膜的破壞可釋放出高水平的凝血酶和組織因子[46]，是否需要因此調整肝素用量等問題值得探究。TAVR 術后的抗栓治療，2021 年歐洲心臟病學會瓣膜病管理指南建議對于有其他抗凝適應證的 TAVR 患者術后終身使用口服抗凝藥，對于沒有口服抗凝藥指征的 TAVR 患者，抗栓方案從 2017 版指南推薦術后 3～6 個月使用雙聯抗血小板治療隨后進行終身單聯抗血小板更新為術后終身單聯抗血小板治療[86-87]。然而相關推薦所依托的原始研究關注的神經系統終點事件為臨床卒中[88-90]，并未評估術后新發 SBI，因此暫不明確現行術后抗栓方案對新發 SBI 的影響。
5 小結與展望
TAVR 術后 SBI 具有較高的發生率，影像學上常常表現為多發的、廣泛分布于兩個半球的小病灶，因沒有明顯臨床表現而易被忽視。但此類亞臨床腦部病變對神經系統功能存在潛在的長期威脅，因此，隨著 TAVR 患者群體不斷向風險更低、預期壽命更長的人群拓展，對有高危栓塞風險患者的適當干預以及對術后 SBI 的早期識別關注十分必要。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement, TAVR）經過 20 余年的發展，現已是指南推薦的治療所有外科風險級別的重度癥狀性主動脈瓣狹窄患者的常規治療手段[1]，但術中的一系列在原始主動脈瓣及升主動脈區的導管操作及對腦部供血的瞬時改變均可能引起神經事件。TAVR 術后有臨床表現的神經系統事件發生率可達 20%[2]，且半數發生在 48 h 以內[3]。在 TAVR 術后最影響生存率的幾大并發癥中，神經系統事件是唯一未隨技術發展而明顯降低的并發癥[4]，提示仍需更全面地認識術后神經損害的成因。現有腦影像研究顯示 60% 以上患者在 TAVR 術后將新發缺血性病灶，但絕大多數為無相應臨床事件的亞臨床缺血性腦卒中（silent brain infarct, SBI）[5]。隨著 TAVR 被越來越多地應用于更年輕的患者，既往對預期生存壽命較短的患者不太重要的問題，如上述亞臨床狀態的影像學病灶，將變得愈發重要，因為 SBI 已被認為將增加死亡、癡呆、癥狀性卒中等事件的風險[6]。本文旨在圍繞 TAVR 術后的 SBI 事件的基本情況、危險因素、發生機制、可能后果及預后、預防進行闡述。
1 TAVR 術后 SBI 事件的基本情況
1.1 定義及發生率
TAVR 術后的 SBI 事件指術后患者無明顯臨床卒中癥狀，但在影像學上有新發腦缺血灶表現，也有研究稱之為亞臨床腦栓塞（subclinical cerebral embolism）[7]、無癥狀性腦缺血病變（silent cerebral ischemic lesion）[8]。SBI 被認為是 TAVR 術中操作導致動脈壁內膜的粥樣硬化斑塊、瓣葉組織碎片等隨血液循環經主動脈弓的 3 根大血管進入顱內造成的腦部缺血灶[9-10]。Nietlispach 等[11]在 2010 年的研究中首次使用了 MRI 上缺血病灶的減少來評估 TAVR 腦保護裝置（embolic protection device, EPD）的有效性，此后該方法仍是評估 SBI 的主要方法。神經病學學術研究聯合會（NeuroARC）目前推薦 MRI 為檢測和量化與心血管手術相關的腦缺血病變的首選成像方式[12]，其中彌散加權磁共振成像（diffusion-weighted MRI, DW-MRI）因其對急性缺血性病變的高靈敏度及特異度被視為確定 TAVR 術后 SBI 的首選技術[13]。
TAVR 術后臨床卒中事件并不常見，在 PARTNER 系列研究中，僅 2.8%～6.7% 的患者在 TAVR 術后 30 d 內發生卒中[3, 14-17]，與之相比，TAVR 術后 SBI 發生率明顯更高。Woldendorp 等[18]近期的一項 Meta 分析中納入了截至 2021 年報道了 TAVR 術后 SBI 的 39 項研究，發現 2171 例 TAVR 術后接受了 DW-MRI 的患者中有 76% 出現了至少 1 個新發腦病損。在近年報道了 TAVR 術后 SBI 且樣本量>50 例的研究中，SBI 的發生率波動在 52%～92%（表1），受術后評估的時間、選擇的瓣膜類型等影響[8, 14, 19-31]。Kapadia 等[32]的一項多中心試驗發現，119 例 TAVR 患者中 82% 在術后 7 d 內的 DW-MRI 影像上存在 SBI，術后 30 d 再次行 DW-MRI 時部分患者的新發缺血病灶消散，僅 67% 的患者仍存在 SBI。此外，現有研究表明，非球囊擴張瓣膜的使用與術后更高的 SBI 發生率有關，如 De Carlo 等[8]發現使用球囊擴張瓣膜的 24 例患者術后有 50% 出現了 SBI，而在使用非球囊擴張瓣膜的其余 72 例患者中有 85% 存在 SBI；Kajio 等[24]也發現，與球囊擴張瓣膜相比，自膨脹瓣膜的使用會增加術后 SBI 的發生。值得注意的是，外科主動脈瓣置換術后的 SBI 發生率也可高達 72%[21]，這表明在涉及主動脈瓣和主動脈操作的手術后 SBI 的出現是普遍現象[13]。
表1
TAVR 術后 SBI 的發生率及特點（樣本量>50 例的研究）
1.2 部位、數量與體積
TAVR 術后 SBI 存在腦半球、解剖位置、血管分布的差異。有研究發現，盡管 SBI 的平均體積、總體積以及每個病變的體積在兩側腦半球之間沒有顯著差異，但左側腦半球的新發 SBI 數量多于右側腦半球[23, 26, 33]。在解剖學分布上，幕上病變的發生率明顯高于幕下病變。De Carlo 等[8]的研究中 73 例 TAVR 術后患者中有 88% 觀察到幕上病變且 78% 在皮質層或皮質下交界處出現病變，48% 觀察到幕下病變且始終位于小腦內，未見腦干出現 SBI。SBI 的分布也與血供相關，目前報道中大腦中動脈區域 SBI 的發生率最高，波動在 38%～52%[21-22, 25, 31]。Liu 等[31]在納入了 328 例患者的研究中發現有 171 例患者術后在大腦中動脈供血腦區發現 SBI，而在大腦前動脈、后動脈供血腦區出現新發病灶的患者分別為 94 例和 146 例。不同區域出現的 SBI 的潛在影響不盡相同，例如位于左半球的缺血病變是發生癡呆的重要預測因素[34]，位于左側額葉與基底節的缺血病變被認為與抑郁的發生有較強關聯性[35]，出現在丘腦的缺血灶被證實與記憶能力下降有關[36]，幕上病變的缺血病灶與認知功能減退相關性顯著，而幕下病變則與認知功能減退的相關性較低[37]，這些關聯表明術后 SBI 的定位對判斷患者后續病情發展及預后具有指導意義。
在近年樣本量>50 例的相關研究中（表1），每例患者術后新發 SBI 數量的中位數波動在 2～6 個，平均體積中位數處于 37.6～70.0 mm3，總體積中位數波動在 105.0～700.0 mm3。這些病灶通常是多發的、分布于兩個半球，提示栓子起源于心臟或主動脈[33]。相關證據表明，SBI 在影像上多以小病灶為主，Rodés-Cabau 等[19]的研究發現 41 例患者術后出現的 256 處新發 SBI 中 91% 的病變直徑<1 cm 且未見出現>5 cm 的病變，De Carlo 等[8]的研究中僅 26% 的患者觀察到較大的病變（直徑>0.9 cm），Uddin 等[22]的研究中 70 例患者在術后觀察到直徑>0.5 cm 的病灶占 31%。有證據指出多發性的無癥狀梗死的存在與認知能力下降的關系比單一的病灶更強，且多發并存的 SBI 與后續發生卒中有更強的關聯[36, 38]，特別是在大腦中動脈區域出現的 SBI 的體積大小與后續出現卒中、不良預后的可能性成正比[39]，SBI 的數量和大小很可能是導致患者未來神經系統并發癥風險增加的重要因素。
1.3 可能機制
TAVR 術后亞臨床神經事件的出現無疑是多因素的，但術中操作相關的急性栓塞事件可能起主要作用。首先，解剖結構為缺血事件的發生提供了先決條件，術中在主動脈弓和瓣膜區域的操作而脫落的栓塞碎片可由主動脈弓發出的左鎖骨下動脈、左頸總動脈和頭臂干 3 條分支通往顱內的血管。其次，TAVR 術后的神經系統事件常常發生在 1 周以內甚至是手術當天[40]，這提示術后急性期 SBI 的出現可能與 TAVR 術中的操作緊密相關，相關的經顱多普勒研究也證明了這一觀點，經顱多普勒的高頻信號可提示微栓塞現象的出現，而在 TAVR 術中全程都可以觀察到高頻信號，且信號最強時常發生在球囊預擴張、主動脈瓣導管操作和瓣膜植入期間[41-43]。此外，針對 TAVR 期間栓塞病因的組織學研究進一步提示 SBI 來源于栓塞事件的可能性，在使用 TAVR EPD 的患者中捕獲到了各類固體栓子，包括急性血栓（70%～99%）、動脈壁組織（52%～94%）、鈣化（50%～73%）、天然瓣膜組織（20%～60%）以及從經皮裝置上脫落的異物（10%～36%）[32, 44-45]。產生上述栓子的機制可能包括：大尺寸導管和輸送系統在主動脈壁和鈣化的主動脈瓣區進行操作，受損脫落的動脈壁和鈣化的瓣膜組織容易產生移位與栓塞[32]；剝脫的內皮組織和破壞的瓣膜組織可能釋放出高水平的凝血酶和組織因子暴露于循環中，觸發血小板活化和級聯反應，從而導致炎癥反應增加和反復血栓形成[46]；此外，在 TAVR 過程中各類異物材料也可以從不同的鞘管、導管中釋放出來進入循環引起栓塞[2]。
術后產生缺血性腦病損的另一個重要原因可能是術中的低灌注狀態。在球囊擴張或瓣膜定位展開過程中，為減少球囊或瓣膜受到的沖擊力以便球囊或瓣膜支架擴張更易于進行，需要對右心室進行快速起搏以減少心輸出量，這可能會導致大腦兩條主要動脈區域之間邊界分水嶺區域的腦缺血，短暫的腦灌注不良可能會降低循環對栓塞碎片的沖洗，加重栓子所致的缺血，從而促進缺血病灶的形成[47]。
2 危險因素
現已被提出的 TAVR 后出現 SBI 的危險因素包括：與患者自身或疾病相關的因素，如性別、年齡、動脈硬化及主動脈瓣鈣化程度、跨主動脈瓣峰值流速、較小的主動脈瓣面積、既往腦血管病史、合并糖尿病及慢性腎臟病等；與操作過程相關的因素，如更大的瓣膜尺寸、自膨脹瓣膜的使用、經股動脈途徑、球囊預擴張、瓣膜反復定位等。
2.1 患者自身因素
既往有研究指出女性存在術后發生 SBI 特定的風險，由于女性的主動脈瓣瓣環和左心室流出道尺寸小于男性[48-49]，更狹窄的操作范圍可能會增加原始主動脈瓣與術中導管的接觸而脫落下更多的碎片[50]。Fairbairn 等[9]的研究首次證明動脈粥樣硬化和年齡的增加是 TAVR 后新發 SBI 的獨立預測因素，而動脈粥樣硬化斑塊的厚度和復雜性隨著年齡的增長而增加，這也部分解釋了高齡患者出現 SBI 的可能性更高[9, 31]。Kapadia 等[14]的研究指出較高的跨主動脈瓣峰值流速是 TAVR 術后早期缺血事件的獨立風險因素；Samim 等[33]還發現較高的跨主動脈瓣峰值流速與術后 SBI 的總體積獨立相關，峰值流速越高意味著主動脈瓣狹窄的程度越嚴重，其瓣葉增厚或鈣化程度更高，術中可脫落的栓子可能更多。Miller 等[51]在 344 例 TAVR 患者中發現較小的主動脈瓣面積與神經事件風險增加相關，且既往有過腦血管病史的患者有更高的缺血事件出現風險。此外，糖尿病［平均新發 SBI 數量=12.45 個，95% 置信區間（confidence interval, CI）（4.69，22.22）個，P=0.003］和慢性腎臟疾病［平均新發 SBI 數量=7.67 個，95%CI（0.42，14.92）個，P=0.038］也被證實與術后 SBI 的數量存在直接相關性[18]，這可能由于糖尿病和慢性腎臟疾病都與更高的腦血管疾病風險獨立相關，從而降低了缺血性事件所需的損傷閾值[52-54]。針對術前已存在這些短期不可逆的危險因素的患者，術中 EPD 的使用或許能降低 SBI 的發生。
2.2 TAVR 操作相關因素
在 TAVR 的操作過程中，較大的瓣膜尺寸意味著植入過程中徑向支撐力更大，對動脈和主動脈瓣造成機械損傷的可能性更高[22, 31]。前文已提到自膨脹瓣膜的使用可能增加 SBI 的發生率，相較于球囊擴張瓣膜，自膨脹瓣膜需要更長的定位及釋放時間，瓣膜支架與原始瓣葉有更長的接觸時間和更大的接觸面積，瓣膜支架可以回收重新定位，因此可能造成更多的栓子脫落[24, 42]。Eggebrecht 等[55]對 7541 例患者進行的 Meta 分析發現，經心尖途徑可降低腦血管事件風險，可能原因是術中未在主動脈中進行任何操作；而 Rodés-Cabau 等[19]的研究卻發現選擇經心尖途徑或經股動脈途徑患者的 SBI 發生率相似（71% vs. 66%），Astarci 等[56]研究中經心尖途徑與經股動脈途徑相比也未顯示更低的發生率（92% vs. 90%）。關于入路的不同是否構成術后 SBI 的危險因素，不同研究呈現出相互矛盾的證據[19, 51, 56-57]，這可能與納入患者的數量、器械的更新迭代等因素有關，有待進一步大規模的多中心研究評估。另外，球囊預擴張和反復的瓣膜定位也被認為是增加 SBI 風險的危險因素，在 Suhai 等[30]的研究中球囊預擴張［偏回歸系數（β）=1.13，95%CI（0.32，1.93），P=0.01］和植入過程中嘗試瓣膜定位的次數［β=0.28，95%CI（0.06，0.50），P=0.02］會增加 SBI 總體積。綜上所述，不少術中操作相關的因素都提示將增加 SBI 風險，因此瓣膜與入路的選擇、手術流程的精進等都應該被納入減少術后 SBI 發生的考量范圍內。
3 可能后果與預后
既往研究發現，SBI 會增加 3 倍卒中風險，被視為缺血性卒中的前兆[58]，SBI 的存在還會使普通人群患癡呆癥尤其是阿爾茨海默病的風險增加 1 倍多[36]，此外，SBI 也促使抑郁癥的發展以及認知能力下降[59-60]。在目前 TAVR 術后關于 SBI 的隨訪研究中，以認知功能的下降較為常見（表2）[5, 8, 14, 19, 28, 42]，進展為急性卒中、癡呆、抑郁的病例較少。De Carlo 等[8]發現術后出現 SBI 的患者在簡易精神狀態量表的評估中得分較未發生 SBI 的患者更低（提示更低的神經認知功能），且在出院前再次評估時 73 例新發 SBI 的患者中有 56% 出現神經認知功能顯著惡化，并于之后的隨訪中恢復不全，這與其他幾項研究[5, 14, 61]結論一致。Woldendorp 等[18]的 Meta 分析盡管未能證明 SBI 的發生率與認知功能下降之間的關聯，但發現 SBI 的數量越多則患者認知功能受損的發病率越高。Apor 等[28]對 93 例 TAVR 患者進行了術后 6 個月的顱內情況與神經認知功能隨訪，結果表明 SBI 患者認知功能有持續下降的趨勢，且患者 6 個月來認知功能變化的程度與術后 6 個月時 SBI 的體積呈顯著負相關［β=–4.69，95%CI（–9.10，–0.27），P=0.038］。然而，也有部分研究的觀點與之相反，認為術后 SBI 的發生與神經認知功能受損并無關聯[19, 42, 62]。關于術后新發 SBI 與神經認知功能下降之間的相關性，不同研究中的數據結論各不相同，可能與認知功能的評估方式、患者因素（如教育背景）、研究者的經驗、混雜變量（如術后譫妄）等有關[42, 63]。
表2
部分研究中對 TAVR 患者術后的認知功能評估
目前對 TAVR 術后 SBI 可能伴隨的后果與預后仍缺少長期、系統、大樣本的隨訪數據。在已報道的研究中，術后新發腦病損的存在對生存率、生活質量不會產生顯著負面影響[22, 61, 64]，且出現新發 SBI 的 TAVR 患者術后 3～6 個月再次進行 DW-MRI 時 80%～100% 的初始病變已經消退，提示新發缺血腦病損轉復及預后良好[22, 64-65]，盡管如此，為了避免其對認知功能等帶來潛在的長期不良影響，尤其在面對預期壽命更長、生活質量要求更高的患者群體時，早期識別術后 SBI 十分必要。
4 預防
4.1 EPD
EPD 可以通過捕獲或分流實現降低腦栓塞事件的目的，表3 總結了目前用于 TAVR 的 EPD 及其特點[10, 66-68]。最初，EPD 被用于保護患有頸動脈疾病的高危患者[69]，2010 年 Nietlispach 等[11]首次將其運用于 TAVR 術中，證實了 EPD 的使用對降低急性栓塞事件的可行性和有效性，但在之后的研究中關于 EPD 是否能夠減少卒中事件結論不盡相同[70-73]，直到近期一項納入 3000 例患者的隨機對照試驗（PROTECTED-TAVR）證實 EPD 可以降低致殘性卒中的發生（0.5% vs. 1.3%）[74]，但 EPD 對減少全因卒中率的有效性還有待更大規模的隨機對照試驗（BHF PROTECT-TAVI）來確定[75]。EPD 的使用除減少術后 SBI 的出現，也為進一步了解 SBI 提供證據，例如有助于判別 TAVR 術中產生的栓塞碎片的數量和性質等[2, 75-78]。Van Mieghem 等[45]在關于 EPD 的研究中首次證明 TAVR 術中的栓子直徑大小約 1 mm，主要性質為纖維蛋白或血栓。表4 總結了近年關于 TAVR EPD 的隨機對照試驗[2, 5, 27, 32, 76, 79-80]，盡管此前多項研究顯示 EPD 的使用并不能減少 TAVR 患者術后新發 SBI 的數量以及緩沖對神經認知功能造成的影響[12, 32, 74, 81]，但有證據指出新發缺血病灶的體積因 EPD 的使用而顯著降低[2, 27, 76]，Bagur 等[82]納入 16 篇原始研究，涉及 1170 例 TAVR 患者（865 例 EPD，305 例對照）的 Meta 分析結果顯示，術中使用 EPD 的患者每個新發病變體積［標準化均數差（standard mean difference, SMD）=–0.52，95%CI（–0.85，–0.20），P=0.002］和 SBI 總體積［SMD=–0.23，95%CI（–0.42，–0.03），P=0.02］都明顯減少。
表3
目前用于 TAVR 的 EPD 及特點
表4
涉及 SBI 的 TAVR EPD 隨機對照試驗
4.2 操作過程的優化
由于 TAVR 術后 SBI 的產生主要來自于術中操作相關的栓塞事件，因此，TAVR 的操作流程是最有效的干預點[7]。如前所述，現已知的基線解剖因素包括動脈硬化及主動脈瓣鈣化程度、跨主動脈瓣峰值流速、較小的主動脈瓣面積等，這些風險因素應在術前計劃被識別并納入操作時的考量范圍，有條件時可考慮使用 EPD 或作好術中操作的優化。此外，由于球囊擴張瓣膜的使用相比自膨脹瓣膜可以減少 SBI 的發生[8, 24]，在患者解剖條件允許且術者有球囊擴張瓣膜手術經驗的情況下，可考慮優選球囊擴張瓣膜；若使用自膨脹瓣膜，特別是在患者具有高危因素時，則應避免多次球囊擴張和反復重新定位[31, 42]。
4.3 抗栓治療
安全有效的抗栓治療是預防 TAVR 圍手術期間腦血管事件的基石[83]。TAVR 術中借鑒經皮冠狀動脈介入治療等手術的經驗，使用肝素進行術中抗凝[84-85]，由于 TAVR 術中 EPD 捕獲到的栓塞碎片成分中急性血栓占有相當高的占比[44-45]，且術中自身瓣膜的破壞可釋放出高水平的凝血酶和組織因子[46]，是否需要因此調整肝素用量等問題值得探究。TAVR 術后的抗栓治療，2021 年歐洲心臟病學會瓣膜病管理指南建議對于有其他抗凝適應證的 TAVR 患者術后終身使用口服抗凝藥，對于沒有口服抗凝藥指征的 TAVR 患者，抗栓方案從 2017 版指南推薦術后 3～6 個月使用雙聯抗血小板治療隨后進行終身單聯抗血小板更新為術后終身單聯抗血小板治療[86-87]。然而相關推薦所依托的原始研究關注的神經系統終點事件為臨床卒中[88-90]，并未評估術后新發 SBI，因此暫不明確現行術后抗栓方案對新發 SBI 的影響。
5 小結與展望
TAVR 術后 SBI 具有較高的發生率，影像學上常常表現為多發的、廣泛分布于兩個半球的小病灶，因沒有明顯臨床表現而易被忽視。但此類亞臨床腦部病變對神經系統功能存在潛在的長期威脅，因此，隨著 TAVR 患者群體不斷向風險更低、預期壽命更長的人群拓展，對有高危栓塞風險患者的適當干預以及對術后 SBI 的早期識別關注十分必要。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
