兒童肥胖癥是當前全球面臨的公共健康問題，嚴重影響兒童的正常生長發育。近年來大量研究指出，腸道微生物組與兒童肥胖癥關系密切，針對腸道微生物組的治療策略對兒童肥胖癥具有一定改善作用。該文對兒童微生物組的建立和發展、肥胖癥兒童腸道微生物組特征、腸道微生物組參與兒童肥胖癥發生發展的機制及潛在的干預策略進行了闡述，旨在為兒童肥胖癥的基礎及臨床研究提供更多思路。
引用本文： 蔡汭, 高睿, 秦朗, 張瓊, 陳明麗, 劉秀美, 王慧卿. 肥胖癥兒童腸道微生物組特征與治療策略研究進展. 華西醫學, 2023, 38(8): 1121-1127. doi: 10.7507/1002-0179.202307135 復制
兒童肥胖癥已被世界衛生組織認為是 21 世紀的公共衛生挑戰之一[1]，從 2000 年到 2022 年，全球 5 歲以下超重兒童數量從 3300 萬增長至 3700 萬[2]。兒童肥胖癥往往會持續到成年期，與成年后的多種疾病，如脂肪肝、睡眠呼吸暫停綜合征、2 型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎等密切相關[3-4]，對患兒的遠期健康產生深遠的影響。然而，由于發病機制尚不明確，缺乏特異性的診療策略，兒童肥胖癥的管理仍然是當下臨床醫學領域的一大難題。近年來，研究表明腸道微生物在兒童肥胖癥的發生發展中發揮重要的作用[5-7]，兒童期腸道微生物穩態失衡會增加罹患肥胖癥的風險。腸道微生物可調控機體多系統的正常生理功能，其功能紊亂可以促發炎癥、免疫及內分泌紊亂等，進而促進肥胖的發生發展[8-9]。分娩方式、喂養方式等方面的差異會影響早期腸道微生物的定植成熟，造成腸道微生物紊亂，引起脂肪積聚[10-11]。本文對兒童肥胖癥患者腸道微生物的特點、生命早期發展情況以及在疾病發生發展中的作用機制進行了闡述，并總結兒童肥胖癥的潛在微生物治療策略，為后續基礎和臨床研究提供更多思路。
1 兒童腸道微生物組的建立和發展
1.1 兒童腸道微生物組的建立
兒童早期的腸道微生物來源于母體[12]。研究顯示，胎盤存在獨特的微生物群，可能是子代腸道微生物的早期來源[13]。嬰兒出生后，其腸道微生物通過與母親皮膚和母乳的直接接觸建立，并持續受到母體因素的影響。隨著新生兒腸腔有氧到無氧環境的改變，定植的腸道微生物也從兼性厭氧菌向專性厭氧菌轉變[14]。足月陰道分娩和新生兒純母乳喂養、無抗生素暴露被認為是新生兒最佳的微生物定植“黃金法則”[15]。
1.2 母嬰傳遞過程對腸道微生物組的影響
1.2.1 分娩方式
陰道分娩嬰兒的腸道微生物主要受母體陰道和糞便微生物的影響，擬桿菌、大腸桿菌和雙歧桿菌等常見微生物在經陰道分娩時從母親傳遞給子代，剖宮產嬰兒的腸道微生物由母體皮膚微生物決定，與抗生素的使用情況密切相關[11, 16]。與陰道分娩相比，剖宮產分娩嬰兒的腸道擬桿菌和乳酸桿菌的豐度降低，而機會致病菌的相對豐度增加[16-17]。
1.2.2 母乳喂養
母乳是新生兒的最佳營養來源，富含營養素和微生物[18]。鏈球菌、葡萄球菌、雙歧桿菌是母乳中最主要的細菌類群，母乳來源的微生物幫助新生兒構建有益的腸道微生物組[19]。一項針對母乳喂養和配方奶對腸道微生物組影響的研究顯示，相較于配方奶，母乳喂養嬰兒的腸道微生物多樣性最低，這可能是由于母乳低聚糖僅能被有限的微生物利用[20-21]。盡管多樣性較高的腸道菌群對成年人健康有益，但目前發現在嬰兒早期存在相反的現象，即高多樣性的腸道菌群往往與肥胖相關，提示非母乳喂養導致的腸道菌群過早的多樣性是后期發生代謝性疾病的危險因素[19]。
1.2.3 出生孕齡
與足月新生兒相比，早產兒腸道微生物組多樣性較低，其中腸桿菌、腸球菌、克雷伯菌和葡萄球菌等潛在致病菌的豐度更高，而雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌株豐度更低[22]，但早產對其他腸道微生物的影響缺乏報道。
1.3 兒童腸道微生物組的后天發展
目前認為腸道微生物組不僅在 3 歲前處于快速發展時期，之后這種發展還會持續相當長的一段時間[23-24]。學齡兒童腸道微生物組整體構成已與成年人相似，但某些特征還尚未完全發育成熟[24-25]。嬰幼兒期腸道微生物組發展主要受到母嬰接觸的影響，而學齡階段的兒童受到的影響因素更多，比如更豐富的飲食、生活環境等[26]。
2 肥胖癥兒童的腸道微生物組特征
2.1 肥胖兒童與非肥胖兒童的微生物多樣性差異
早期針對肥胖人群或小鼠腸道微生物的研究顯示，與正常體重的對照組相比，肥胖組厚壁菌門相對豐度增加、擬桿菌門相對豐度減少[27-28]。厚壁菌門包含許多產短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）的菌種，SCFA 在增加能量獲取和促進代謝方面發揮著重要作用[29]。在成年人中，腸道微生物特征與飲食偏好和代謝紊亂等危險因素相關，對包括肥胖在內的多種代謝相關疾病具有一定的預測價值[30]。與成年人不同，兒童的腸道微生物處于發育階段，具有較低的多樣性和較大的可變性，同時這個階段的腸道微生物也更易塑造和改善。一項研究顯示，兒童期腸道微生物更易受到肥胖等因素的影響，出現微生物α多樣性的降低[31]。厚壁菌門與擬桿菌門的比值在肥胖組中有所增加，各研究間結論較為一致[27-28, 32-33]。而多項研究探討了厚壁菌門與擬桿菌門比值作為兒童肥胖預測生物標志物的價值，但人群特征、地域環境、生活方式等因素對研究結果影響較大，難以得出一致結論[29, 32, 34]。有研究總結了兒童肥胖與腸道厚壁菌門和擬桿菌門的關聯，顯示肥胖兒童腸道厚壁菌門中柔嫩梭菌、霍氏真桿菌相對豐度增加，而普拉梭菌和艱難梭菌減少；擬桿菌門整體相對豐度下降，但脆弱擬桿菌在肥胖兒童中的相對豐度較高[34-35]。乳酸菌屬與較高的體質量指數有關，而葡萄菌屬與較低的體質量指數有關[34]。Riva 等[36]的研究顯示瘤胃菌科等古菌門的數量在肥胖兒童腸道中也呈現增加趨勢。從不同的微生物分類上來看，肥胖兒童腸道微生物組成具有明顯的復雜性。性別、人種、生活環境也可影響兒童肥胖癥患者腸道微生物的特征，說明多種因素參與了兒童肥胖癥的發生發展[31, 37-38]。
2.2 代謝產物與功能變化
研究顯示肥胖兒童糞便中的 SCFA 濃度顯著升高，表明肥胖兒童的腸道細菌發酵能力增強，或者 SCFA 吸收減少[8, 36]。SCFA 是腸道細菌發酵不易消化的碳水化合物的產物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。其中結腸發酵產生的乙酸與脂肪合成有關[39]。一些細菌物種的豐度改變可能造成血清中支鏈氨基酸水平升高，支鏈酮酸水平降低。普氏菌和普通擬桿菌豐度增加促使更多的支鏈酮酸合成，而高水平的支鏈酮酸與胰島素抵抗相關[40-41]。此外，細菌代謝產物如甲烷，是宿主能量平衡的調節劑[42]。一項針對墨西哥肥胖兒童的研究顯示其腸道細菌的甲烷代謝增強[37]。
肥胖癥兒童腸道微生物組與代謝產物的變化可以促使患者獲取更多的能量。腸道對 SCFA 的吸收非常有效，僅 5%～10%的 SCFA 殘留在糞便中[9]。大量的腸道丁酸鹽被結腸上皮細胞直接利用作為能量來源[43]。對腸道微生物通路和基因家族的分析表明，肥胖與細菌間傳遞遺傳物質的接合能力降低與超氧化物還原酶減少有關，可能導致腸道氧化應激[40]。除此之外，屬于革蘭陰性菌的疣微菌門在肥胖癥兒童中增加[44]。疣微菌門的增加可能會引起肥胖癥兒童的炎癥，如革蘭陰性菌的脂多糖可通過血液循環進入肝臟和脂肪組織，導致機體慢性炎癥[41, 44]。
3 腸道微生物組參與兒童肥胖癥發生發展的機制
3.1 能量代謝穩態紊亂
腸道微生物可影響宿主的能量平衡，通過影響飲食成分的能量代謝，在能量儲存和消耗中發揮重要作用[45]。微生物失調導致腸道環境改變，可能促進結腸中的微生物將不易消化的膳食纖維分解為包括乙酸、丙酸和丁酸等在內的 SCFA，增加腸道對營養物質的吸收，而 SCFA 可與 G 蛋白偶聯受體 41 和 G 蛋白偶聯受體 43 結合，激活下游的級聯反應，促進脂肪和能量的儲存[46]。腸道微生物還可下調脂蛋白脂酶抑制劑空腹誘導脂肪因子蛋白的表達，增加脂肪合成[47]。除此之外，膽汁酸代謝也參與其中。次級膽汁酸是結腸細菌轉化初級膽汁酸的結果，通過影響糖異生、胰島素分泌和胰島素敏感性，調節能量消耗和葡萄糖穩態，腸道微生物的改變可影響次級膽汁酸的生成來間接影響能量代謝[48]。微生物還可能通過降低肌肉和肝臟中二磷酸腺苷激活蛋白激酶的活性，引起脂肪酸氧化減少，導致脂肪累積[49]。
3.2 內分泌紊亂
有多項研究表明，腸道微生物的改變可能通過胃腸激素和多肽信號影響攝食和飽腹感[50-52]。腸道激素如胰高血糖素樣肽-1、酪氨酸肽、膽囊收縮素和食欲刺激素等參與血糖調節和能量攝入的控制[53]。腸道細菌發酵產生的 SCFA 可以調節腸道 L 細胞胰高血糖素樣肽-1 和酪氨酸肽的分泌，以此來影響食欲和腸道蠕動[54-55]，間接參與肥胖癥的發生發展。
3.3 炎癥與免疫
與正常體重兒童相比，肥胖癥兒童的腸道微生物中促炎細菌的相對豐度和促炎細胞因子水平有所增加[56-57]。腸道微生物的改變可能通過影響緊密蛋白的分布使腸壁通透性增加，來自腸道細菌表面的脂多糖類因此進入循環，在肌肉、肝臟、脂肪組織等處引起免疫反應，形成輕度慢性炎癥，促進胰島素抵抗的發展[55-56]，進而參與肥胖癥的發生。
4 微生物組治療策略與兒童肥胖癥預防
4.1 益生菌、益生元與合生元
益生菌是指一類有益的微生物，它們屬于細菌或酵母菌，可以在人體腸道中生存和繁殖，對維持腸道微生物組的平衡和促進腸道健康方面具有重要作用。常見的益生菌包括雙歧桿菌和乳酸桿菌 2 種[58]。多項研究顯示益生菌在防治兒童肥胖癥方面具有較大的潛力[59-61]。Solito 等[62]的研究在 6～18 歲肥胖受試者中使用短雙歧桿菌 BR03 和 B632 治療 8 周，降低了患者體重，增強了胰島素敏感性。生命早期使用抗生素會影響腸道微生物的發展定植，增加兒童肥胖的風險，在抗生素處方中添加酵母益生菌可以降低這一風險[63]。不同益生菌可以通過多種不同的機制影響腸道微生物和能量代謝，與單一益生菌相比，多菌株益生菌混合物可能對改善肥胖代謝紊亂具有更明顯的作用[60]。一項對超重和肥胖兒童進行的隨機雙盲對照試驗中，受試者接受含有唾液乳桿菌 AP-32、鼠李糖乳桿菌 bv-77 和動物雙歧桿菌 CP-9 這 3 種菌株的補充益生菌治療 12 周，并進行飲食和運動指導，結果顯示受試者高密度脂蛋白和血清脂聯素水平升高，而體質量指數、血清總膽固醇等有所下降[64]。定期給予多菌種益生菌補充劑可能有助于超重和肥胖兒童的體重控制和健康管理。此外，已有學者開始探索新的潛在益生菌，比如母乳中提取出的植物乳桿菌 73a 和動物雙歧桿菌乳亞種 lactis INL1[65]。
益生元是指一類可以被腸道微生物發酵利用的非消化性碳水化合物，有助于維持腸道微生物組的平衡，進而促進腸道健康。常見的益生元包括低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉、乳寡糖等[58]。益生元及其發酵產物對腸道內分泌功能的調節被認為是影響脂質和葡萄糖代謝以及控制飽腹感的主要機制，可以上調胰高血糖素樣肽-1 的表達來抑制食欲[66]。基于在成人中的良好效益，菊粉類果聚糖被廣泛應用于兒童肥胖研究[67]。一項研究顯示與安慰劑相比，富含低聚果糖的菊粉選擇性地改變了腸道微生物群，肥胖兒童的體質量指數顯著降低[68]。人類母乳是一種天然的益生元來源，含有健康腸道微生物發育所必需的營養物質和生長因子，其中包含的人乳寡糖能夠不被消化并到達結腸，成為有益菌生長的必需底物[69]。有研究顯示延長母乳喂養時間對于剖宮產嬰兒出生后微生物組成有顯著影響[70]，提示母乳喂養對于恢復剖宮產嬰兒腸道微生物組正常發展有重要意義，或許可以預防未來出現肥胖。除此之外，在嬰兒配方奶粉中，添加低聚半乳糖/低聚果糖混合物的益生元可以幫助模仿母乳的組成，并促進嬰兒腸道中雙歧桿菌的發育[69]。目前針對益生元在兒童肥胖方面的防治研究還需要進一步聚焦到益生元的種類、使用時間以及合理的配比等具體的問題上。
合生元是益生菌和益生元的組合，合生元可能比單獨攝入益生菌或益生元對腸道微生物產生更多有益的影響。一項試驗根據干預手段將肥胖兒童分配至接受干酪乳桿菌、干酪乳桿菌+菊粉、干酪乳桿菌+果聚糖 3 個組，最終結果顯示細菌與菊粉或果聚糖的合生元組合調節了腸道微生物，改善了脂質譜和乙酸、丙酸等分子的表達[71]。另一項動物研究探究了嗜黏蛋白阿克曼菌和槲皮素的組合在調節腸道微生物，改善膽汁酸代謝方面的作用[72]。這些研究提供了兒童肥胖癥新的治療可能，但目前合生元的研究還相對較少。
4.2 糞菌移植
糞菌移植是一種可以通過灌腸、胃管或口服等方式將含有健康捐獻者糞便的載體轉移到患者腸道中的治療方式，既往主要用于治療頑固性艱難梭菌感染[73]。近年來，已有研究探討了糞菌移植在治療肥胖癥方面的價值，例如一項研究將正常小鼠腸道菌群移植給肥胖小鼠，接受糞菌移植的小鼠腸道菌群中雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌等有益菌豐度增加，體脂含量和體重下降[74-75]。一項加拿大的雙盲隨機對照試驗將肥胖受試者分成接受高發酵纖維補充劑+糞菌移植組、低發酵纖維補充劑+糞菌移植組、僅接受高發酵纖維補充劑或低發酵纖維補充劑組，結果顯示糞菌移植+低發酵纖維補充劑組的胰島素敏感性得到了明顯改善，腸道有益微生物明顯增加[76]，提示腸道微生物具有一定改善肥胖癥的潛力，同時低發酵纖維也是維持有益微生物長期存在的關鍵。一項評估糞菌移植治療青少年肥胖癥的臨床研究顯示，肥胖癥青少年接受糞菌移植治療 6 周后體質量指數變化不顯著，但糞菌移植治療 6、12、26 周后腹部脂肪比例明顯減少，腸道微生物多樣性顯著增加，糖代謝和胰島素抵抗顯著改善[77]。Wilson 等[78]的研究在使用多供體糞菌移植治療青少年肥胖的過程中，發現了菌群植入競爭的現象，占據主導地位的供體微生物組具有豐富的多樣性，如普雷沃菌/擬桿菌比值較高，在患者腸道中具有更高效的植入能力。盡管該項研究未發現糞菌移植具有降低體質量指數的作用，但證實針對這些特性預先篩選供體微生物組可能有助于提高供體菌株的定植能力，引起微生物組功能更顯著的改變。
目前糞菌移植治療肥胖癥的研究尚處于起步階段，但相對明確的是，糞菌移植后患者腸道菌群組成和功能發生顯著改變，但是否能改善代謝紊亂甚至肥胖，學界未達成一致[79-80]，可能與供體的選擇、研究本身的樣本量、納入患者的代謝紊亂程度、研究時間、是否有其他干預手段等有關[81]。目前尚缺乏糞菌移植治療兒童肥胖癥的大規模臨床研究，糞菌移植治療兒童肥胖的效果還需進一步評估[82]。
5 結語
生命早期腸道微生物組的建立和發展對兒童短期和遠期健康具有深遠的影響。肥胖癥兒童腸道微生物組在多樣性、豐度、代謝產物等方面發生了較為明顯的變化，可能參與了肥胖癥的發生發展，但目前各研究間存在異質性，學界對于肥胖癥兒童腸道微生物組特征尚未達成共識，因此缺乏臨床轉化和應用。腸道微生物組的紊亂可能通過能量代謝穩態紊亂、內分泌紊亂、炎癥與免疫等機制促進了兒童肥胖癥的發生發展，但具體的機制尚需進一步研究。益生菌、益生元、合生元等微生物制劑以及糞菌移植在防治兒童肥胖癥上具有一定潛力，但目前尚存在爭議。兒童肥胖癥的管理需要綜合生活方式管理、營養控制、藥物治療等多種策略，腸道微生物治療作為新型的技術缺乏統一的臨床實踐方案，在兒童肥胖癥管理中的應用還需要進一步優化，尚不能作為共識性的方案推廣。未來還需要更多大樣本、高質量的前瞻性研究來進一步探究腸道微生物組與兒童肥胖癥的關聯，以及不同微生物治療方案對于兒童肥胖癥的改善效果。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
兒童肥胖癥已被世界衛生組織認為是 21 世紀的公共衛生挑戰之一[1]，從 2000 年到 2022 年，全球 5 歲以下超重兒童數量從 3300 萬增長至 3700 萬[2]。兒童肥胖癥往往會持續到成年期，與成年后的多種疾病，如脂肪肝、睡眠呼吸暫停綜合征、2 型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎等密切相關[3-4]，對患兒的遠期健康產生深遠的影響。然而，由于發病機制尚不明確，缺乏特異性的診療策略，兒童肥胖癥的管理仍然是當下臨床醫學領域的一大難題。近年來，研究表明腸道微生物在兒童肥胖癥的發生發展中發揮重要的作用[5-7]，兒童期腸道微生物穩態失衡會增加罹患肥胖癥的風險。腸道微生物可調控機體多系統的正常生理功能，其功能紊亂可以促發炎癥、免疫及內分泌紊亂等，進而促進肥胖的發生發展[8-9]。分娩方式、喂養方式等方面的差異會影響早期腸道微生物的定植成熟，造成腸道微生物紊亂，引起脂肪積聚[10-11]。本文對兒童肥胖癥患者腸道微生物的特點、生命早期發展情況以及在疾病發生發展中的作用機制進行了闡述，并總結兒童肥胖癥的潛在微生物治療策略，為后續基礎和臨床研究提供更多思路。
1 兒童腸道微生物組的建立和發展
1.1 兒童腸道微生物組的建立
兒童早期的腸道微生物來源于母體[12]。研究顯示，胎盤存在獨特的微生物群，可能是子代腸道微生物的早期來源[13]。嬰兒出生后，其腸道微生物通過與母親皮膚和母乳的直接接觸建立，并持續受到母體因素的影響。隨著新生兒腸腔有氧到無氧環境的改變，定植的腸道微生物也從兼性厭氧菌向專性厭氧菌轉變[14]。足月陰道分娩和新生兒純母乳喂養、無抗生素暴露被認為是新生兒最佳的微生物定植“黃金法則”[15]。
1.2 母嬰傳遞過程對腸道微生物組的影響
1.2.1 分娩方式
陰道分娩嬰兒的腸道微生物主要受母體陰道和糞便微生物的影響，擬桿菌、大腸桿菌和雙歧桿菌等常見微生物在經陰道分娩時從母親傳遞給子代，剖宮產嬰兒的腸道微生物由母體皮膚微生物決定，與抗生素的使用情況密切相關[11, 16]。與陰道分娩相比，剖宮產分娩嬰兒的腸道擬桿菌和乳酸桿菌的豐度降低，而機會致病菌的相對豐度增加[16-17]。
1.2.2 母乳喂養
母乳是新生兒的最佳營養來源，富含營養素和微生物[18]。鏈球菌、葡萄球菌、雙歧桿菌是母乳中最主要的細菌類群，母乳來源的微生物幫助新生兒構建有益的腸道微生物組[19]。一項針對母乳喂養和配方奶對腸道微生物組影響的研究顯示，相較于配方奶，母乳喂養嬰兒的腸道微生物多樣性最低，這可能是由于母乳低聚糖僅能被有限的微生物利用[20-21]。盡管多樣性較高的腸道菌群對成年人健康有益，但目前發現在嬰兒早期存在相反的現象，即高多樣性的腸道菌群往往與肥胖相關，提示非母乳喂養導致的腸道菌群過早的多樣性是后期發生代謝性疾病的危險因素[19]。
1.2.3 出生孕齡
與足月新生兒相比，早產兒腸道微生物組多樣性較低，其中腸桿菌、腸球菌、克雷伯菌和葡萄球菌等潛在致病菌的豐度更高，而雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益菌株豐度更低[22]，但早產對其他腸道微生物的影響缺乏報道。
1.3 兒童腸道微生物組的后天發展
目前認為腸道微生物組不僅在 3 歲前處于快速發展時期，之后這種發展還會持續相當長的一段時間[23-24]。學齡兒童腸道微生物組整體構成已與成年人相似，但某些特征還尚未完全發育成熟[24-25]。嬰幼兒期腸道微生物組發展主要受到母嬰接觸的影響，而學齡階段的兒童受到的影響因素更多，比如更豐富的飲食、生活環境等[26]。
2 肥胖癥兒童的腸道微生物組特征
2.1 肥胖兒童與非肥胖兒童的微生物多樣性差異
早期針對肥胖人群或小鼠腸道微生物的研究顯示，與正常體重的對照組相比，肥胖組厚壁菌門相對豐度增加、擬桿菌門相對豐度減少[27-28]。厚壁菌門包含許多產短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid, SCFA）的菌種，SCFA 在增加能量獲取和促進代謝方面發揮著重要作用[29]。在成年人中，腸道微生物特征與飲食偏好和代謝紊亂等危險因素相關，對包括肥胖在內的多種代謝相關疾病具有一定的預測價值[30]。與成年人不同，兒童的腸道微生物處于發育階段，具有較低的多樣性和較大的可變性，同時這個階段的腸道微生物也更易塑造和改善。一項研究顯示，兒童期腸道微生物更易受到肥胖等因素的影響，出現微生物α多樣性的降低[31]。厚壁菌門與擬桿菌門的比值在肥胖組中有所增加，各研究間結論較為一致[27-28, 32-33]。而多項研究探討了厚壁菌門與擬桿菌門比值作為兒童肥胖預測生物標志物的價值，但人群特征、地域環境、生活方式等因素對研究結果影響較大，難以得出一致結論[29, 32, 34]。有研究總結了兒童肥胖與腸道厚壁菌門和擬桿菌門的關聯，顯示肥胖兒童腸道厚壁菌門中柔嫩梭菌、霍氏真桿菌相對豐度增加，而普拉梭菌和艱難梭菌減少；擬桿菌門整體相對豐度下降，但脆弱擬桿菌在肥胖兒童中的相對豐度較高[34-35]。乳酸菌屬與較高的體質量指數有關，而葡萄菌屬與較低的體質量指數有關[34]。Riva 等[36]的研究顯示瘤胃菌科等古菌門的數量在肥胖兒童腸道中也呈現增加趨勢。從不同的微生物分類上來看，肥胖兒童腸道微生物組成具有明顯的復雜性。性別、人種、生活環境也可影響兒童肥胖癥患者腸道微生物的特征，說明多種因素參與了兒童肥胖癥的發生發展[31, 37-38]。
2.2 代謝產物與功能變化
研究顯示肥胖兒童糞便中的 SCFA 濃度顯著升高，表明肥胖兒童的腸道細菌發酵能力增強，或者 SCFA 吸收減少[8, 36]。SCFA 是腸道細菌發酵不易消化的碳水化合物的產物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。其中結腸發酵產生的乙酸與脂肪合成有關[39]。一些細菌物種的豐度改變可能造成血清中支鏈氨基酸水平升高，支鏈酮酸水平降低。普氏菌和普通擬桿菌豐度增加促使更多的支鏈酮酸合成，而高水平的支鏈酮酸與胰島素抵抗相關[40-41]。此外，細菌代謝產物如甲烷，是宿主能量平衡的調節劑[42]。一項針對墨西哥肥胖兒童的研究顯示其腸道細菌的甲烷代謝增強[37]。
肥胖癥兒童腸道微生物組與代謝產物的變化可以促使患者獲取更多的能量。腸道對 SCFA 的吸收非常有效，僅 5%～10%的 SCFA 殘留在糞便中[9]。大量的腸道丁酸鹽被結腸上皮細胞直接利用作為能量來源[43]。對腸道微生物通路和基因家族的分析表明，肥胖與細菌間傳遞遺傳物質的接合能力降低與超氧化物還原酶減少有關，可能導致腸道氧化應激[40]。除此之外，屬于革蘭陰性菌的疣微菌門在肥胖癥兒童中增加[44]。疣微菌門的增加可能會引起肥胖癥兒童的炎癥，如革蘭陰性菌的脂多糖可通過血液循環進入肝臟和脂肪組織，導致機體慢性炎癥[41, 44]。
3 腸道微生物組參與兒童肥胖癥發生發展的機制
3.1 能量代謝穩態紊亂
腸道微生物可影響宿主的能量平衡，通過影響飲食成分的能量代謝，在能量儲存和消耗中發揮重要作用[45]。微生物失調導致腸道環境改變，可能促進結腸中的微生物將不易消化的膳食纖維分解為包括乙酸、丙酸和丁酸等在內的 SCFA，增加腸道對營養物質的吸收，而 SCFA 可與 G 蛋白偶聯受體 41 和 G 蛋白偶聯受體 43 結合，激活下游的級聯反應，促進脂肪和能量的儲存[46]。腸道微生物還可下調脂蛋白脂酶抑制劑空腹誘導脂肪因子蛋白的表達，增加脂肪合成[47]。除此之外，膽汁酸代謝也參與其中。次級膽汁酸是結腸細菌轉化初級膽汁酸的結果，通過影響糖異生、胰島素分泌和胰島素敏感性，調節能量消耗和葡萄糖穩態，腸道微生物的改變可影響次級膽汁酸的生成來間接影響能量代謝[48]。微生物還可能通過降低肌肉和肝臟中二磷酸腺苷激活蛋白激酶的活性，引起脂肪酸氧化減少，導致脂肪累積[49]。
3.2 內分泌紊亂
有多項研究表明，腸道微生物的改變可能通過胃腸激素和多肽信號影響攝食和飽腹感[50-52]。腸道激素如胰高血糖素樣肽-1、酪氨酸肽、膽囊收縮素和食欲刺激素等參與血糖調節和能量攝入的控制[53]。腸道細菌發酵產生的 SCFA 可以調節腸道 L 細胞胰高血糖素樣肽-1 和酪氨酸肽的分泌，以此來影響食欲和腸道蠕動[54-55]，間接參與肥胖癥的發生發展。
3.3 炎癥與免疫
與正常體重兒童相比，肥胖癥兒童的腸道微生物中促炎細菌的相對豐度和促炎細胞因子水平有所增加[56-57]。腸道微生物的改變可能通過影響緊密蛋白的分布使腸壁通透性增加，來自腸道細菌表面的脂多糖類因此進入循環，在肌肉、肝臟、脂肪組織等處引起免疫反應，形成輕度慢性炎癥，促進胰島素抵抗的發展[55-56]，進而參與肥胖癥的發生。
4 微生物組治療策略與兒童肥胖癥預防
4.1 益生菌、益生元與合生元
益生菌是指一類有益的微生物，它們屬于細菌或酵母菌，可以在人體腸道中生存和繁殖，對維持腸道微生物組的平衡和促進腸道健康方面具有重要作用。常見的益生菌包括雙歧桿菌和乳酸桿菌 2 種[58]。多項研究顯示益生菌在防治兒童肥胖癥方面具有較大的潛力[59-61]。Solito 等[62]的研究在 6～18 歲肥胖受試者中使用短雙歧桿菌 BR03 和 B632 治療 8 周，降低了患者體重，增強了胰島素敏感性。生命早期使用抗生素會影響腸道微生物的發展定植，增加兒童肥胖的風險，在抗生素處方中添加酵母益生菌可以降低這一風險[63]。不同益生菌可以通過多種不同的機制影響腸道微生物和能量代謝，與單一益生菌相比，多菌株益生菌混合物可能對改善肥胖代謝紊亂具有更明顯的作用[60]。一項對超重和肥胖兒童進行的隨機雙盲對照試驗中，受試者接受含有唾液乳桿菌 AP-32、鼠李糖乳桿菌 bv-77 和動物雙歧桿菌 CP-9 這 3 種菌株的補充益生菌治療 12 周，并進行飲食和運動指導，結果顯示受試者高密度脂蛋白和血清脂聯素水平升高，而體質量指數、血清總膽固醇等有所下降[64]。定期給予多菌種益生菌補充劑可能有助于超重和肥胖兒童的體重控制和健康管理。此外，已有學者開始探索新的潛在益生菌，比如母乳中提取出的植物乳桿菌 73a 和動物雙歧桿菌乳亞種 lactis INL1[65]。
益生元是指一類可以被腸道微生物發酵利用的非消化性碳水化合物，有助于維持腸道微生物組的平衡，進而促進腸道健康。常見的益生元包括低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉、乳寡糖等[58]。益生元及其發酵產物對腸道內分泌功能的調節被認為是影響脂質和葡萄糖代謝以及控制飽腹感的主要機制，可以上調胰高血糖素樣肽-1 的表達來抑制食欲[66]。基于在成人中的良好效益，菊粉類果聚糖被廣泛應用于兒童肥胖研究[67]。一項研究顯示與安慰劑相比，富含低聚果糖的菊粉選擇性地改變了腸道微生物群，肥胖兒童的體質量指數顯著降低[68]。人類母乳是一種天然的益生元來源，含有健康腸道微生物發育所必需的營養物質和生長因子，其中包含的人乳寡糖能夠不被消化并到達結腸，成為有益菌生長的必需底物[69]。有研究顯示延長母乳喂養時間對于剖宮產嬰兒出生后微生物組成有顯著影響[70]，提示母乳喂養對于恢復剖宮產嬰兒腸道微生物組正常發展有重要意義，或許可以預防未來出現肥胖。除此之外，在嬰兒配方奶粉中，添加低聚半乳糖/低聚果糖混合物的益生元可以幫助模仿母乳的組成，并促進嬰兒腸道中雙歧桿菌的發育[69]。目前針對益生元在兒童肥胖方面的防治研究還需要進一步聚焦到益生元的種類、使用時間以及合理的配比等具體的問題上。
合生元是益生菌和益生元的組合，合生元可能比單獨攝入益生菌或益生元對腸道微生物產生更多有益的影響。一項試驗根據干預手段將肥胖兒童分配至接受干酪乳桿菌、干酪乳桿菌+菊粉、干酪乳桿菌+果聚糖 3 個組，最終結果顯示細菌與菊粉或果聚糖的合生元組合調節了腸道微生物，改善了脂質譜和乙酸、丙酸等分子的表達[71]。另一項動物研究探究了嗜黏蛋白阿克曼菌和槲皮素的組合在調節腸道微生物，改善膽汁酸代謝方面的作用[72]。這些研究提供了兒童肥胖癥新的治療可能，但目前合生元的研究還相對較少。
4.2 糞菌移植
糞菌移植是一種可以通過灌腸、胃管或口服等方式將含有健康捐獻者糞便的載體轉移到患者腸道中的治療方式，既往主要用于治療頑固性艱難梭菌感染[73]。近年來，已有研究探討了糞菌移植在治療肥胖癥方面的價值，例如一項研究將正常小鼠腸道菌群移植給肥胖小鼠，接受糞菌移植的小鼠腸道菌群中雙歧桿菌、梭狀芽孢桿菌等有益菌豐度增加，體脂含量和體重下降[74-75]。一項加拿大的雙盲隨機對照試驗將肥胖受試者分成接受高發酵纖維補充劑+糞菌移植組、低發酵纖維補充劑+糞菌移植組、僅接受高發酵纖維補充劑或低發酵纖維補充劑組，結果顯示糞菌移植+低發酵纖維補充劑組的胰島素敏感性得到了明顯改善，腸道有益微生物明顯增加[76]，提示腸道微生物具有一定改善肥胖癥的潛力，同時低發酵纖維也是維持有益微生物長期存在的關鍵。一項評估糞菌移植治療青少年肥胖癥的臨床研究顯示，肥胖癥青少年接受糞菌移植治療 6 周后體質量指數變化不顯著，但糞菌移植治療 6、12、26 周后腹部脂肪比例明顯減少，腸道微生物多樣性顯著增加，糖代謝和胰島素抵抗顯著改善[77]。Wilson 等[78]的研究在使用多供體糞菌移植治療青少年肥胖的過程中，發現了菌群植入競爭的現象，占據主導地位的供體微生物組具有豐富的多樣性，如普雷沃菌/擬桿菌比值較高，在患者腸道中具有更高效的植入能力。盡管該項研究未發現糞菌移植具有降低體質量指數的作用，但證實針對這些特性預先篩選供體微生物組可能有助于提高供體菌株的定植能力，引起微生物組功能更顯著的改變。
目前糞菌移植治療肥胖癥的研究尚處于起步階段，但相對明確的是，糞菌移植后患者腸道菌群組成和功能發生顯著改變，但是否能改善代謝紊亂甚至肥胖，學界未達成一致[79-80]，可能與供體的選擇、研究本身的樣本量、納入患者的代謝紊亂程度、研究時間、是否有其他干預手段等有關[81]。目前尚缺乏糞菌移植治療兒童肥胖癥的大規模臨床研究，糞菌移植治療兒童肥胖的效果還需進一步評估[82]。
5 結語
生命早期腸道微生物組的建立和發展對兒童短期和遠期健康具有深遠的影響。肥胖癥兒童腸道微生物組在多樣性、豐度、代謝產物等方面發生了較為明顯的變化，可能參與了肥胖癥的發生發展，但目前各研究間存在異質性，學界對于肥胖癥兒童腸道微生物組特征尚未達成共識，因此缺乏臨床轉化和應用。腸道微生物組的紊亂可能通過能量代謝穩態紊亂、內分泌紊亂、炎癥與免疫等機制促進了兒童肥胖癥的發生發展，但具體的機制尚需進一步研究。益生菌、益生元、合生元等微生物制劑以及糞菌移植在防治兒童肥胖癥上具有一定潛力，但目前尚存在爭議。兒童肥胖癥的管理需要綜合生活方式管理、營養控制、藥物治療等多種策略，腸道微生物治療作為新型的技術缺乏統一的臨床實踐方案，在兒童肥胖癥管理中的應用還需要進一步優化，尚不能作為共識性的方案推廣。未來還需要更多大樣本、高質量的前瞻性研究來進一步探究腸道微生物組與兒童肥胖癥的關聯，以及不同微生物治療方案對于兒童肥胖癥的改善效果。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。