引用本文： 王念, 巫麗娟, 朱靈芝, 彭武, 莊杰, 周汶靜, 宋夢媛, 李美, 葉遠馨, 宋興勃. 人類白細胞抗原基因多態性與四川漢族終末期腎病易感性的相關性研究. 華西醫學, 2023, 38(8): 1142-1147. doi: 10.7507/1002-0179.202307072 復制
慢性腎臟病已成為一個全球性公共衛生問題，患者呈逐年增多趨勢[1]。一項針對多個國家的橫斷面研究顯示，慢性腎臟病在普通人群中的患病率為 14.3%，在高危人群中的發病率高達 36.1%[2]。慢性腎臟病通常會進展為終末期腎病（end-stage renal disease, ESRD），它為慢性腎臟病的最后一個、不可逆的階段，幾乎影響身體的所有系統，并最終導致死亡，其疾病負擔預計將在未來 10 年持續增加[3-5]。腎移植是治療 ESRD 最有效、最合適的方法[6-7]。良好的移植配型可以提高腎移植的成功率，延長腎臟的存活時間，從而達到緩解腎臟需求的目的，其中最重要的是人類白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）配型[8-9]。HLA 是調節特異性免疫反應并決定疾病易感性個體差異的主要遺傳系統。HLA 是目前已知的最復雜的免疫功能基因，其等位基因多達上萬個，具有高度多態性，其等位基因頻率分布因地區、種族的不同而具有顯著差異[10-11]。目前，許多研究顯示 HLA 與 ESRD 之間存在一定的關系[12]。因此本研究從 HLA 的頻率分布入手，分析 HLA 多態性及單倍型對四川漢族人群 ESRD 易感性的影響，為深入了解 HLA 和 ESRD 患者的發病機制研究奠定基礎，同時為器官移植配型篩選等提供數據支持和依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
ESRD 患者組：從 2021 年 1 月－2022 年 12 月四川大學華西醫院移植中心移植等待系統中，選取彼此無親緣關系的、籍貫為四川的漢族 ESRD 患者。對照組：從 2016 年 1 月－2022 年 12 月四川大學華西醫院無腎臟疾病的健康人群中，選取行 HLA 基因分型檢測的、籍貫為四川的漢族健康對照者。此研究項目獲得四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的倫理批準［批件號：2021 年審（1103）號］。
1.2 主要儀器及試劑
主要試劑：基因組 DNA 提取試劑盒（QIAamp DNA blood mini kit，德國 QIAGEN 公司），HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1、SSO 基因分型檢測試劑盒（LABType? SSO Typing Tests，美國 ONE LAMBDA 公司）。主要儀器：聚合酶鏈反應儀（ABI Applied Biosystems Veriti，美國 Applied Biosystems 公司），電泳儀（BIO-RAD Sub-Cell GT，美國 Bio-Rad 公司），凝膠成像分析系統（BIO-RAD Gel-Doc XR+，美國 Bio-Rad 公司），多功能流式點陣儀（Luminex 200，美國 Luminex 公司）等。
1.3 檢測方法
ESRD 組和對照組均采用乙二胺四乙酸抗凝管采集 2～5 mL 外周血，嚴格按試劑盒說明書提取 DNA。采用LABType? SSO Typing Tests試劑盒對已提取的靜脈血標本，通過聚合酶鏈反應-序列特異性寡核苷酸探針雜交方法進行 HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1 共 4 個位點的基因分型。如果對分型結果有疑問，則再次用其靜脈血提取 DNA，并進行復核。
1.4 統計學方法
應用 Arlequin 3.5.2.2 軟件對 ESRD 組和對照組樣本的 4 個位點（HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1）進行 Hardy-Weinberg 平衡（Hardy-Weinberg equilibrium, HWE）檢驗，通過最大期望算法計算單倍型頻率。采用 SPSS 25.0 軟件的 χ2 檢驗分析 ESRD 組和對照組之間 HLA 等位基因頻率和單倍型的差異。為減少樣本誤差，僅對 ESRD 患者和對照組等位基因頻率和單倍型頻率>1% 的結果進行比較分析，雙側檢驗水準 α=0.05，并計算比值比（odds ratio, OR）和 95% 置信區間（confidence interval, CI）。
2 結果
2.1 納入對象基本特征
ESRD 組：從 1209 例移植患者中選出四川漢族 ESRD 患者 756 例，其中男 412 例，女 344 例，年齡 12～73 歲。對照組：從 1397 例無腎臟疾病的健康人群中選出四川漢族健康對照 1118 例，其中男 652 例，女 466 例，年齡 12～71 歲。
2.2 HWE 檢驗
HWE 檢驗結果表明，ESRD 組和對照組中的 4 個位點都符合 HWE 遺傳平衡（P>0.05）。見表1。
表1
ESRD 組與對照組 HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1 基因座 HWE 檢驗
2.3 HLA-A 等位基因比較
在 ESRD 組中檢出 15 個 HLA-A 等位基因，對照組中檢出 16 個 HLA-A 等位基因，在兩組等位基因頻率>1% 的等位基因中，各等位基因頻率基本一致，未發現具有統計學差異的等位基因。見表2。
表2
ESRD 組與對照組 HLA-A 等位基因頻率比較
2.4 HLA-B 等位基因比較
在 ESRD 組中檢出 26 個 HLA-B 等位基因，對照組中檢出 28 個 HLA-B 等位基因，在兩組等位基因頻率>1% 的等位基因中，查見 ESRD 組 HLA-B*39 基因頻率高于對照組［3.37% vs. 2.19%；χ2=4.850，P=0.028，OR=1.558，95%CI（1.047，2.319）］。見表3。
表3
ESRD 組與對照組 HLA-B 等位基因頻率比較
2.5 HLA-DRB1 等位基因比較
在 ESRD 組中檢出 13 個 HLA-DRB1 等位基因，對照組中檢出 14 個 HLA-DRB1 等位基因，在兩組等位基因頻率>1% 的等位基因中，各等基因頻率基本一致，未發現有統計學差異的等位基因。見表4。
表4
ESRD 組與對照組 HLA-DRB1 等位基因頻率比較
2.6 HLA-DQB1 等位基因比較
在 ESRD 組中檢出 5 個 HLA-DQB1 等位基因，對照組中檢出 5 個 HLA-DQB1 等位基因，在兩組等位基因頻率>1% 的基因中，查見 ESRD 組 HLA-DQB*06 等位基因頻率低于對照組［17.39% vs. 21.20%；χ2=8.264，P=0.004，OR=0.783，95%CI（0.662，0.925）］，ESRD 組 HLA-DQB*04 等位基因頻率高于對照組［7.41% vs. 5.46%；χ2=5.867，P=0.015，OR=1.386，95%CI（1.063，1.807）］。見表5。
表5
ESRD 組與對照組 HLA-DQB1 等位基因頻率比較
2.7 ESRD 組和對照組的 HLA 單倍型頻率比較
比較分析 ESRD 組和對照組 HLA-A-B、HLA-DRB1-DQB1、HLA-A-B-DRB1、HLA-A-B-DRB1-DQB1 單倍型頻率中頻率>1% 的單倍型。Arlequin 軟件分析顯示在 HLA-A-B 兩位點單倍型中，發現 ESRD 組有 144 種單倍型，對照組有 160 種單倍型。其中，ESRD 組單倍型 HLA-A*11-B*39 頻率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。在 HLA-DRB1-DQB1 兩位點單倍型中，發現 ESRD 組有 28 種單倍型，對照組有 36 種單倍型。其中，ESRD 組單倍型 HLA-DRB1*15-DQB1*06 頻率低于對照組，而單倍型 HLA-DRB1*04-DQB1*04 頻率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。在 HLA-A-B-DRB1 三位點單倍型中，發現 ESRD 組有 395 種單倍型，對照組有 496 種單倍型。其中，ESRD 組單倍型 HLA-A*02-B*46-DRB1*14、HLA-A*24-B*54-DRB1*04、HLA-A*11-B*40-DRB1*09、HLA-A*24-B*40-DRB1*11 頻率高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。在 HLA-A-B-DRB1-DQB1 四位點單倍型中，發現 ESRD 組有 456 種單倍型，對照組有 580 種單倍型。ESRD 組單倍型 HLA-A*02-B*46-DRB1*01-DQB1*05、HLA-A*24-B*54-DRB1*04-DQB1*04、HLA-A*11-B*40-DRB1*09-DQB1*03 頻率高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表6。
表6
ESRD 組與對照組 HLA 單倍型頻率比較
3 討論
HLA 基因復合體位于人類 6 號常染色體短臂上，以共顯性方式從父母遺傳給后代，是目前所知人體最復雜的遺傳多態性系統，具有顯著的人種、民族和地域差異[13]。大量的研究工作表明人 HLA 基因多態性與各種腎臟疾病相關[14]。HLA 是目前已知的最復雜的免疫功能基因，也是決定疾病易感性個體差異的主要遺傳系統。
研究顯示免疫反應在 ESRD 中發揮著重要作用，HLA 部分等位基因及單倍型可能與 ESRD 的易感性相關[15]。目前，對 ESRD 與 HLA 相關性的研究主要通過對比患者組和對照組的一些 HLA 特定等位基因及單倍型等的頻率，經統計分析，判別該基因與疾病的易感性或保護性。對 HLA 基因多態性和單倍型的鑒定和分析不僅對 ESRD 易感性的研究具有重要意義，而且對 ESRD 患者的移植物篩選也具有重要意義[16]。
本研究對四川漢族人群 HLA 基因多態性與 ESRD 易感性進行了研究。首先，對 ESRD 組和對照組進行了 HLA-A、-B、-DRB1 和 -DQB1 位點的 HWE 檢驗。HWE 檢驗發現，兩組 4 個位點均符合 HWE 遺傳平衡，其結果表明在本研究中 ESRD 組和對照組納入人群具有一定的代表性且符合遺傳學的基本規律。
其次，通過對 ESRD 組和對照組等位基因和單倍型頻率的相關性分析，本研究發現了可能與 ESRD 相關的 HLA 等位基因和單倍型。在 ESRD 組和對照組的 HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1 4 個位點中，未發現在 HLA-A、HLA-DRB1 位點中等位基因頻率具有統計學差異，此結果與一項關于越南 ESRD 人群的相關研究[4]一致。在本研究中，ESRD 組 HLA-B*39、HLA-DQB1*04 基因頻率顯著高于對照組，可能是四川漢族 ESRD 患者的易感基因，而一項關于 HLA 基因多態性與江蘇漢族 ESRD 患者相關性研究則發現，HLA-B*39:05、HLA-DQB1*04:01 為江蘇漢族 ESRD 患者的易感基因[9]。此外，本研究還發現 ESRD 組 HLA-DQB1*06 基因頻率低于對照組，可能是四川漢族 ESRD 患者的保護性因素，此結果與巴基斯坦 ESRD 人群的研究[17]結果一致，同時，在前述江蘇漢族 ESRD 人群的相關研究中發現，HLA-DQB1*06:02 和 HLA-DQB1*06:09 為江蘇漢族 ESRD 人群的保護性基因[9]，這與本研究結果相似。
研究顯示，疾病的 HLA 易感基因可能是由多個等位基因組成的，HLA 等位基因并不是單獨發揮作用，而是可能由單倍型里多個基因的相互作用整體發揮作用[18-19]。本研究共發現 9 種常見的單倍型（A*11-B*39、DRB1*04-DQB1*04、A*02-B*46-DRB1*14、A*24-B*54-DRB1*04、A*11-B*40-DRB1*09、A*24-B*40-DRB1*11、A*02-B*46-DRB1*01-DQB1*05、A*24-B*54-DRB1*04-DQB1*04、A*11-B*40-DRB1*09-DQB1*03）頻率在 ESRD 患者中高于對照組，提示它們可能是四川漢族 ESRD 患者的易感單倍型；同時，發現 1 種單倍型（DRB1*15-DQB1*06）頻率在 ESRD 患者中低于對照組，可能是四川漢族 ESRD 患者的保護性單倍型。此單倍型研究結果與一項關于廣西漢族 ESRD 人群與 HLA 基因多態性易感性的研究結果存在一定差異，主要可能與各地區人群 HLA 遺傳背景差異有關[20]。腎臟移植后移植物的長期存活不僅受 HLA 基因位點影響，同時還可能受單倍型的影響[18-19]，單倍型可以為 HLA 與疾病的相關性研究提供更為準確的遺傳學數據。因此，在活體供腎移植中，在條件允許的情況下，應盡量排除帶有易感基因型和單倍型的供腎者，以降低活體供腎后患 ESRD 的風險。
目前對于 HLA 等位基因與 ESRD 的關聯性研究較多。本研究中的易感基因和單倍型與其他研究存在一定的差異，可能主要與以下幾個方面有關：在檢測方法上，本研究采用的是聚合酶鏈反應-序列特異性寡核苷酸探針雜交中分辨基因頻率分型方法，而近幾年的其他相關研究多采用高分辨基因頻率分型方法；樣本量大小、數據來源造成的抽樣誤差以及統計方法的差異；HLA 系統本身的復雜性、種族和地域的差異較大，這些差異可能是由遺傳背景和環境因素之間的相互作用所驅動的，包括地理位置和生活方式因素的差異，需要進一步的驗證[21-23]，因此，對不同區域 HLA 多態性的分析在腎移植中至關重要。
綜上所述，本研究探討了 HLA 基因多態性與四川漢族 ESRD 易感性的相關性，在 HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1 基因位點中，通過統計分析，發現了可能與 ESRD 易感性和保護性相關的 HLA 等位基因和單倍型，其中包括了 2 種易感等位基因和 1 種保護性等位基因；在常見的單倍型（HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1 組合）中，發現了 9 種單倍型可能是 ESRD 的易感因素，1 種單倍型可能是 ESRD 的保護性因素。此研究為四川地區 ESRD 患者和供體 HLA 基因型的組成與差異提供了線索，為 ESRD 患者尋找臨床移植供體時提供了 HLA 等位基因的數據支撐；同時，也為后續進一步探討 HLA 與 ESRD 患者發病的機制提供了參考，為臨床 ESRD 患者的早期基因診斷及預防研究提供了有益的探索依據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
慢性腎臟病已成為一個全球性公共衛生問題，患者呈逐年增多趨勢[1]。一項針對多個國家的橫斷面研究顯示，慢性腎臟病在普通人群中的患病率為 14.3%，在高危人群中的發病率高達 36.1%[2]。慢性腎臟病通常會進展為終末期腎病（end-stage renal disease, ESRD），它為慢性腎臟病的最后一個、不可逆的階段，幾乎影響身體的所有系統，并最終導致死亡，其疾病負擔預計將在未來 10 年持續增加[3-5]。腎移植是治療 ESRD 最有效、最合適的方法[6-7]。良好的移植配型可以提高腎移植的成功率，延長腎臟的存活時間，從而達到緩解腎臟需求的目的，其中最重要的是人類白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）配型[8-9]。HLA 是調節特異性免疫反應并決定疾病易感性個體差異的主要遺傳系統。HLA 是目前已知的最復雜的免疫功能基因，其等位基因多達上萬個，具有高度多態性，其等位基因頻率分布因地區、種族的不同而具有顯著差異[10-11]。目前，許多研究顯示 HLA 與 ESRD 之間存在一定的關系[12]。因此本研究從 HLA 的頻率分布入手，分析 HLA 多態性及單倍型對四川漢族人群 ESRD 易感性的影響，為深入了解 HLA 和 ESRD 患者的發病機制研究奠定基礎，同時為器官移植配型篩選等提供數據支持和依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
ESRD 患者組：從 2021 年 1 月－2022 年 12 月四川大學華西醫院移植中心移植等待系統中，選取彼此無親緣關系的、籍貫為四川的漢族 ESRD 患者。對照組：從 2016 年 1 月－2022 年 12 月四川大學華西醫院無腎臟疾病的健康人群中，選取行 HLA 基因分型檢測的、籍貫為四川的漢族健康對照者。此研究項目獲得四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的倫理批準［批件號：2021 年審（1103）號］。
1.2 主要儀器及試劑
主要試劑：基因組 DNA 提取試劑盒（QIAamp DNA blood mini kit，德國 QIAGEN 公司），HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1、SSO 基因分型檢測試劑盒（LABType? SSO Typing Tests，美國 ONE LAMBDA 公司）。主要儀器：聚合酶鏈反應儀（ABI Applied Biosystems Veriti，美國 Applied Biosystems 公司），電泳儀（BIO-RAD Sub-Cell GT，美國 Bio-Rad 公司），凝膠成像分析系統（BIO-RAD Gel-Doc XR+，美國 Bio-Rad 公司），多功能流式點陣儀（Luminex 200，美國 Luminex 公司）等。
1.3 檢測方法
ESRD 組和對照組均采用乙二胺四乙酸抗凝管采集 2～5 mL 外周血，嚴格按試劑盒說明書提取 DNA。采用LABType? SSO Typing Tests試劑盒對已提取的靜脈血標本，通過聚合酶鏈反應-序列特異性寡核苷酸探針雜交方法進行 HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1 共 4 個位點的基因分型。如果對分型結果有疑問，則再次用其靜脈血提取 DNA，并進行復核。
1.4 統計學方法
應用 Arlequin 3.5.2.2 軟件對 ESRD 組和對照組樣本的 4 個位點（HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1）進行 Hardy-Weinberg 平衡（Hardy-Weinberg equilibrium, HWE）檢驗，通過最大期望算法計算單倍型頻率。采用 SPSS 25.0 軟件的 χ2 檢驗分析 ESRD 組和對照組之間 HLA 等位基因頻率和單倍型的差異。為減少樣本誤差，僅對 ESRD 患者和對照組等位基因頻率和單倍型頻率>1% 的結果進行比較分析，雙側檢驗水準 α=0.05，并計算比值比（odds ratio, OR）和 95% 置信區間（confidence interval, CI）。
2 結果
2.1 納入對象基本特征
ESRD 組：從 1209 例移植患者中選出四川漢族 ESRD 患者 756 例，其中男 412 例，女 344 例，年齡 12～73 歲。對照組：從 1397 例無腎臟疾病的健康人群中選出四川漢族健康對照 1118 例，其中男 652 例，女 466 例，年齡 12～71 歲。
2.2 HWE 檢驗
HWE 檢驗結果表明，ESRD 組和對照組中的 4 個位點都符合 HWE 遺傳平衡（P>0.05）。見表1。
表1
ESRD 組與對照組 HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1 基因座 HWE 檢驗
2.3 HLA-A 等位基因比較
在 ESRD 組中檢出 15 個 HLA-A 等位基因，對照組中檢出 16 個 HLA-A 等位基因，在兩組等位基因頻率>1% 的等位基因中，各等位基因頻率基本一致，未發現具有統計學差異的等位基因。見表2。
表2
ESRD 組與對照組 HLA-A 等位基因頻率比較
2.4 HLA-B 等位基因比較
在 ESRD 組中檢出 26 個 HLA-B 等位基因，對照組中檢出 28 個 HLA-B 等位基因，在兩組等位基因頻率>1% 的等位基因中，查見 ESRD 組 HLA-B*39 基因頻率高于對照組［3.37% vs. 2.19%；χ2=4.850，P=0.028，OR=1.558，95%CI（1.047，2.319）］。見表3。
表3
ESRD 組與對照組 HLA-B 等位基因頻率比較
2.5 HLA-DRB1 等位基因比較
在 ESRD 組中檢出 13 個 HLA-DRB1 等位基因，對照組中檢出 14 個 HLA-DRB1 等位基因，在兩組等位基因頻率>1% 的等位基因中，各等基因頻率基本一致，未發現有統計學差異的等位基因。見表4。
表4
ESRD 組與對照組 HLA-DRB1 等位基因頻率比較
2.6 HLA-DQB1 等位基因比較
在 ESRD 組中檢出 5 個 HLA-DQB1 等位基因，對照組中檢出 5 個 HLA-DQB1 等位基因，在兩組等位基因頻率>1% 的基因中，查見 ESRD 組 HLA-DQB*06 等位基因頻率低于對照組［17.39% vs. 21.20%；χ2=8.264，P=0.004，OR=0.783，95%CI（0.662，0.925）］，ESRD 組 HLA-DQB*04 等位基因頻率高于對照組［7.41% vs. 5.46%；χ2=5.867，P=0.015，OR=1.386，95%CI（1.063，1.807）］。見表5。
表5
ESRD 組與對照組 HLA-DQB1 等位基因頻率比較
2.7 ESRD 組和對照組的 HLA 單倍型頻率比較
比較分析 ESRD 組和對照組 HLA-A-B、HLA-DRB1-DQB1、HLA-A-B-DRB1、HLA-A-B-DRB1-DQB1 單倍型頻率中頻率>1% 的單倍型。Arlequin 軟件分析顯示在 HLA-A-B 兩位點單倍型中，發現 ESRD 組有 144 種單倍型，對照組有 160 種單倍型。其中，ESRD 組單倍型 HLA-A*11-B*39 頻率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。在 HLA-DRB1-DQB1 兩位點單倍型中，發現 ESRD 組有 28 種單倍型，對照組有 36 種單倍型。其中，ESRD 組單倍型 HLA-DRB1*15-DQB1*06 頻率低于對照組，而單倍型 HLA-DRB1*04-DQB1*04 頻率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。在 HLA-A-B-DRB1 三位點單倍型中，發現 ESRD 組有 395 種單倍型，對照組有 496 種單倍型。其中，ESRD 組單倍型 HLA-A*02-B*46-DRB1*14、HLA-A*24-B*54-DRB1*04、HLA-A*11-B*40-DRB1*09、HLA-A*24-B*40-DRB1*11 頻率高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。在 HLA-A-B-DRB1-DQB1 四位點單倍型中，發現 ESRD 組有 456 種單倍型，對照組有 580 種單倍型。ESRD 組單倍型 HLA-A*02-B*46-DRB1*01-DQB1*05、HLA-A*24-B*54-DRB1*04-DQB1*04、HLA-A*11-B*40-DRB1*09-DQB1*03 頻率高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表6。
表6
ESRD 組與對照組 HLA 單倍型頻率比較
3 討論
HLA 基因復合體位于人類 6 號常染色體短臂上，以共顯性方式從父母遺傳給后代，是目前所知人體最復雜的遺傳多態性系統，具有顯著的人種、民族和地域差異[13]。大量的研究工作表明人 HLA 基因多態性與各種腎臟疾病相關[14]。HLA 是目前已知的最復雜的免疫功能基因，也是決定疾病易感性個體差異的主要遺傳系統。
研究顯示免疫反應在 ESRD 中發揮著重要作用，HLA 部分等位基因及單倍型可能與 ESRD 的易感性相關[15]。目前，對 ESRD 與 HLA 相關性的研究主要通過對比患者組和對照組的一些 HLA 特定等位基因及單倍型等的頻率，經統計分析，判別該基因與疾病的易感性或保護性。對 HLA 基因多態性和單倍型的鑒定和分析不僅對 ESRD 易感性的研究具有重要意義，而且對 ESRD 患者的移植物篩選也具有重要意義[16]。
本研究對四川漢族人群 HLA 基因多態性與 ESRD 易感性進行了研究。首先，對 ESRD 組和對照組進行了 HLA-A、-B、-DRB1 和 -DQB1 位點的 HWE 檢驗。HWE 檢驗發現，兩組 4 個位點均符合 HWE 遺傳平衡，其結果表明在本研究中 ESRD 組和對照組納入人群具有一定的代表性且符合遺傳學的基本規律。
其次，通過對 ESRD 組和對照組等位基因和單倍型頻率的相關性分析，本研究發現了可能與 ESRD 相關的 HLA 等位基因和單倍型。在 ESRD 組和對照組的 HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1 4 個位點中，未發現在 HLA-A、HLA-DRB1 位點中等位基因頻率具有統計學差異，此結果與一項關于越南 ESRD 人群的相關研究[4]一致。在本研究中，ESRD 組 HLA-B*39、HLA-DQB1*04 基因頻率顯著高于對照組，可能是四川漢族 ESRD 患者的易感基因，而一項關于 HLA 基因多態性與江蘇漢族 ESRD 患者相關性研究則發現，HLA-B*39:05、HLA-DQB1*04:01 為江蘇漢族 ESRD 患者的易感基因[9]。此外，本研究還發現 ESRD 組 HLA-DQB1*06 基因頻率低于對照組，可能是四川漢族 ESRD 患者的保護性因素，此結果與巴基斯坦 ESRD 人群的研究[17]結果一致，同時，在前述江蘇漢族 ESRD 人群的相關研究中發現，HLA-DQB1*06:02 和 HLA-DQB1*06:09 為江蘇漢族 ESRD 人群的保護性基因[9]，這與本研究結果相似。
研究顯示，疾病的 HLA 易感基因可能是由多個等位基因組成的，HLA 等位基因并不是單獨發揮作用，而是可能由單倍型里多個基因的相互作用整體發揮作用[18-19]。本研究共發現 9 種常見的單倍型（A*11-B*39、DRB1*04-DQB1*04、A*02-B*46-DRB1*14、A*24-B*54-DRB1*04、A*11-B*40-DRB1*09、A*24-B*40-DRB1*11、A*02-B*46-DRB1*01-DQB1*05、A*24-B*54-DRB1*04-DQB1*04、A*11-B*40-DRB1*09-DQB1*03）頻率在 ESRD 患者中高于對照組，提示它們可能是四川漢族 ESRD 患者的易感單倍型；同時，發現 1 種單倍型（DRB1*15-DQB1*06）頻率在 ESRD 患者中低于對照組，可能是四川漢族 ESRD 患者的保護性單倍型。此單倍型研究結果與一項關于廣西漢族 ESRD 人群與 HLA 基因多態性易感性的研究結果存在一定差異，主要可能與各地區人群 HLA 遺傳背景差異有關[20]。腎臟移植后移植物的長期存活不僅受 HLA 基因位點影響，同時還可能受單倍型的影響[18-19]，單倍型可以為 HLA 與疾病的相關性研究提供更為準確的遺傳學數據。因此，在活體供腎移植中，在條件允許的情況下，應盡量排除帶有易感基因型和單倍型的供腎者，以降低活體供腎后患 ESRD 的風險。
目前對于 HLA 等位基因與 ESRD 的關聯性研究較多。本研究中的易感基因和單倍型與其他研究存在一定的差異，可能主要與以下幾個方面有關：在檢測方法上，本研究采用的是聚合酶鏈反應-序列特異性寡核苷酸探針雜交中分辨基因頻率分型方法，而近幾年的其他相關研究多采用高分辨基因頻率分型方法；樣本量大小、數據來源造成的抽樣誤差以及統計方法的差異；HLA 系統本身的復雜性、種族和地域的差異較大，這些差異可能是由遺傳背景和環境因素之間的相互作用所驅動的，包括地理位置和生活方式因素的差異，需要進一步的驗證[21-23]，因此，對不同區域 HLA 多態性的分析在腎移植中至關重要。
綜上所述，本研究探討了 HLA 基因多態性與四川漢族 ESRD 易感性的相關性，在 HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1 基因位點中，通過統計分析，發現了可能與 ESRD 易感性和保護性相關的 HLA 等位基因和單倍型，其中包括了 2 種易感等位基因和 1 種保護性等位基因；在常見的單倍型（HLA-A、-B、-DRB1、-DQB1 組合）中，發現了 9 種單倍型可能是 ESRD 的易感因素，1 種單倍型可能是 ESRD 的保護性因素。此研究為四川地區 ESRD 患者和供體 HLA 基因型的組成與差異提供了線索，為 ESRD 患者尋找臨床移植供體時提供了 HLA 等位基因的數據支撐；同時，也為后續進一步探討 HLA 與 ESRD 患者發病的機制提供了參考，為臨床 ESRD 患者的早期基因診斷及預防研究提供了有益的探索依據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
