引用本文： 張心怡, 劉大鳳, 任小霞, 張霞, 蘭麗娟, 趙本南, 康俊, 高鳳嬌, 袁曉艷, 童南偉. 人類免疫缺陷病毒感染伴代謝相關脂肪性肝病患者肝功能長期動態特征分析. 華西醫學, 2023, 38(9): 1314-1322. doi: 10.7507/1002-0179.202305063 復制
獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS），簡稱艾滋病，是一種由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染引起的傳染病，主要通過性接觸、血液或母嬰垂直傳播。盡管抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）延長了 HIV 感染者的預期壽命，但 HIV 感染仍是一個全球性負擔，部分國家和地區的 HIV 感染人數仍在逐年增加[1]。隨著 ART 的實施，HIV 感染者的總體生存率和預期壽命得到改善。然而，非艾滋病相關疾病，如肝臟相關并發癥和糖脂代謝紊亂，已成為影響 HIV 感染者預后和生活質量的重要因素。雖然乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染和過度飲酒被認為是肝臟疾病的重要病因，但代謝相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-asscoiated fatty liver disease, MAFLD）亦成為 HIV 感染者肝臟疾病的最主要病因[2-3]。以往針對 HIV 感染者 MAFLD 的研究多集中在 ART 后 MAFLD 的發病率、臨床特征、相關危險因素等方面[4-10]。但伴或不伴 MAFLD 的 HIV 感染者經 ART 后肝功能和糖脂代謝參數的長期動態變化特征及差異尚不清楚，因此本研究根據 HIV 感染者在基線時有無 MAFLD 將其分為兩組，隨訪患者經 ART 后肝功能和糖脂代謝參數的長期動態變化并比較兩組間的差異。
1 對象與方法
1.1 研究對象
采用前瞻性隊列研究，納入 2012 年 10 月 1 日－2013 年 6 月 30 日在成都市公共衛生臨床醫療中心感染門診就診的初治 HIV 感染者，接受替諾福韋（tenofovir, TDF）+拉米夫定（lamivudine, 3TC）+依非韋倫（efavirenz, EFV）方案治療[11-12]。本研究已獲成都市公共衛生臨床醫療中心醫學倫理委員會批準（PJ-K2012-012-01）。所有患者均簽署知情同意書。
納入標準：① 18～65 歲；② 符合 HIV 感染的診斷標準，即患者血清標本經酶聯免疫吸附試驗檢測 HIV-1 抗體陽性并經免疫印跡試驗確認；③ 接受 TDF+3TC+EFV 治療；④ 入組前 30 d CD4+ T 細胞計數<500 μL，無 ART 治療史。排除標準：① 入組時有急性感染、機會性感染或艾滋病相關惡性腫瘤；② 入組前 3 個月內發生機會性感染且入組前 2 周內病情持續不穩定；③ 血紅蛋白<90 g/L，或白細胞計數<2×109/L，或中性粒細胞計數<1×109/L，或血小板計數<75×109/L；④ 血清肌酐>1.5 倍正常值上限（upper limit of the normal value, ULN），或天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase, AST）或丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase, ALT）或堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）>3 倍 ULN，或總膽紅素>2 倍 ULN；⑤ 血清肌酸磷酸激酶>2 倍 ULN，或肌酐清除率<60 mL/min；⑥ 孕婦或哺乳期婦女；⑦ 當前吸毒者；⑧ 合并嚴重精神或神經系統疾病；⑨ 酗酒史；⑩ 乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或其他嗜肝病毒感染；? 自身免疫性肝炎；? 合并嚴重消化道潰瘍[11-12]。
依據基線時超聲檢查有無 MAFLD 將患者分為 MAFLD 組和非 MAFLD 組。MAFLD 診斷標準：超聲提示存在脂肪肝，排除肝脂肪化的繼發病因[13]。
1.2 隨訪計劃及數據收集
記錄患者被納入時的年齡、HIV 感染時長及 HIV RNA 病毒載量（viral load, VL）。
ART 治療 0、24、48、96、144 周時測量并記錄患者的人體測量學指標，包括身高、體重、體脂體重（body fat weight, BFW）、去脂體重（lean body mass weight, LBMW）、體質量指數（body mass index, BMI）和體脂百分比（body fat percentage, BF%）等。
ART 治療 0、4、8、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、156 周時采靜脈血檢測患者肝功能四項、空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）和尿酸。其中肝功能四項包括 ALT、AST、ALP 和 γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase, GGT）。
ART 治療 0、24、48、96、108、120、132、144、156 周時采靜脈血檢測患者的血脂和糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c）。其中血脂包括總膽固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglycerides, TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）。
數據由 2 名研究人員同時收集，并進行雙重檢查，以確保其完整性和準確性。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 和 GraphPad Prism 8.0 軟件進行統計分析。年齡、人體測量學指標、肝功能四項、FPG、HbA1c、血脂均呈正態分布，HIV RNA VL 經自然對數變換為 lnVL 后呈正態分布，用均數±標準差表示，兩組基線比較采用兩獨立樣本 t 檢驗；HIV 感染時長非正態分布，用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組基線比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗；分類數據用例數和/或百分數表示。采用重復測量資料的方差分析比較兩組間從基線到 156 周的人體測量學指標、肝功能和糖脂代謝參數等的變化情況，兩兩比較采用 SNK-q 檢驗。采用 Fisher 確切概率法比較兩組從基線到 156 周的肝功能異常、空腹血糖受損（impaired fasting plasma glucose, IFG）和血脂異常百分數的變化情況。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 基線情況
共納入 61 例初治 HIV 感染者，均為男性；其中同性性接觸感染 42 例，異性性接觸感染 13 例，兩性性接觸感染 5 例；所有患者血糖正常。按基線 MAFLD 情況，MAFLD 組 19 例，非 MAFLD 組 42 例。兩組基線時 BMI、BF%、BFW、LBMW、ALT、GGT 和 TG 的差異有統計學意義（P<0.05），MAFLD 組均高于非 MAFLD 組 。見表1。
表1
非 MAFLD 組與 MAFLD 組基線情況比較
2.2 隨訪情況
2.2.1 新發 MAFLD 情況
基線 MAFLD 組 19 例（31.1%），ART 治療 48 周后和 96 周后各出現 3 例（4.9%）新發 MAFLD。在 ART 156 周后 MAFLD 患病率升至 41.0%。
2.2.2 人體測量學指標
在 156 周的隨訪期間內，兩組患者（非 MAFLD 組 42 例，MAFLD 組 19 例）的 BF% 逐漸升高；在各隨訪時間點上，MAFLD 組患者的 BMI、BF%、BFW 和 LBMW 均高于非 MAFLD 組患者（P<0.05）。見圖1。
圖1
非 MAFLD 組與 MAFLD 組的人體測量學指標比較
a. BMI 的變化情況，
2.2.3 肝功能情況
對于 MAFLD 組，患者的肝功能四項在隨訪的 156 周內均逐漸升高，尤其是從第 120 周開始；而非 MAFLD 組僅有 ALP 在隨訪過程中逐漸升高，ALT、AST 和 GGT 水平基本保持平穩。自從 120 周開始，兩組的 ALT、AST 和 GGT 的差異有統計學意義（P<0.05），MAFLD 組的 ALT、AST 和 GGT 始終高于非 MAFLD 組。見圖2。
圖2
非 MAFLD 組和 MAFLD 組的肝功能四項比較
a. ALT 的變化情況，
此外，在隨訪的 156 周期間，MAFLD 組的肝功能異常百分數均高于非 MAFLD 組，尤其是 AST 異常百分數和 GGT 異常百分數（大部分隨訪時點 P<0.05），見圖3。
圖3
非 MAFLD 組和 MAFLD 組的肝功能四項異常百分數比較
a. ALT 異常百分數的變化情況；b. AST 異常百分數的變化情況；c. GGT 異常百分數的變化情況；d. ALP 異常百分數的變化情況。*表示該時點組間差異有統計學意義（
2.2.4 糖、脂、嘌呤代謝情況
隨訪期間，在部分隨訪時間點上，MAFLD 組的 FPG 高于非 MAFLD 組（圖4a），IFG 百分數高于非 MAFLD 組（圖4b）。
圖4
非 MAFLD 組和 MAFLD 組 FPG 及 IFG 百分數比較
a. FPG 的變化情況，
在隨訪的 156 周期間，MAFLD 組的 TC、TG 和 LDL 水平高于非 MAFLD 組（圖5a～5c），在部分隨訪時間點上差異有統計學意義（P<0.05）；非 MAFLD 組的 HDL 水平高于 MAFLD 組（圖5d），在部分隨訪時間點上差異有統計學意義（P<0.05）。此外，在隨訪期間，MAFLD 組的高 TC 血癥百分數（TC 異常百分數）、高 TG 血癥百分數（TG 異常百分數）、高 LDL 血癥百分數（LDL 異常百分數）和低 HDL 血癥百分數（HDL 異常百分數）高于非 MAFLD 組（圖6），在大部分隨訪時間點上差異有統計學意義（P<0.05）。
圖5
非 MAFLD 組和 MAFLD 組血脂四項比較
a. TC 的變化情況，
圖6
非 MAFLD 組和 MAFLD 組各血脂成分異常百分數比較
a. TC 異常百分數的變化情況；b. TG 異常百分數的變化情況；c. LDL 異常百分數的變化情況；d. HDL 異常百分數的變化情況。*表示該時點組間差異有統計學意義（
此外，在隨訪期間，MAFLD 組的尿酸水平及高尿酸血癥百分數（尿酸異常百分數）也高于非 MAFLD 組（圖7），在部分隨訪時間點上差異有統計學意義（P<0.05）。
圖7
非 MAFLD 組和 MAFLD 組尿酸水平及尿酸異常百分數的比較
a. 尿酸的變化情況，
3 討論
MAFLD 指的是肝細胞內脂質積累過多，可發展為代謝相關性脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）和肝纖維化[14]。MAFLD 本身進展緩慢，但在 MASH 存在時，疾病進展明顯加快[15]。目前，MAFLD 越來越被認為是一種與艾滋病無關的合并癥，影響著 HIV 感染者的預后。本研究結果顯示，所有病例中 MAFLD 的患病率最初為 31.1%，在 ART 156 周后上升至 41.0%，年增長 4.9 個百分點。
既往所報道的 HIV 感染者的 MAFLD 患病率差異較大，從 13% 到 65% 不等[3-7, 9-10]，這可能與檢測方法不同、樣本量小以及患者選擇偏差有關。Maurice 等[7]的 Meta 分析包括 5 項研究（共 1256 例患者），使用超聲診斷 NAFLD，結果顯示 MAFLD 患病率為 35.3%［95% 置信區間（confidence interval, CI）（28.8%，42.5%）］；該研究還表明，MAFLD 在 HIV 感染者中的患病率（35%）高于普通人群（25%）。其他研究報道，在接受 ART 的 HIV 感染者中，31.7%～75% 的感染者患有 MAFLD[15-18]，這可能歸因于 HIV 感染和 ART。HIV 感染初期可引起肝臟微環境改變，從而引起代謝改變、肝臟炎癥、促炎白細胞介素-18 產生增加，進而引起肝細胞損傷、肝脂肪變性、肝酶升高和纖維化[19-22]。此外，ART 可能對肝毒性、代謝紊亂和 MAFLD 的發展有影響，這些與氧化磷酸化損傷、活性氧的形成以及線粒體功能障礙相關[20, 23-24]。
本研究結果顯示，與非 MAFLD 組患者相比，MAFLD 組的基線人體測量學指標，包括 BMI、BF%、BMW 和 LBMW 都更高，在隨訪期間也發現 MAFLD 組的上述 4 種人體測量學指標均高于非 MAFLD 組。這與既往的研究[24-27]一致，表明“傳統”的危險因素，如高 BMI、腰圍、肥胖相關的胰島素抵抗和糖尿病，是 MAFLD 重要的非 HIV、非 ART 危險因素。
在肝功能方面，在行 ART 前，MAFLD 組 ALT 和 GGT 水平均高于非 MAFLD 組，MAFLD 組 ALT、AST 和 GGT 的基線平均水平>30 U/L，非 MAFLD 組 ALT、AST 和 GGT 的基線平均水平<30 U/L。這一結果提示，基線 ALT>30 U/L 的患者可能更容易發展為持續性肝功能異常，這與 Sudjaritruk 等[28]的研究一致，他們報道基線 ALT 為 30 U/L［比值比=29.1，95%CI（1.7，511.8）］，胰島素抵抗指數>3.16［比值比=17.9，95%CI（1.1，289.7）］與持續性肝臟異常獨立相關。
此外，本研究結果顯示，MAFLD 組在 ART 治療后，ALT、AST、GGT 和 ALP 水平逐漸升高，尤其是從第 120 周開始，而非 MAFLD 組的肝功能水平較穩定；并且，從第 120 周開始，MAFLD 組的 ALT、AST 和 GGT 水平均高于非 MAFLD 組（P<0.05）。上述結果提示，相較于不伴有 MAFLD 的 HIV 感染者，伴有 MAFLD 的 HIV 感染者在長期 ART 治療后，其肝功能更易受損，對此類患者進行定期的肝功能監測與及時治療尤為重要。
除了 MAFLD 和 HIV 本身，既往研究還報道了 HIV 感染者肝功能異常和 MAFLD 發展的其他危險因素。例如，不同類型的 ART 對肝功能損傷有不同的影響。有研究報道整合酶鏈轉移抑制劑（integrase strand transfer inhibitors, INSTI）的肝酶升高風險低于非核苷類逆轉錄酶抑制劑，提示慢性肝功能受損患者可考慮使用 INSTI[29-30]。
在糖脂代謝方面，既往文獻多集中報道了 ART 患者脂質代謝異常的患病率，泰國為 34.93%[31]，印度為 20%～100%[32]。也有報道稱，10%～60% 接受 ART 的 HIV 感染者存在高 TC 血癥[33-36]，20%～70% 的患者存在高 TG 血癥[37]，0%～68.5% 的患者存在低 HDL 血癥[36-39]。另一項研究報道，44%（388/874）的 HIV/AIDS 患者至少有一種非艾滋病合并癥，高脂血癥（70%，271/388）是最常見的合并癥[40]。然而，目前尚未有文獻報道 HIV 感染伴或不伴 MAFLD 患者在 ART 治療后糖脂代謝參數的長期動態變化及差異。本研究對此進行了分析，發現在隨訪期間，MAFLD 組的 FPG、TC、TG 和 LDL 水平高于非 MAFLD 組，而 HDL 水平低于 MAFLD 組。此外，MAFLD 組的 IFG 百分數、高 TC 血癥百分數（TC 異常百分數）、高 TG 血癥百分數（TG 異常百分數）、高 LDL 血癥（LDL 異常百分數）和低 HDL 血癥（HDL 異常百分數）高于非 MAFLD 組。以上結果提示合并 MAFLD 的 HIV 感染者在糖脂代謝方面也存在紊亂，需要定期監測和治療干預。
本研究有一定的局限性。整個研究期間 MAFLD 患者所占比例低于既往相關研究，隨訪時間也不是很長。因此，有必要擴大樣本量，增加女性病例數，延長隨訪時間。此外，本研究的 ART 方案（TDF+3TC+EFV）不是目前的一線推薦方案，因為本研究的隊列是從 2012 年開始，當時 INSTI 還沒有在中國上市。然而，TDF+3TC+EFV 方案目前仍被廣泛使用，因此，本研究仍可為臨床實踐提供參考。此外，由于肝活檢是一種侵入性的方法，本研究 MAFLD 的診斷是通過超聲而不是肝活檢，因此缺乏組織學和病理學證據，與活檢相比，超聲的敏感性較低，可能低估了實際的 MAFLD 患病率。此外，受控衰減指數（controlled attenuation parameter, CAP）是目前常規使用的無創檢測肝臟脂肪變程度的方法之一，其是基于超聲的肝臟瞬時彈性成像平臺來定量診斷脂肪肝，能夠檢測出 5% 以上的肝臟脂肪變性，區分輕度肝臟脂肪變與中-重度脂肪變[41]。但由于本研究的隊列于 2012 年開始時，此方法尚未普及，因此未采用受控衰減指數檢測患者肝臟脂肪變程度。同時，MAFLD 的危險因素與膳食結構、生活方式等多種因素相關，而本研究僅通過超聲對肝臟脂肪化進行診斷，未排除上述混雜因素，因此具有一定的局限性。
總之，我們的小樣本隊列結果表明，與不合并 MAFLD 的 HIV 感染者相比，合并 MAFLD 的 HIV 感染者在長期使用 ART（TDF+3TC+EFV）治療過程中，更易發生肝功能受損，糖、脂和尿酸代謝紊亂。因此在 TDF+3TC+EFV 長期治療期間，應密切監測肝功能、葡萄糖、脂質和尿酸代謝參數，及時進行治療干預，并重視 MAFLD 的監測。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS），簡稱艾滋病，是一種由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染引起的傳染病，主要通過性接觸、血液或母嬰垂直傳播。盡管抗反轉錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）延長了 HIV 感染者的預期壽命，但 HIV 感染仍是一個全球性負擔，部分國家和地區的 HIV 感染人數仍在逐年增加[1]。隨著 ART 的實施，HIV 感染者的總體生存率和預期壽命得到改善。然而，非艾滋病相關疾病，如肝臟相關并發癥和糖脂代謝紊亂，已成為影響 HIV 感染者預后和生活質量的重要因素。雖然乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染和過度飲酒被認為是肝臟疾病的重要病因，但代謝相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-asscoiated fatty liver disease, MAFLD）亦成為 HIV 感染者肝臟疾病的最主要病因[2-3]。以往針對 HIV 感染者 MAFLD 的研究多集中在 ART 后 MAFLD 的發病率、臨床特征、相關危險因素等方面[4-10]。但伴或不伴 MAFLD 的 HIV 感染者經 ART 后肝功能和糖脂代謝參數的長期動態變化特征及差異尚不清楚，因此本研究根據 HIV 感染者在基線時有無 MAFLD 將其分為兩組，隨訪患者經 ART 后肝功能和糖脂代謝參數的長期動態變化并比較兩組間的差異。
1 對象與方法
1.1 研究對象
采用前瞻性隊列研究，納入 2012 年 10 月 1 日－2013 年 6 月 30 日在成都市公共衛生臨床醫療中心感染門診就診的初治 HIV 感染者，接受替諾福韋（tenofovir, TDF）+拉米夫定（lamivudine, 3TC）+依非韋倫（efavirenz, EFV）方案治療[11-12]。本研究已獲成都市公共衛生臨床醫療中心醫學倫理委員會批準（PJ-K2012-012-01）。所有患者均簽署知情同意書。
納入標準：① 18～65 歲；② 符合 HIV 感染的診斷標準，即患者血清標本經酶聯免疫吸附試驗檢測 HIV-1 抗體陽性并經免疫印跡試驗確認；③ 接受 TDF+3TC+EFV 治療；④ 入組前 30 d CD4+ T 細胞計數<500 μL，無 ART 治療史。排除標準：① 入組時有急性感染、機會性感染或艾滋病相關惡性腫瘤；② 入組前 3 個月內發生機會性感染且入組前 2 周內病情持續不穩定；③ 血紅蛋白<90 g/L，或白細胞計數<2×109/L，或中性粒細胞計數<1×109/L，或血小板計數<75×109/L；④ 血清肌酐>1.5 倍正常值上限（upper limit of the normal value, ULN），或天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase, AST）或丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase, ALT）或堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）>3 倍 ULN，或總膽紅素>2 倍 ULN；⑤ 血清肌酸磷酸激酶>2 倍 ULN，或肌酐清除率<60 mL/min；⑥ 孕婦或哺乳期婦女；⑦ 當前吸毒者；⑧ 合并嚴重精神或神經系統疾病；⑨ 酗酒史；⑩ 乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或其他嗜肝病毒感染；? 自身免疫性肝炎；? 合并嚴重消化道潰瘍[11-12]。
依據基線時超聲檢查有無 MAFLD 將患者分為 MAFLD 組和非 MAFLD 組。MAFLD 診斷標準：超聲提示存在脂肪肝，排除肝脂肪化的繼發病因[13]。
1.2 隨訪計劃及數據收集
記錄患者被納入時的年齡、HIV 感染時長及 HIV RNA 病毒載量（viral load, VL）。
ART 治療 0、24、48、96、144 周時測量并記錄患者的人體測量學指標，包括身高、體重、體脂體重（body fat weight, BFW）、去脂體重（lean body mass weight, LBMW）、體質量指數（body mass index, BMI）和體脂百分比（body fat percentage, BF%）等。
ART 治療 0、4、8、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120、132、144、156 周時采靜脈血檢測患者肝功能四項、空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）和尿酸。其中肝功能四項包括 ALT、AST、ALP 和 γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase, GGT）。
ART 治療 0、24、48、96、108、120、132、144、156 周時采靜脈血檢測患者的血脂和糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c）。其中血脂包括總膽固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglycerides, TG）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）。
數據由 2 名研究人員同時收集，并進行雙重檢查，以確保其完整性和準確性。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 17.0 和 GraphPad Prism 8.0 軟件進行統計分析。年齡、人體測量學指標、肝功能四項、FPG、HbA1c、血脂均呈正態分布，HIV RNA VL 經自然對數變換為 lnVL 后呈正態分布，用均數±標準差表示，兩組基線比較采用兩獨立樣本 t 檢驗；HIV 感染時長非正態分布，用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組基線比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗；分類數據用例數和/或百分數表示。采用重復測量資料的方差分析比較兩組間從基線到 156 周的人體測量學指標、肝功能和糖脂代謝參數等的變化情況，兩兩比較采用 SNK-q 檢驗。采用 Fisher 確切概率法比較兩組從基線到 156 周的肝功能異常、空腹血糖受損（impaired fasting plasma glucose, IFG）和血脂異常百分數的變化情況。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 基線情況
共納入 61 例初治 HIV 感染者，均為男性；其中同性性接觸感染 42 例，異性性接觸感染 13 例，兩性性接觸感染 5 例；所有患者血糖正常。按基線 MAFLD 情況，MAFLD 組 19 例，非 MAFLD 組 42 例。兩組基線時 BMI、BF%、BFW、LBMW、ALT、GGT 和 TG 的差異有統計學意義（P<0.05），MAFLD 組均高于非 MAFLD 組 。見表1。
表1
非 MAFLD 組與 MAFLD 組基線情況比較
2.2 隨訪情況
2.2.1 新發 MAFLD 情況
基線 MAFLD 組 19 例（31.1%），ART 治療 48 周后和 96 周后各出現 3 例（4.9%）新發 MAFLD。在 ART 156 周后 MAFLD 患病率升至 41.0%。
2.2.2 人體測量學指標
在 156 周的隨訪期間內，兩組患者（非 MAFLD 組 42 例，MAFLD 組 19 例）的 BF% 逐漸升高；在各隨訪時間點上，MAFLD 組患者的 BMI、BF%、BFW 和 LBMW 均高于非 MAFLD 組患者（P<0.05）。見圖1。
圖1
非 MAFLD 組與 MAFLD 組的人體測量學指標比較
a. BMI 的變化情況，
2.2.3 肝功能情況
對于 MAFLD 組，患者的肝功能四項在隨訪的 156 周內均逐漸升高，尤其是從第 120 周開始；而非 MAFLD 組僅有 ALP 在隨訪過程中逐漸升高，ALT、AST 和 GGT 水平基本保持平穩。自從 120 周開始，兩組的 ALT、AST 和 GGT 的差異有統計學意義（P<0.05），MAFLD 組的 ALT、AST 和 GGT 始終高于非 MAFLD 組。見圖2。
圖2
非 MAFLD 組和 MAFLD 組的肝功能四項比較
a. ALT 的變化情況，
此外，在隨訪的 156 周期間，MAFLD 組的肝功能異常百分數均高于非 MAFLD 組，尤其是 AST 異常百分數和 GGT 異常百分數（大部分隨訪時點 P<0.05），見圖3。
圖3
非 MAFLD 組和 MAFLD 組的肝功能四項異常百分數比較
a. ALT 異常百分數的變化情況；b. AST 異常百分數的變化情況；c. GGT 異常百分數的變化情況；d. ALP 異常百分數的變化情況。*表示該時點組間差異有統計學意義（
2.2.4 糖、脂、嘌呤代謝情況
隨訪期間，在部分隨訪時間點上，MAFLD 組的 FPG 高于非 MAFLD 組（圖4a），IFG 百分數高于非 MAFLD 組（圖4b）。
圖4
非 MAFLD 組和 MAFLD 組 FPG 及 IFG 百分數比較
a. FPG 的變化情況，
在隨訪的 156 周期間，MAFLD 組的 TC、TG 和 LDL 水平高于非 MAFLD 組（圖5a～5c），在部分隨訪時間點上差異有統計學意義（P<0.05）；非 MAFLD 組的 HDL 水平高于 MAFLD 組（圖5d），在部分隨訪時間點上差異有統計學意義（P<0.05）。此外，在隨訪期間，MAFLD 組的高 TC 血癥百分數（TC 異常百分數）、高 TG 血癥百分數（TG 異常百分數）、高 LDL 血癥百分數（LDL 異常百分數）和低 HDL 血癥百分數（HDL 異常百分數）高于非 MAFLD 組（圖6），在大部分隨訪時間點上差異有統計學意義（P<0.05）。
圖5
非 MAFLD 組和 MAFLD 組血脂四項比較
a. TC 的變化情況，
圖6
非 MAFLD 組和 MAFLD 組各血脂成分異常百分數比較
a. TC 異常百分數的變化情況；b. TG 異常百分數的變化情況；c. LDL 異常百分數的變化情況；d. HDL 異常百分數的變化情況。*表示該時點組間差異有統計學意義（
此外，在隨訪期間，MAFLD 組的尿酸水平及高尿酸血癥百分數（尿酸異常百分數）也高于非 MAFLD 組（圖7），在部分隨訪時間點上差異有統計學意義（P<0.05）。
圖7
非 MAFLD 組和 MAFLD 組尿酸水平及尿酸異常百分數的比較
a. 尿酸的變化情況，
3 討論
MAFLD 指的是肝細胞內脂質積累過多，可發展為代謝相關性脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）和肝纖維化[14]。MAFLD 本身進展緩慢，但在 MASH 存在時，疾病進展明顯加快[15]。目前，MAFLD 越來越被認為是一種與艾滋病無關的合并癥，影響著 HIV 感染者的預后。本研究結果顯示，所有病例中 MAFLD 的患病率最初為 31.1%，在 ART 156 周后上升至 41.0%，年增長 4.9 個百分點。
既往所報道的 HIV 感染者的 MAFLD 患病率差異較大，從 13% 到 65% 不等[3-7, 9-10]，這可能與檢測方法不同、樣本量小以及患者選擇偏差有關。Maurice 等[7]的 Meta 分析包括 5 項研究（共 1256 例患者），使用超聲診斷 NAFLD，結果顯示 MAFLD 患病率為 35.3%［95% 置信區間（confidence interval, CI）（28.8%，42.5%）］；該研究還表明，MAFLD 在 HIV 感染者中的患病率（35%）高于普通人群（25%）。其他研究報道，在接受 ART 的 HIV 感染者中，31.7%～75% 的感染者患有 MAFLD[15-18]，這可能歸因于 HIV 感染和 ART。HIV 感染初期可引起肝臟微環境改變，從而引起代謝改變、肝臟炎癥、促炎白細胞介素-18 產生增加，進而引起肝細胞損傷、肝脂肪變性、肝酶升高和纖維化[19-22]。此外，ART 可能對肝毒性、代謝紊亂和 MAFLD 的發展有影響，這些與氧化磷酸化損傷、活性氧的形成以及線粒體功能障礙相關[20, 23-24]。
本研究結果顯示，與非 MAFLD 組患者相比，MAFLD 組的基線人體測量學指標，包括 BMI、BF%、BMW 和 LBMW 都更高，在隨訪期間也發現 MAFLD 組的上述 4 種人體測量學指標均高于非 MAFLD 組。這與既往的研究[24-27]一致，表明“傳統”的危險因素，如高 BMI、腰圍、肥胖相關的胰島素抵抗和糖尿病，是 MAFLD 重要的非 HIV、非 ART 危險因素。
在肝功能方面，在行 ART 前，MAFLD 組 ALT 和 GGT 水平均高于非 MAFLD 組，MAFLD 組 ALT、AST 和 GGT 的基線平均水平>30 U/L，非 MAFLD 組 ALT、AST 和 GGT 的基線平均水平<30 U/L。這一結果提示，基線 ALT>30 U/L 的患者可能更容易發展為持續性肝功能異常，這與 Sudjaritruk 等[28]的研究一致，他們報道基線 ALT 為 30 U/L［比值比=29.1，95%CI（1.7，511.8）］，胰島素抵抗指數>3.16［比值比=17.9，95%CI（1.1，289.7）］與持續性肝臟異常獨立相關。
此外，本研究結果顯示，MAFLD 組在 ART 治療后，ALT、AST、GGT 和 ALP 水平逐漸升高，尤其是從第 120 周開始，而非 MAFLD 組的肝功能水平較穩定；并且，從第 120 周開始，MAFLD 組的 ALT、AST 和 GGT 水平均高于非 MAFLD 組（P<0.05）。上述結果提示，相較于不伴有 MAFLD 的 HIV 感染者，伴有 MAFLD 的 HIV 感染者在長期 ART 治療后，其肝功能更易受損，對此類患者進行定期的肝功能監測與及時治療尤為重要。
除了 MAFLD 和 HIV 本身，既往研究還報道了 HIV 感染者肝功能異常和 MAFLD 發展的其他危險因素。例如，不同類型的 ART 對肝功能損傷有不同的影響。有研究報道整合酶鏈轉移抑制劑（integrase strand transfer inhibitors, INSTI）的肝酶升高風險低于非核苷類逆轉錄酶抑制劑，提示慢性肝功能受損患者可考慮使用 INSTI[29-30]。
在糖脂代謝方面，既往文獻多集中報道了 ART 患者脂質代謝異常的患病率，泰國為 34.93%[31]，印度為 20%～100%[32]。也有報道稱，10%～60% 接受 ART 的 HIV 感染者存在高 TC 血癥[33-36]，20%～70% 的患者存在高 TG 血癥[37]，0%～68.5% 的患者存在低 HDL 血癥[36-39]。另一項研究報道，44%（388/874）的 HIV/AIDS 患者至少有一種非艾滋病合并癥，高脂血癥（70%，271/388）是最常見的合并癥[40]。然而，目前尚未有文獻報道 HIV 感染伴或不伴 MAFLD 患者在 ART 治療后糖脂代謝參數的長期動態變化及差異。本研究對此進行了分析，發現在隨訪期間，MAFLD 組的 FPG、TC、TG 和 LDL 水平高于非 MAFLD 組，而 HDL 水平低于 MAFLD 組。此外，MAFLD 組的 IFG 百分數、高 TC 血癥百分數（TC 異常百分數）、高 TG 血癥百分數（TG 異常百分數）、高 LDL 血癥（LDL 異常百分數）和低 HDL 血癥（HDL 異常百分數）高于非 MAFLD 組。以上結果提示合并 MAFLD 的 HIV 感染者在糖脂代謝方面也存在紊亂，需要定期監測和治療干預。
本研究有一定的局限性。整個研究期間 MAFLD 患者所占比例低于既往相關研究，隨訪時間也不是很長。因此，有必要擴大樣本量，增加女性病例數，延長隨訪時間。此外，本研究的 ART 方案（TDF+3TC+EFV）不是目前的一線推薦方案，因為本研究的隊列是從 2012 年開始，當時 INSTI 還沒有在中國上市。然而，TDF+3TC+EFV 方案目前仍被廣泛使用，因此，本研究仍可為臨床實踐提供參考。此外，由于肝活檢是一種侵入性的方法，本研究 MAFLD 的診斷是通過超聲而不是肝活檢，因此缺乏組織學和病理學證據，與活檢相比，超聲的敏感性較低，可能低估了實際的 MAFLD 患病率。此外，受控衰減指數（controlled attenuation parameter, CAP）是目前常規使用的無創檢測肝臟脂肪變程度的方法之一，其是基于超聲的肝臟瞬時彈性成像平臺來定量診斷脂肪肝，能夠檢測出 5% 以上的肝臟脂肪變性，區分輕度肝臟脂肪變與中-重度脂肪變[41]。但由于本研究的隊列于 2012 年開始時，此方法尚未普及，因此未采用受控衰減指數檢測患者肝臟脂肪變程度。同時，MAFLD 的危險因素與膳食結構、生活方式等多種因素相關，而本研究僅通過超聲對肝臟脂肪化進行診斷，未排除上述混雜因素，因此具有一定的局限性。
總之，我們的小樣本隊列結果表明，與不合并 MAFLD 的 HIV 感染者相比，合并 MAFLD 的 HIV 感染者在長期使用 ART（TDF+3TC+EFV）治療過程中，更易發生肝功能受損，糖、脂和尿酸代謝紊亂。因此在 TDF+3TC+EFV 長期治療期間，應密切監測肝功能、葡萄糖、脂質和尿酸代謝參數，及時進行治療干預，并重視 MAFLD 的監測。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
