引用本文： 劉志倩, 劉芮杉, 王璐, 張世洪. C 反應蛋白變化值與腦卒中預后的相關性研究. 華西醫學, 2023, 38(5): 663-667. doi: 10.7507/1002-0179.202304064 復制
目前，腦卒中已成為全球導致死亡和殘疾的首要原因[1]，造成每年全球約 10% 的死亡和 5% 的傷殘調整生命年[2]。我國的腦卒中死亡率遠高于發達國家同期水平[3]。腦卒中患者出現的不良預后常常給社會和家庭帶來沉重的負擔。早期識別和篩查有潛在不良預后的高危患者，能夠改善患者的不良結局，提高患者生存質量[4]。既往研究表明，許多不同的危險因素如年齡、性別、心房顫動、高血壓等均與腦卒中的預后有關[5]。然而，利用現有的預后因素難以識別出所有死亡和不良預后高風險患者，因此有必要去探索新的預測指標來早期識別高危患者。動物實驗和臨床研究均表明，腦卒中后針對壞死腦組織和卒中后并發癥的系統性炎癥廣泛存在，且與腦卒中的預后密切相關[6]。C 反應蛋白（C-reactive protein, CRP）是由肝臟分泌的一種急性期反應蛋白，作為外周血中的常見炎癥因子，可以反映患者體內的總體炎癥水平[7]。CRP 可能通過促進動脈粥樣硬化及斑塊的易損性從而促進腦損傷[8]。既往研究表明，升高的 CRP 水平與腦卒中患者更大的梗死面積、早期神經功能惡化、血管性事件復發以及短期和長期不良結局有關[9-10]。然而，CRP 是否能作為預后預測因子尚有爭議[11-13]。例如，一些研究認為入院后 24 h 高水平的 CRP 與接受靜脈溶栓患者的預后無獨立相關性[12-13]。不同的 CRP 采集時間點可能是出現這些不一致的原因，目前關于 CRP 變化值與腦卒中預后的研究較少。因此，本研究旨在探索 CRP 變化值是否與腦卒中患者的長期死亡風險有關，以期能夠早期識別和篩查高死亡風險的患者。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究依托于中國健康與養老追蹤調查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）數據庫[14]。CHARLS 調查已經過北京大學生物醫學倫理審查委員會批準（倫理號：IRB00001052-11015）。該調查旨在收集我國 45 歲以上中老年人的健康、經濟、社會、體格檢查、血液學檢查等數據，每隔 2 年隨訪 1 次，數據動態更新補充。本研究的基線數據采集自 2011 年，血液標本收集時間為 2011 年和 2015 年，患者的隨訪數據（包括死亡和生存的情況）來自于 2018 年的隨訪調查。
研究對象納入標準：2011 年在 CHARLS 研究中診斷為腦卒中的患者。排除標準：① 缺少年齡、性別和疾病史等基本數據；② 缺少 2011 年和 2015 年血液學檢測的 CRP 數據；③ 缺少 2018 年隨訪數據。
1.2 研究方法
納入的基線數據包括年齡、性別、受教育程度、血壓、體質量指數、腰圍；血管疾病危險因素包括糖尿病、高血壓、高脂血癥、心臟病；其他疾病包括癌癥、肺部疾病、肝臟疾病、腎臟疾病和消化系統疾病史；同時收集飲酒和吸煙史；血液學檢查結果包括 CRP 基線值（2011 年）、CRP 隨訪值（2015 年）、CRP 變化值（2011 年與 2015 年間 CRP 的差值）、白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、血細胞比容、肌酐、糖化血紅蛋白、血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇。
結局指標為 2018 年隨訪的死亡事件。
依據患者 2011 年－2015 年 CRP 變化值將患者分為 3 組，界值分別為 0 和 5 mg/L，即 CRP 變化值<0 mg/L 為 CRP 降低組，CRP 變化值≥5 mg/L 為 CRP 升高組，CRP 變化值介于兩者之間為 CRP 穩定組。
1.3 統計學方法
采用 Stata 15.0 軟件進行統計分析。正態分布的連續性變量用均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態分布的連續性變量用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Kruskal-Wallis H 秩和檢驗；分類變量用例數和/或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。用多因素 logistic 逐步回歸分析計算比值比（odds ratio, OR）以及 95% 置信區間（confidence interval, CI），探討基線 CRP 值以及 CRP 變化值與腦卒中患者死亡風險的相關性，其中基線 CRP 的三分類及 CRP 變化值的 3 組使用轉換后的啞變量來分析，分別以基線 CRP 的最低三分位組或 CRP 降低組作為參照進行分析；由于存在缺失數據的例數較少，多因素分析以實際有效例數進行分析。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 基線特征比較
2011 年時，共有 2380 例腦卒中患者，排除必要信息包括基線、2 次血液學檢查以及隨訪數據缺失的患者，最終納入 1065 例患者。其中，CRP 降低組 383 例，其 CRP 變化值為–74.30～–0.01 mg/L；CRP 穩定組 584 例，其 CRP 變化值為 0～4.98 mg/L；CRP 升高組 98 例，其 CRP 變化值為 5.00～79.27 mg/L。3 組的年齡、性別、教育程度、體質量指數、腰圍，有無糖尿病、高血壓、心臟病、癌癥、肺部疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、飲酒史、吸煙史，以及血小板計數、血紅蛋白、血細胞比容、肌酐、糖化血紅蛋白、血糖、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；3 組患者的高脂血癥比例、消化系統疾病比例、基線 CRP、隨訪 CRP、CRP 變化值、白細胞計數、甘油三酯比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
CRP 變化值三分類分組的腦卒中患者基線特征比較
2.2 2018 年患者死亡情況比較
至 2018 年隨訪時，CRP 降低組、穩定組和升高組分別有 25、33、13 例患者死亡，死亡發生率分別為 6.53%、5.65%、13.27%，組間比較差異有統計學意義（χ2=7.839，P=0.020）。
2.3 CRP 和腦卒中后死亡風險的多因素 logistic 回歸分析
分別以 CRP 基線值和 CRP 變化值為自變量，采用多因素二分類 logistic 回歸分析探討校正混雜因素后其對腦卒中后死亡風險的影響，變量賦值情況見表2。
表2
變量賦值表
2.3.1 CRP 基線值對腦卒中后死亡風險的影響
以截至 2018 年是否發生死亡為因變量，以 2011 年的 CRP 基線水平的三分位分組為自變量（以最低三分位組為參照），多因素 logistic 逐步回歸分析結果顯示，在調整年齡、性別、血小板計數（使用逐步回歸篩選出的調整因素）后，CRP 基線值三分位分組不是腦卒中患者死亡的危險因素（P>0.05），見表3。
表3
CRP 基線值與腦卒中患者死亡風險的多因素 logistic 回歸分析
2.3.2 CRP 變化值對腦卒中后死亡風險的影響
以截至 2018 年是否發生死亡為因變量，以 2011 年－2015 年的 CRP 變化值的三分類為自變量（以 CRP 降低組為參照），多因素 logistic 逐步回歸分析結果顯示，在調整了年齡、性別、血小板計數、血糖（使用逐步回歸篩選出的調整因素）后，CRP 升高組較 CRP 降低組腦卒中患者死亡風險增加［OR=2.332，95%CI（1.099，4.946），P=0.027］，見表4。
表4
CRP 變化值與腦卒中患者死亡風險的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
本研究發現，2011 年－2015 年 CRP 水平升高≥5 mg/L 的腦卒中患者在 2018 年的死亡風險較 CRP 水平降低者明顯增高（OR=2.332），提示 CRP 水平隨著時間不斷升高的患者預后較差，而 CRP 水平降低及維持穩定組的患者預后相對較好。同時，本研究分析發現基線 CRP 水平不能較好地反映長期預后，提示單個時間點的 CRP 值，如基線 CRP 水平，對遠期預后的預測價值可能有限，而 CRP 的動態變化值可能較單個時間點對腦卒中患者的遠期死亡風險有更好的預測作用。
雖然本研究結果尚需要更多大樣本、前瞻性隊列研究來證實，但其為靶向 CRP 的抗炎、降脂治療提供了思路。既往研究提示在使用了降脂藥物的高炎癥因子水平的患者中，降低 CRP 水平可能有一定的益處，然而未發現 CRP 水平降低與心血管事件風險下降有關。CRP 水平下降的患者是否預示著良好結局也有待進一步研究[15]。
CRP 水平與腦卒中患者預后相關的可能機制有以下幾個方面。首先，CRP 水平反映了患者體內的炎癥程度。腦卒中患者體內炎癥因子水平升高可能與腦卒中后腦組織損傷引發的炎癥反應以及外周器官共患疾病如肺炎、尿路感染、動脈粥樣硬化等帶來的炎癥反應有關[16]。CRP 水平升高表明患者可能有嚴重的神經功能缺損，以及可能合并外周器官的炎癥，這些因素會使得患者神經功能恢復更慢，潛在的感染也會誘發意識障礙等，增加不良預后。此外，有研究在接受康復訓練的腦卒中患者中重復測量 CRP 水平，結果顯示 CRP 水平呈不斷下降趨勢；在康復效果良好的患者中，CRP 水平>5 mg/L 的患者數量不斷減少，使用 Barthel 指數和改良 Rankin 量表評估的神經功能和自理能力評分與 CRP 水平呈負相關，表明 CRP 水平可以反映腦卒中患者疾病恢復期的康復效果[17]。而 CRP 水平高的患者更容易出現殘疾，康復效果不佳，最終出現不良預后。
CRP 與腦卒中預后的相關性問題中，其分界值也一直存在爭議[18]。有研究提出非感染的 CRP 水平>8.65 mg/L 是腦卒中患者不良預后的獨立預測因子[19]，而在另外一項研究中，CRP 水平>6 mg/L 被用來排除患有感染的腦卒中患者[20]。Borowicz 等[17]的研究使用 CRP 水平>5 mg/L 來評估腦卒中患者康復效果。本研究創新性地提出 CRP 水平增加 5 mg/L 及以上和腦卒中患者的死亡風險獨立相關。CRP 水平的變化趨勢可能較單次測量值更能反映腦卒中患者體內炎癥水平的變化情況。
既往有關 CRP 和腦卒中患者預后相關性的研究多為單個時間點，本研究首次使用了間隔 4 年（2011 年－2015 年）的 CRP 變化值來評估其對腦卒中患者隨訪 7 年（2018 年）發生死亡的預測價值，時間跨度較長，為 CRP 在腦卒中患者中的應用提供了更多證據。然而，由于數據限制，無法做腦梗死和腦出血患者、腦卒中急性期和恢復期的亞組分析，因此，無法明確 CRP 變化值與不同類型腦卒中患者預后的相關性。未來需要更多的研究探討不同間隔時間的 CRP 變化值在不同腦卒中類型、不同治療方案、不同康復方案的患者預后中的預測價值。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
目前，腦卒中已成為全球導致死亡和殘疾的首要原因[1]，造成每年全球約 10% 的死亡和 5% 的傷殘調整生命年[2]。我國的腦卒中死亡率遠高于發達國家同期水平[3]。腦卒中患者出現的不良預后常常給社會和家庭帶來沉重的負擔。早期識別和篩查有潛在不良預后的高危患者，能夠改善患者的不良結局，提高患者生存質量[4]。既往研究表明，許多不同的危險因素如年齡、性別、心房顫動、高血壓等均與腦卒中的預后有關[5]。然而，利用現有的預后因素難以識別出所有死亡和不良預后高風險患者，因此有必要去探索新的預測指標來早期識別高危患者。動物實驗和臨床研究均表明，腦卒中后針對壞死腦組織和卒中后并發癥的系統性炎癥廣泛存在，且與腦卒中的預后密切相關[6]。C 反應蛋白（C-reactive protein, CRP）是由肝臟分泌的一種急性期反應蛋白，作為外周血中的常見炎癥因子，可以反映患者體內的總體炎癥水平[7]。CRP 可能通過促進動脈粥樣硬化及斑塊的易損性從而促進腦損傷[8]。既往研究表明，升高的 CRP 水平與腦卒中患者更大的梗死面積、早期神經功能惡化、血管性事件復發以及短期和長期不良結局有關[9-10]。然而，CRP 是否能作為預后預測因子尚有爭議[11-13]。例如，一些研究認為入院后 24 h 高水平的 CRP 與接受靜脈溶栓患者的預后無獨立相關性[12-13]。不同的 CRP 采集時間點可能是出現這些不一致的原因，目前關于 CRP 變化值與腦卒中預后的研究較少。因此，本研究旨在探索 CRP 變化值是否與腦卒中患者的長期死亡風險有關，以期能夠早期識別和篩查高死亡風險的患者。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究依托于中國健康與養老追蹤調查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）數據庫[14]。CHARLS 調查已經過北京大學生物醫學倫理審查委員會批準（倫理號：IRB00001052-11015）。該調查旨在收集我國 45 歲以上中老年人的健康、經濟、社會、體格檢查、血液學檢查等數據，每隔 2 年隨訪 1 次，數據動態更新補充。本研究的基線數據采集自 2011 年，血液標本收集時間為 2011 年和 2015 年，患者的隨訪數據（包括死亡和生存的情況）來自于 2018 年的隨訪調查。
研究對象納入標準：2011 年在 CHARLS 研究中診斷為腦卒中的患者。排除標準：① 缺少年齡、性別和疾病史等基本數據；② 缺少 2011 年和 2015 年血液學檢測的 CRP 數據；③ 缺少 2018 年隨訪數據。
1.2 研究方法
納入的基線數據包括年齡、性別、受教育程度、血壓、體質量指數、腰圍；血管疾病危險因素包括糖尿病、高血壓、高脂血癥、心臟病；其他疾病包括癌癥、肺部疾病、肝臟疾病、腎臟疾病和消化系統疾病史；同時收集飲酒和吸煙史；血液學檢查結果包括 CRP 基線值（2011 年）、CRP 隨訪值（2015 年）、CRP 變化值（2011 年與 2015 年間 CRP 的差值）、白細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、血細胞比容、肌酐、糖化血紅蛋白、血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇。
結局指標為 2018 年隨訪的死亡事件。
依據患者 2011 年－2015 年 CRP 變化值將患者分為 3 組，界值分別為 0 和 5 mg/L，即 CRP 變化值<0 mg/L 為 CRP 降低組，CRP 變化值≥5 mg/L 為 CRP 升高組，CRP 變化值介于兩者之間為 CRP 穩定組。
1.3 統計學方法
采用 Stata 15.0 軟件進行統計分析。正態分布的連續性變量用均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態分布的連續性變量用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Kruskal-Wallis H 秩和檢驗；分類變量用例數和/或百分比表示，組間比較采用 χ2 檢驗。用多因素 logistic 逐步回歸分析計算比值比（odds ratio, OR）以及 95% 置信區間（confidence interval, CI），探討基線 CRP 值以及 CRP 變化值與腦卒中患者死亡風險的相關性，其中基線 CRP 的三分類及 CRP 變化值的 3 組使用轉換后的啞變量來分析，分別以基線 CRP 的最低三分位組或 CRP 降低組作為參照進行分析；由于存在缺失數據的例數較少，多因素分析以實際有效例數進行分析。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 基線特征比較
2011 年時，共有 2380 例腦卒中患者，排除必要信息包括基線、2 次血液學檢查以及隨訪數據缺失的患者，最終納入 1065 例患者。其中，CRP 降低組 383 例，其 CRP 變化值為–74.30～–0.01 mg/L；CRP 穩定組 584 例，其 CRP 變化值為 0～4.98 mg/L；CRP 升高組 98 例，其 CRP 變化值為 5.00～79.27 mg/L。3 組的年齡、性別、教育程度、體質量指數、腰圍，有無糖尿病、高血壓、心臟病、癌癥、肺部疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、飲酒史、吸煙史，以及血小板計數、血紅蛋白、血細胞比容、肌酐、糖化血紅蛋白、血糖、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）；3 組患者的高脂血癥比例、消化系統疾病比例、基線 CRP、隨訪 CRP、CRP 變化值、白細胞計數、甘油三酯比較，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
CRP 變化值三分類分組的腦卒中患者基線特征比較
2.2 2018 年患者死亡情況比較
至 2018 年隨訪時，CRP 降低組、穩定組和升高組分別有 25、33、13 例患者死亡，死亡發生率分別為 6.53%、5.65%、13.27%，組間比較差異有統計學意義（χ2=7.839，P=0.020）。
2.3 CRP 和腦卒中后死亡風險的多因素 logistic 回歸分析
分別以 CRP 基線值和 CRP 變化值為自變量，采用多因素二分類 logistic 回歸分析探討校正混雜因素后其對腦卒中后死亡風險的影響，變量賦值情況見表2。
表2
變量賦值表
2.3.1 CRP 基線值對腦卒中后死亡風險的影響
以截至 2018 年是否發生死亡為因變量，以 2011 年的 CRP 基線水平的三分位分組為自變量（以最低三分位組為參照），多因素 logistic 逐步回歸分析結果顯示，在調整年齡、性別、血小板計數（使用逐步回歸篩選出的調整因素）后，CRP 基線值三分位分組不是腦卒中患者死亡的危險因素（P>0.05），見表3。
表3
CRP 基線值與腦卒中患者死亡風險的多因素 logistic 回歸分析
2.3.2 CRP 變化值對腦卒中后死亡風險的影響
以截至 2018 年是否發生死亡為因變量，以 2011 年－2015 年的 CRP 變化值的三分類為自變量（以 CRP 降低組為參照），多因素 logistic 逐步回歸分析結果顯示，在調整了年齡、性別、血小板計數、血糖（使用逐步回歸篩選出的調整因素）后，CRP 升高組較 CRP 降低組腦卒中患者死亡風險增加［OR=2.332，95%CI（1.099，4.946），P=0.027］，見表4。
表4
CRP 變化值與腦卒中患者死亡風險的多因素 logistic 回歸分析
3 討論
本研究發現，2011 年－2015 年 CRP 水平升高≥5 mg/L 的腦卒中患者在 2018 年的死亡風險較 CRP 水平降低者明顯增高（OR=2.332），提示 CRP 水平隨著時間不斷升高的患者預后較差，而 CRP 水平降低及維持穩定組的患者預后相對較好。同時，本研究分析發現基線 CRP 水平不能較好地反映長期預后，提示單個時間點的 CRP 值，如基線 CRP 水平，對遠期預后的預測價值可能有限，而 CRP 的動態變化值可能較單個時間點對腦卒中患者的遠期死亡風險有更好的預測作用。
雖然本研究結果尚需要更多大樣本、前瞻性隊列研究來證實，但其為靶向 CRP 的抗炎、降脂治療提供了思路。既往研究提示在使用了降脂藥物的高炎癥因子水平的患者中，降低 CRP 水平可能有一定的益處，然而未發現 CRP 水平降低與心血管事件風險下降有關。CRP 水平下降的患者是否預示著良好結局也有待進一步研究[15]。
CRP 水平與腦卒中患者預后相關的可能機制有以下幾個方面。首先，CRP 水平反映了患者體內的炎癥程度。腦卒中患者體內炎癥因子水平升高可能與腦卒中后腦組織損傷引發的炎癥反應以及外周器官共患疾病如肺炎、尿路感染、動脈粥樣硬化等帶來的炎癥反應有關[16]。CRP 水平升高表明患者可能有嚴重的神經功能缺損，以及可能合并外周器官的炎癥，這些因素會使得患者神經功能恢復更慢，潛在的感染也會誘發意識障礙等，增加不良預后。此外，有研究在接受康復訓練的腦卒中患者中重復測量 CRP 水平，結果顯示 CRP 水平呈不斷下降趨勢；在康復效果良好的患者中，CRP 水平>5 mg/L 的患者數量不斷減少，使用 Barthel 指數和改良 Rankin 量表評估的神經功能和自理能力評分與 CRP 水平呈負相關，表明 CRP 水平可以反映腦卒中患者疾病恢復期的康復效果[17]。而 CRP 水平高的患者更容易出現殘疾，康復效果不佳，最終出現不良預后。
CRP 與腦卒中預后的相關性問題中，其分界值也一直存在爭議[18]。有研究提出非感染的 CRP 水平>8.65 mg/L 是腦卒中患者不良預后的獨立預測因子[19]，而在另外一項研究中，CRP 水平>6 mg/L 被用來排除患有感染的腦卒中患者[20]。Borowicz 等[17]的研究使用 CRP 水平>5 mg/L 來評估腦卒中患者康復效果。本研究創新性地提出 CRP 水平增加 5 mg/L 及以上和腦卒中患者的死亡風險獨立相關。CRP 水平的變化趨勢可能較單次測量值更能反映腦卒中患者體內炎癥水平的變化情況。
既往有關 CRP 和腦卒中患者預后相關性的研究多為單個時間點，本研究首次使用了間隔 4 年（2011 年－2015 年）的 CRP 變化值來評估其對腦卒中患者隨訪 7 年（2018 年）發生死亡的預測價值，時間跨度較長，為 CRP 在腦卒中患者中的應用提供了更多證據。然而，由于數據限制，無法做腦梗死和腦出血患者、腦卒中急性期和恢復期的亞組分析，因此，無法明確 CRP 變化值與不同類型腦卒中患者預后的相關性。未來需要更多的研究探討不同間隔時間的 CRP 變化值在不同腦卒中類型、不同治療方案、不同康復方案的患者預后中的預測價值。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
