引用本文： 馮紫娟, 張子伊, 張舒婷. 以視空間障礙為首發癥狀的 PSEN1 G206S突變早發型阿爾茨海默病一例. 華西醫學, 2023, 38(5): 784-786. doi: 10.7507/1002-0179.202304005 復制
病例介紹 患者，女，38 歲，本科學歷，右利手，因記憶力障礙 1 年于 2018 年 7 月至四川大學華西醫院神經內科（以下簡稱“我科”）認知障礙門診就診。詢問病史，患者就診前 1 年開始出現記憶力障礙，如經常忘記自己要去拿什么東西；同時存在視空間障礙，有時會走錯房間。追問病史，患者 28 歲時首次出現視空間障礙，外出時幾次找不到回家的路，當時未予以重視。門診體格檢查提示患者近記憶力、計算力、時間和地點定向力下降，余神經系統體格檢查未見異常；神經心理學評估提示簡易精神狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）評分 23 分，蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）北京版評分 21 分。2019 年，患者記憶力障礙及視空間障礙進展明顯，表現為經常忘記接送孩子上下學，經常走錯房間以及外出時找不到回家的路等；同時出現性格改變，表現為自主表達減少、情緒低落、易怒。該時期（2019 年 5 月）頭顱 MRI 檢查提示未見明顯異常（圖1）。門診醫生將患者收入院進一步診治，入院后神經系統體格檢查提示理解力、記憶力、計算力以及時間、地點和人物定向力下降；四肢肌力 5 級，肌張力正常，四肢腱反射亢進，雙下肢病理征陰性。神經心理學評估提示 MMSE 評分 15 分，MoCA 評分 9 分；漢密爾頓焦慮量表評分 5 分，漢密爾頓抑郁量表評分 7 分。實驗室檢查提示血常規、尿常規、大便常規、生物化學、凝血功能、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、維生素 B12、葉酸、腫瘤標志物、感染性指標檢查均為陰性；載脂蛋白 E 基因（APOE）分型為 ε3/ε4。腦電圖檢查提示中度異常腦電圖。腦脊液檢查提示腰椎穿刺壓力、腦脊液常規、生物化學、病原學涂片、自身免疫性腦炎及副腫瘤綜合征相關抗體均無異常。結合患者的臨床表現、神經心理學評估、實驗室及影像學檢查，臨床診斷為早發型阿爾茨海默病（early-onset Alzheimer’s disease, EOAD），予以多奈哌齊、美金剛、舍曲林對癥治療。出院后患者于我科門診規律隨診。2019 年 10 月患者復查頭顱 MRI 提示全腦萎縮，左側明顯，左側灌注下降（圖1）。2021 年，患者出現一次全身強直-陣攣性發作和數次陣攣性及運動性發作，腦電圖提示癇性發作，神經系統體格檢查提示新增陽性體征共濟失調，表現為雙上肢輪替試驗笨拙，雙下肢跟膝脛試驗不能完成，接受左乙拉西坦治療后癥狀得以控制。2021 年 9 月患者復查頭顱 MRI 提示腦萎縮（圖1）。2022 年，患者病程進展至后期，認知功能全面下降，日常生活活動能力顯著減退，表現為無法單獨外出，無法使用交通工具，無法處理錢財等。神經心理學評估提示 MMSE 評分 4 分，MoCA 評分 2 分，并且在此期間多奈哌齊、美金剛對于改善患者認知功能幾乎無效。2022 年 5 月患者行 18F-AV45 正電子發射體層成像（positron emission tomography, PET）/CT 檢查，提示雙側額葉、顳葉、頂葉、枕葉、前扣帶回皮質淀粉樣蛋白異常沉積（圖2）。全外顯子基因測序結果提示 PSEN1 基因 7 號外顯子 616 號密碼子的第一個位置發生了 G-A 替換，導致氨基酸序列中的第 206 位絲氨酸被甘氨酸所取代（PSEN1 G206S）。患者父母全外顯子基因測序結果提示陰性，且家族中無認知障礙相關病史。
圖1
2019 年－2021 年患者頭顱 MRI 檢查圖像
a. 軸位，示海馬進行性萎縮（白箭）；b. 冠狀位，示海馬進行性萎縮（白箭）；c. 軸位，示側腦室進行性擴大（白箭）；d. 矢狀位，示側腦室進行性擴大，胼胝體變薄（白箭）
圖2
2022 年 5 月 18F-AV45 PET/CT 檢查圖像
a. 轉化熱圖像；b. 原始圖像。提示雙側額葉、顳葉、頂葉、枕葉、前扣帶回皮質淀粉樣蛋白異常沉積（白箭）；PET：正電子發射體層成像
討論 阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是癡呆的最常見亞型。EOAD 是指在 65 歲以前發病的 AD。EOAD 是 AD 中比較少見的一種類型，占所有 AD 的 5%～10%[1]。在 EOAD 的發病因素研究中，基因變異相關因素占 10%～15%[2]。目前已知的可導致 EOAD 的突變基因包括 APP、PSEN1、PSEN2，并且其通常以常染色體顯性方式遺傳[3]。其中 PSEN1 基因突變致 EOAD 發病最常見，目前已經有超過 300 個 PSEN1 突變的報道[4]。PSEN1 基因編碼的早老素 1 是 γ-分泌酶復合體的一個催化亞基。γ-分泌酶是一種以早老素為主要成分的蛋白水解酶復合體，其參與水解 β 淀粉樣前體蛋白產生 β 淀粉樣蛋白（amyloid-β protein, Aβ），包括 Aβ40 和 Aβ42，其中 Aβ42 構成 AD 病理中神經炎性斑塊的主要成分[5]。一項探究 PSEN1 G206D 突變對 γ-分泌酶依賴性和非依賴性早老素 1 功能影響的研究發現，G206D 突變影響 γ-分泌酶依賴性早老素 1 的功能，增加 Aβ42 的產生，其同時影響 γ-分泌酶非依賴性早老素 1 的功能，破壞內質網鈣平衡[6]。
我們以“PSEN1”“PSEN1 G206S”“PS1 G206S”“G206S”等作為關鍵詞檢索 PubMed、Web of Science 和 Embase 數據庫發表的關于 EOAD 中攜帶 PSEN1 G206S 突變基因的文獻報告，總結基因型和臨床表型之間的潛在關系，剔除 3 篇缺乏詳細信息和全文的會議摘要[7-9]，最終納入分析 4 篇 PSEN1 G206S 突變基因的文獻報告[10-13]。其中最早的一例為研究者對來自美國、德國、加拿大患者的 PSEN1 基因進行全開放閱讀框測序，發現新發的一例 PSEN1 G206S 突變[10]。一例來自法國的 PSEN1 G206S 突變病例，患者具有陽性家族遺傳史，15 名家族成員受該突變基因影響，并且起病年齡都在 30～35 歲[11]。另一例來自韓國的 PSEN1 G206S 突變病例，患者同樣具有陽性家族史，并且該例患者以記憶力下降及視空間障礙為主要臨床表現，頭顱 CT 檢查提示彌漫性腦萎縮伴腦室擴大；18F-氟代脫氧葡萄糖-PET/CT 檢查提示雙側額顳頂葉代謝減退；該例患者 APOE 基因型為 ε3/ε3[12]。此外，一例來自中國的具有陰性家族史的 PSEN1 G206S 突變，患者早期癥狀為語言障礙和記憶力障礙，后期出現視空間障礙；患者的認知障礙進展迅速，首發癥狀出現 1 年后 MMSE 和 MoCA 評分分別為 23 分和 18 分，頭顱 MRI 提示未見異常；首發癥狀出現 3 年后 MMSE 和 MoCA 評分分別為 10 分和 7 分，頭顱 MRI 提示雙側海馬萎縮，側腦室輕度擴大，腦白質變性，11C-匹斯堡復合物-PET/CT 檢查提示大腦皮質攝取彌漫性增加；該例患者 APOE 基因型為 ε3/ε3[13]。
本文報告了一例發病年齡為 28 歲的以視空間障礙為首發癥狀的攜帶 PSEN1 G206S 突變的 EOAD 病例。通過研究本例患者及回顧該基因突變的其他報道，總結 PSEN1 G206S 突變的臨床表型如下：① 發病年齡較早，可在 28～37 歲。本例患者發病年齡為 28 歲，在已報道的 PSEN1 G206S 突變病例中發病最早。PSEN1 突變的發病年齡通常早于 PSEN2 突變[14]。本例患者 APOE 基因型為 ε3/ε4，推測 PSEN1 基因突變合并攜帶 APOE ε4 等位基因導致本例發病年齡提前[15]。② 可以隱匿性的視空間障礙為首發癥狀。在 EOAD 人群中，頂葉和枕葉受累可出現視空間障礙相關癥狀[16]。本例患者的 18F-AV45 PET/CT 檢查提示存在雙側頂葉、枕葉淀粉樣蛋白異常沉積。在已報道的 4 例 PSEN1 G206S 突變病例中，2 例在病程中出現視空間障礙相關癥狀[12-13]，而本例患者以視空間障礙為首發癥狀。這提醒我們對于臨床上以隱匿性視空間障礙起病的患者，應注意與正常人相區分，并考慮排除 AD 等疾病，必要時完善相關基因檢查。③ 疾病早期可伴隨痙攣性下肢輕癱，后期可伴隨癇性發作。既往研究報道，PSEN1 突變所致的運動障礙包括痙攣性下肢輕癱、肌陣攣、帕金森癥、錐體束征、共濟失調等，而痙攣性下肢輕癱與 PSEN1 突變產生的變異性淀粉樣沉積物“棉絮樣斑塊”有關[17]。本例患者病程早期出現四肢腱反射亢進，病程后期出現共濟失調、數次陣攣性和運動性發作。此為攜帶 PSEN1 G206S 突變的 EOAD 病例中首次報道運動障礙相關癥狀。④ 攜帶 APOE ε4 等位基因或可加快病程進展。已知 APOE ε4 等位基因的存在是發展為癡呆的高風險預測因素[17]。本例攜帶 APOE ε4 等位基因的患者在病程中認知障礙進展迅速，認知障礙出現 1 年后，神經心理學評估提示 MMSE 得分 23 分，MoCA 得分 21 分；認知障礙出現 5 年后，神經心理學評估提示 MMSE 得分 4 分，MoCA 得分 2 分。推測在 PSEN1 G206S 突變的自然病程中，APOE ε4 等位基因的存在加速認知障礙進展。⑤ 遺傳性家族史可為陰性。不同于以往 PSEN1 G206S 突變的相關報道，中國報道的 2 例均為首次突變，家族中沒有認知障礙相關病史。中國人 PSEN1 G206S 突變的發生或可存在環境因素導致的突變熱點。
綜上所述，本文報道了一例以輕度視空間障礙為首發癥狀的攜帶 PSEN1 G206S 突變的 EOAD 病例。通過總結目前已報道的 PSEN1 G206S 突變相關臨床表型，分析已有文獻，我們推測 PSEN1 G206S 突變可能通過影響 Aβ42 的產生以及內質網鈣平衡等機制，最終導致 AD 的發生[5, 17]。對于以年輕患者隱匿性輕度視空間障礙起病的認知功能下降，臨床上需予以重視，必要時可進一步完善相關基因測序和 PET/CT 等檢查確定早期分子診斷，在受影響的家庭中進行遺傳篩查，并為其提供遺傳咨詢，嘗試進行早期臨床干預，這對于延緩病程進展具有一定臨床意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
病例介紹 患者，女，38 歲，本科學歷，右利手，因記憶力障礙 1 年于 2018 年 7 月至四川大學華西醫院神經內科（以下簡稱“我科”）認知障礙門診就診。詢問病史，患者就診前 1 年開始出現記憶力障礙，如經常忘記自己要去拿什么東西；同時存在視空間障礙，有時會走錯房間。追問病史，患者 28 歲時首次出現視空間障礙，外出時幾次找不到回家的路，當時未予以重視。門診體格檢查提示患者近記憶力、計算力、時間和地點定向力下降，余神經系統體格檢查未見異常；神經心理學評估提示簡易精神狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）評分 23 分，蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）北京版評分 21 分。2019 年，患者記憶力障礙及視空間障礙進展明顯，表現為經常忘記接送孩子上下學，經常走錯房間以及外出時找不到回家的路等；同時出現性格改變，表現為自主表達減少、情緒低落、易怒。該時期（2019 年 5 月）頭顱 MRI 檢查提示未見明顯異常（圖1）。門診醫生將患者收入院進一步診治，入院后神經系統體格檢查提示理解力、記憶力、計算力以及時間、地點和人物定向力下降；四肢肌力 5 級，肌張力正常，四肢腱反射亢進，雙下肢病理征陰性。神經心理學評估提示 MMSE 評分 15 分，MoCA 評分 9 分；漢密爾頓焦慮量表評分 5 分，漢密爾頓抑郁量表評分 7 分。實驗室檢查提示血常規、尿常規、大便常規、生物化學、凝血功能、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、維生素 B12、葉酸、腫瘤標志物、感染性指標檢查均為陰性；載脂蛋白 E 基因（APOE）分型為 ε3/ε4。腦電圖檢查提示中度異常腦電圖。腦脊液檢查提示腰椎穿刺壓力、腦脊液常規、生物化學、病原學涂片、自身免疫性腦炎及副腫瘤綜合征相關抗體均無異常。結合患者的臨床表現、神經心理學評估、實驗室及影像學檢查，臨床診斷為早發型阿爾茨海默病（early-onset Alzheimer’s disease, EOAD），予以多奈哌齊、美金剛、舍曲林對癥治療。出院后患者于我科門診規律隨診。2019 年 10 月患者復查頭顱 MRI 提示全腦萎縮，左側明顯，左側灌注下降（圖1）。2021 年，患者出現一次全身強直-陣攣性發作和數次陣攣性及運動性發作，腦電圖提示癇性發作，神經系統體格檢查提示新增陽性體征共濟失調，表現為雙上肢輪替試驗笨拙，雙下肢跟膝脛試驗不能完成，接受左乙拉西坦治療后癥狀得以控制。2021 年 9 月患者復查頭顱 MRI 提示腦萎縮（圖1）。2022 年，患者病程進展至后期，認知功能全面下降，日常生活活動能力顯著減退，表現為無法單獨外出，無法使用交通工具，無法處理錢財等。神經心理學評估提示 MMSE 評分 4 分，MoCA 評分 2 分，并且在此期間多奈哌齊、美金剛對于改善患者認知功能幾乎無效。2022 年 5 月患者行 18F-AV45 正電子發射體層成像（positron emission tomography, PET）/CT 檢查，提示雙側額葉、顳葉、頂葉、枕葉、前扣帶回皮質淀粉樣蛋白異常沉積（圖2）。全外顯子基因測序結果提示 PSEN1 基因 7 號外顯子 616 號密碼子的第一個位置發生了 G-A 替換，導致氨基酸序列中的第 206 位絲氨酸被甘氨酸所取代（PSEN1 G206S）。患者父母全外顯子基因測序結果提示陰性，且家族中無認知障礙相關病史。
圖1
2019 年－2021 年患者頭顱 MRI 檢查圖像
a. 軸位，示海馬進行性萎縮（白箭）；b. 冠狀位，示海馬進行性萎縮（白箭）；c. 軸位，示側腦室進行性擴大（白箭）；d. 矢狀位，示側腦室進行性擴大，胼胝體變薄（白箭）
圖2
2022 年 5 月 18F-AV45 PET/CT 檢查圖像
a. 轉化熱圖像；b. 原始圖像。提示雙側額葉、顳葉、頂葉、枕葉、前扣帶回皮質淀粉樣蛋白異常沉積（白箭）；PET：正電子發射體層成像
討論 阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是癡呆的最常見亞型。EOAD 是指在 65 歲以前發病的 AD。EOAD 是 AD 中比較少見的一種類型，占所有 AD 的 5%～10%[1]。在 EOAD 的發病因素研究中，基因變異相關因素占 10%～15%[2]。目前已知的可導致 EOAD 的突變基因包括 APP、PSEN1、PSEN2，并且其通常以常染色體顯性方式遺傳[3]。其中 PSEN1 基因突變致 EOAD 發病最常見，目前已經有超過 300 個 PSEN1 突變的報道[4]。PSEN1 基因編碼的早老素 1 是 γ-分泌酶復合體的一個催化亞基。γ-分泌酶是一種以早老素為主要成分的蛋白水解酶復合體，其參與水解 β 淀粉樣前體蛋白產生 β 淀粉樣蛋白（amyloid-β protein, Aβ），包括 Aβ40 和 Aβ42，其中 Aβ42 構成 AD 病理中神經炎性斑塊的主要成分[5]。一項探究 PSEN1 G206D 突變對 γ-分泌酶依賴性和非依賴性早老素 1 功能影響的研究發現，G206D 突變影響 γ-分泌酶依賴性早老素 1 的功能，增加 Aβ42 的產生，其同時影響 γ-分泌酶非依賴性早老素 1 的功能，破壞內質網鈣平衡[6]。
我們以“PSEN1”“PSEN1 G206S”“PS1 G206S”“G206S”等作為關鍵詞檢索 PubMed、Web of Science 和 Embase 數據庫發表的關于 EOAD 中攜帶 PSEN1 G206S 突變基因的文獻報告，總結基因型和臨床表型之間的潛在關系，剔除 3 篇缺乏詳細信息和全文的會議摘要[7-9]，最終納入分析 4 篇 PSEN1 G206S 突變基因的文獻報告[10-13]。其中最早的一例為研究者對來自美國、德國、加拿大患者的 PSEN1 基因進行全開放閱讀框測序，發現新發的一例 PSEN1 G206S 突變[10]。一例來自法國的 PSEN1 G206S 突變病例，患者具有陽性家族遺傳史，15 名家族成員受該突變基因影響，并且起病年齡都在 30～35 歲[11]。另一例來自韓國的 PSEN1 G206S 突變病例，患者同樣具有陽性家族史，并且該例患者以記憶力下降及視空間障礙為主要臨床表現，頭顱 CT 檢查提示彌漫性腦萎縮伴腦室擴大；18F-氟代脫氧葡萄糖-PET/CT 檢查提示雙側額顳頂葉代謝減退；該例患者 APOE 基因型為 ε3/ε3[12]。此外，一例來自中國的具有陰性家族史的 PSEN1 G206S 突變，患者早期癥狀為語言障礙和記憶力障礙，后期出現視空間障礙；患者的認知障礙進展迅速，首發癥狀出現 1 年后 MMSE 和 MoCA 評分分別為 23 分和 18 分，頭顱 MRI 提示未見異常；首發癥狀出現 3 年后 MMSE 和 MoCA 評分分別為 10 分和 7 分，頭顱 MRI 提示雙側海馬萎縮，側腦室輕度擴大，腦白質變性，11C-匹斯堡復合物-PET/CT 檢查提示大腦皮質攝取彌漫性增加；該例患者 APOE 基因型為 ε3/ε3[13]。
本文報告了一例發病年齡為 28 歲的以視空間障礙為首發癥狀的攜帶 PSEN1 G206S 突變的 EOAD 病例。通過研究本例患者及回顧該基因突變的其他報道，總結 PSEN1 G206S 突變的臨床表型如下：① 發病年齡較早，可在 28～37 歲。本例患者發病年齡為 28 歲，在已報道的 PSEN1 G206S 突變病例中發病最早。PSEN1 突變的發病年齡通常早于 PSEN2 突變[14]。本例患者 APOE 基因型為 ε3/ε4，推測 PSEN1 基因突變合并攜帶 APOE ε4 等位基因導致本例發病年齡提前[15]。② 可以隱匿性的視空間障礙為首發癥狀。在 EOAD 人群中，頂葉和枕葉受累可出現視空間障礙相關癥狀[16]。本例患者的 18F-AV45 PET/CT 檢查提示存在雙側頂葉、枕葉淀粉樣蛋白異常沉積。在已報道的 4 例 PSEN1 G206S 突變病例中，2 例在病程中出現視空間障礙相關癥狀[12-13]，而本例患者以視空間障礙為首發癥狀。這提醒我們對于臨床上以隱匿性視空間障礙起病的患者，應注意與正常人相區分，并考慮排除 AD 等疾病，必要時完善相關基因檢查。③ 疾病早期可伴隨痙攣性下肢輕癱，后期可伴隨癇性發作。既往研究報道，PSEN1 突變所致的運動障礙包括痙攣性下肢輕癱、肌陣攣、帕金森癥、錐體束征、共濟失調等，而痙攣性下肢輕癱與 PSEN1 突變產生的變異性淀粉樣沉積物“棉絮樣斑塊”有關[17]。本例患者病程早期出現四肢腱反射亢進，病程后期出現共濟失調、數次陣攣性和運動性發作。此為攜帶 PSEN1 G206S 突變的 EOAD 病例中首次報道運動障礙相關癥狀。④ 攜帶 APOE ε4 等位基因或可加快病程進展。已知 APOE ε4 等位基因的存在是發展為癡呆的高風險預測因素[17]。本例攜帶 APOE ε4 等位基因的患者在病程中認知障礙進展迅速，認知障礙出現 1 年后，神經心理學評估提示 MMSE 得分 23 分，MoCA 得分 21 分；認知障礙出現 5 年后，神經心理學評估提示 MMSE 得分 4 分，MoCA 得分 2 分。推測在 PSEN1 G206S 突變的自然病程中，APOE ε4 等位基因的存在加速認知障礙進展。⑤ 遺傳性家族史可為陰性。不同于以往 PSEN1 G206S 突變的相關報道，中國報道的 2 例均為首次突變，家族中沒有認知障礙相關病史。中國人 PSEN1 G206S 突變的發生或可存在環境因素導致的突變熱點。
綜上所述，本文報道了一例以輕度視空間障礙為首發癥狀的攜帶 PSEN1 G206S 突變的 EOAD 病例。通過總結目前已報道的 PSEN1 G206S 突變相關臨床表型，分析已有文獻，我們推測 PSEN1 G206S 突變可能通過影響 Aβ42 的產生以及內質網鈣平衡等機制，最終導致 AD 的發生[5, 17]。對于以年輕患者隱匿性輕度視空間障礙起病的認知功能下降，臨床上需予以重視，必要時可進一步完善相關基因測序和 PET/CT 等檢查確定早期分子診斷，在受影響的家庭中進行遺傳篩查，并為其提供遺傳咨詢，嘗試進行早期臨床干預，這對于延緩病程進展具有一定臨床意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
