免疫介導壞死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM）是一類較為罕見的自身免疫性炎性肌病，根據肌炎特異性抗體的不同，可分為抗信號識別顆粒抗體陽性 IMNM、抗 3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶 A 還原酶抗體陽性 IMNM 以及血清抗體陰性 IMNM 三種類型。該病預后較大多數其他類型的肌炎更差，目前國內外對 IMNM 的預后因素研究存在差異，缺乏大樣本量臨床研究，該文將對 IMNM 的預后影響因素進行綜述。
引用本文： 朱春燕, 談頌. 免疫介導壞死性肌病預后的影響因素綜述. 華西醫學, 2023, 38(5): 743-748. doi: 10.7507/1002-0179.202303210 復制
免疫介導壞死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM）是一類較為罕見的自身免疫性炎性肌病，2004 年歐洲神經肌肉中心才將 IMNM 這一概念從特發性炎性肌病中獨立出來[1]。該病是一種罕見的、以漸進性近端肌無力為特征的免疫機制介導的炎性肌病，其血清肌酸激酶顯著升高[2-4]，不伴或僅伴少量以巨噬細胞為主的炎性細胞浸潤。IMNM 占特發性炎性肌病的 20%～38%[4-5]，近年來各項研究對 IMNM 的發病率報道不盡相同，這在一定程度上反映了對該疾病定義的演變和認識的提高[6-10]。2017 年新的歐洲神經肌肉中心標準根據肌炎特異性抗體類型的不同將其分為 3 個亞型[11]，即抗信號識別顆粒（signal recognition particle, SRP）抗體陽性 IMNM、抗 3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶 A 還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, HMGCR）抗體陽性 IMNM 及血清抗體陰性 IMNM。由于該病異質性高，預后也較大多數其他類型的肌炎更差，診斷標準及治療方案不斷發展更新，國內外尚無統一治療方案。盡管臨床醫師根據文獻及自身經驗常選取兩聯或三聯免疫抑制劑對患者進行治療，但患者仍存在顯著的持續肌無力癥狀。因此，本文就 IMNM 的預后影響因素進行歸納總結。
1 發病年齡對預后的影響
IMNM 是一類免疫介導的炎癥性肌病，兒童和成人均可發病，目前已有的 IMNM 相關研究顯示，無論是抗 SRP 抗體陽性 IMNM，還是抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM，較年輕的發病均是預后不良的最重要因素[2, 4, 12-14]。在抗 SRP 抗體陽性 IMNM 中，年輕起病與嚴重四肢和頸部無力以及肌肉萎縮有關，與老年起病者相比，年輕起病者的癥狀也更為嚴重[4, 12, 15]。在抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 中，年輕患者比老年患者表現出更嚴重的肌肉疾病，預后也更差[13]。有研究指出，大多數老年患者（>60 歲）在發病 2 年內恢復至正常肌力，2/3 的患者在發病 4 年內達到正常肌力的改善水平，而這種情況在年輕患者（<50 歲）中卻只占一半[16]。
2 血清肌酸激酶水平對預后的影響
IMNM 患者有明顯的肌纖維壞死，因此在各類肌炎中，IMNM 患者的血清肌酸激酶水平升高最顯著，通常可升高 20～50 倍，在其他特發性炎性肌病患者中，肌酸激酶水平不能準確反映疾病活動，但在 IMNM 患者中，疾病活動幾乎總是與肌酸激酶水平升高相關[4, 17-18]。研究顯示，抗 SRP 抗體陽性 IMNM 組和抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 組的肌酸激酶水平同樣顯著升高[19-20]，組間肌酸激酶水平無差異[4]。同時，肌酸激酶水平與肌肉力量呈負相關，且肌酸激酶水平在肌肉疾病中呈指數增長，即肌酸激酶水平從 100 U/L 增加到 1000 U/L 與肌酸激酶水平從 1000 U/L 增加到 10000 U/L 表現出相同的疾病活躍性變化，肌酸激酶水平每增加 10 倍，肌力就會下降 1.7%[13]。但值得注意的是，肌酸激酶升高可能先于 IMNM 肌無力的發展，而在開始治療后，肌酸激酶水平通常先下降，幾周甚至幾個月后再出現肌肉再生和力量恢復[21]。因此，肌病初期肌酸激酶水平是否為影響肌病預后的重要因素，仍需依靠大樣本量研究來輔證。
3 肌肉 MRI 表現對預后的影響
由于 IMNM 患者的肌肉受累可能是斑片狀的，肌肉 MRI 是一項無創檢查，可作為監測 IMNM 疾病活動性和治療反應的敏感生物標志物，若在病程早期和治療開始前進行，可以代表支持性結局測量和早期預后指標，顯示活動性疾病和慢性肌肉損傷的分布和嚴重程度[22-23]。在患有長期肌病或治療不佳的患者中，大量的肌肉組織可能已經被脂肪和結締組織永久性取代，這些患者可能沒有肌酸激酶升高，即使剩余肌肉有活動性病變，這類患者也可能因慢性肌肉損傷而出現永久性無力[21]。有報道指出，IMNM 四肢無力通常對腿部的影響大于對手臂的影響[4, 11]。還有研究使用大腿 MRI 來分析 IMNM 患者與其他特發性炎性肌病患者肌肉受累的不同模式，同時比較不同自身抗體的 IMNM 患者的肌肉 MRI 表現[24]。首先，就病變部位來看，IMNM 患者的肌肉萎縮和脂肪化以外側旋轉肌、臀肌、內側筋膜室和后筋膜室為著，在 IMNM 亞組中，抗 SRP 抗體陽性患者在外側旋轉肌組表現出更廣泛的水腫、萎縮和脂肪化，在前室有更多的萎縮和脂肪化，在內側室有更多的萎縮；其次，與皮肌炎或多發性肌炎相比，IMNM 患者的大腿肌肉水腫、萎縮和脂肪化比例更高，且脂肪化比例較前兩者呈現出更加不對稱的趨勢，但并無特定偏側趨勢。同時，該研究亦指出，與抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 相比，抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者的大腿肌肉萎縮和脂肪化比例更高。總體上來說，肌肉脂肪化程度與萎縮程度和水腫程度中度相關，而水腫程度與萎縮程度和筋膜水腫程度呈正相關，抗 SRP 抗體陽性 IMNM 更易在早期即出現脂肪化，從而影響預后[25]。
4 自身抗體類型及滴度對預后的影響
過去的幾年里，隨著診斷模式從病理學標準轉向血清學標準，肌炎特異性抗體逐漸成為 IMNM 診斷的基石和關鍵免疫學標志物[26-27]。如前所述，歐洲神經肌肉中心的新標準將 IMNM 分為抗 SRP 抗體陽性、抗 HMGCR 抗體陽性及抗體陰性3種類型[11]。在所有 IMNM 患者中，約 2/3 的患者血清存在抗 SRP 抗體或抗 HMGCR 抗體[28]。IMNM 可表現為急性、亞急性甚至慢性起病，臨床表現以近端肌無力重于遠端，易出現垂頭、肩內收無力、屈髖無力，可伴有吞咽困難。多項報道指出，抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者的肌無力癥狀較另外兩種類型患者更重，且更易出現肌肉萎縮，約一半的患者合并吞咽困難[4, 12, 15, 29-30]。同時，10%～20%的抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者會出現肌肉外癥狀，其中以肺間質病變及心臟受累為主，但肺間質病變通常程度較輕，為亞臨床表現，心臟受累亦表現為亞臨床心肌損傷[31-35]，其中心肌炎常見，可表現為胸痛、心悸、心律失常等，極少數抗 SRP 抗體陽性 IMNM 可發展為心力衰竭。有學者報道一例抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者，其并發心肌病并逐漸發展為心力衰竭，最終在心臟移植后得到緩解[31]。此外，抗體陽性 IMNM 患者均可出現皮疹，其中抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者出現皮疹的概率約 36%[4, 12, 15]，而抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 患者更易（ 50%以上）出現皮膚病變，但無論患者有無皮疹，在臨床表現、病理特征、治療及預后方面無明顯差異[36-38]。
日本一項 460 例樣本的臨床研究納入抗 SRP 抗體陽性 IMNM 與抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 患者，結果顯示無論是否聯合使用免疫抑制劑，抗 SRP 抗體陽性患者的預后都不令人滿意，而由于該研究發表前 2 年日本才建立抗 HMGCR 抗體檢測體系，因此抗 HMGCR 抗體陽性患者并未納入該治療研究中[4]。此外，多項研究指出，來自 IMNM 患者的抗 SRP 抗體和抗 HMGCR 抗體可以識別異位暴露在肌纖維膜上的同源自身抗原，并激活經典補體通路，誘導后續的肌肉損傷，明確了 IMNM 的自身免疫性特征[17, 30]。還有研究指出，抗 SRP 抗體和抗 HMGCR 抗體在肌纖維萎縮中的致病作用涉及促炎分子（白細胞介素-6、腫瘤壞死因子和活性氧）的增加，而兩種抗炎細胞因子（白細胞介素-4 和白細胞介素-13）水平的降低可抑制成肌細胞融合，也導致纖維直徑減小，即抗 SRP 和抗 HMGCR 誘導肌管萎縮、肌纖維萎縮、減少肌管的形成[39]。這些研究強調了抗 SRP 抗體和抗 HMGCR 抗體在誘導纖維萎縮和損傷肌肉再生這兩種與肌纖維壞死相關的病變中的致病作用，但這些抗體在肌纖維壞死中的作用還有待進一步研究才能明確其在 IMNM 中的具體致病作用[40]，但該病的嚴重程度及預后是否與肌炎特異性抗體滴度有關，還需要進行深入探索。
目前針對抗體陰性 IMNM 的報道較少，一項回顧性研究指出，與抗體陽性 IMNM 患者相比，抗體陰性患者的特點是女性更多見，同時該型不表現為慢性病程，發病時更常出現肌痛，但肌酸激酶水平通常低于抗體陽性患者，且常合并結締組織病如系統性硬化、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征，且存在肌外表現如關節炎、雷諾病、肺間質病[41]。亦有報道指出，抗體陰性的 IMNM 患者伴發癌癥的風險較其他類型有所增高，但沒有特定類型的癌癥在其中占主導地位[18]。一項針對中國血清陽性和陰性 IMNM 患者臨床病理學的回顧性研究顯示，87.5%的血清陰性 IMNM 患者的預后明顯改善，高于血清陽性患者，研究者認為血清陰性 IMNM 預后較好可能與血清陰性患者肌病發病與開始免疫治療的時間間隔較短或其他未知原因有關[42]。而 2018 年另一項多中心回顧性研究指出血清抗體陽性和血清抗體陰性患者的預后差異無統計學意義[41]。
5 治療選擇對預后的影響
5.1 治療開始時間的選擇
尚缺乏臨床試驗來指導 IMNM 的治療決策，目前臨床治療方案多來源于回顧性研究結果及各臨床醫師的個人經驗，但在臨床中，由于肌炎無法得到充分控制，許多患者即便已采取治療，病情也仍在進展，導致該疾病進展的其中一個重要原因就是治療的延遲，因為治療的不及時可能造成患者不可逆的肌肉損傷、纖維化或脂肪置換[43]。多項研究提出早期開始治療有助于實現早期緩解，這支持了這一觀點[42, 44-45]，因此，及早的治療是改善預后的重要因素之一。
5.2 治療方案的選擇
目前國內外專家認為糖皮質激素仍然是 IMNM 的首選用藥[46]。一項研究表明，無論沖擊還是非沖擊劑量的糖皮質激素治療都能有效降低 IMNM 患者的肌酸激酶水平，同時患者心臟受累比例較高，激素+免疫抑制劑的治療方案對 IMNM 患者總體有效[47]。跟其他疾病一樣，肌病也需根據患者不同病情選取個性化治療方案，最強化的治療方式應當用于病情最嚴重和/或進展迅速的患者，采用糖皮質激素加 1～2 類免疫抑制劑較單用糖皮質激素或可獲得更好預后，如歐美國家常用的甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯以及日本常用的他克莫司等[4, 21, 34, 44]。
5.3 免疫抑制劑種類的選擇
IMNM 是一種相對較新的疾病，目前缺乏大樣本量隨機對照試驗來得出明確的免疫抑制劑使用建議[2, 12, 44, 48]。可供參考的是，一項系統分析納入了 10 項針對皮肌炎和多發性肌炎的隨機對照試驗，其中 6 項研究將免疫抑制劑或免疫調節劑與安慰劑對照，4 項研究將兩種免疫抑制劑方案相比較（但大多數研究規模較小，最大規模的研究也僅有 62 名參與者，許多報告包含的信息不足，導致無法評估偏倚風險），分析顯示僅 1 項研究中靜脈注射免疫球蛋白組患者的肌力在 3 個月內有統計學意義上的顯著改善，其余研究均未表明所選免疫抑制劑對預后有明顯改善，亦未證明某種免疫抑制劑較另一種免疫抑制劑對預后有更加顯著的改善[49]。
5.4 藥物聯用數量的選擇
目前的共識認為在一些患者中，可能需要 3 種藥物治療方案才能獲得較好的預后，其中第 3 種就是靜脈注射免疫球蛋白[11]。成功的治療方案中常納入靜脈注射免疫球蛋白，甚至一項研究中 3 例患者對靜脈注射免疫球蛋白單藥治療反應良好[50]。歐洲神經肌肉中心專家組的一些成員亦認為，靜脈注射免疫球蛋白可被視為具有大劑量類固醇禁忌證或不耐受的抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 患者的單一療法[11]。
5.5 治療時間長短的選擇
在治療時間長短的選擇上，有專家認為只有在疾病得到良好控制至少 2 年后，使用少量或不使用類固醇時，停止或逐漸減少其他藥物的使用才能更好改善患者預后，但許多抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 患者可能需要長期靜脈注射免疫球蛋白[11]。這與其他隊列研究所提出的早期識別診斷、從頭開始使用多種免疫治療藥物以及緩慢而謹慎地停用類固醇治療可能有助于早期緩解及避免復發是相符的[48]。
6 其他因素對預后的影響
除外以上已有相關研究涉及的預后因素，亦有少量文獻提出其他可能影響 IMNM 患者恢復的預后因素，如一項納入 100 例病例的系列研究中提到的間質性肺疾病與不良預后之間沒有相關性、C 反應蛋白升高與預后不良有關[12]。亦有一項隊列研究指出他汀類藥物暴露史與肌力改善率無獨立相關性，但同時該研究提到有他汀暴露史的患者經治療后肌酸激酶水平和肌力較無他汀暴露史患者有更加顯著的改善[13]。而針對合并肌外表現的患者，有研究提出肌鈣蛋白對于 IMNM 合并心臟損傷患者具有一定意義[51]。
7 結語
IMNM 是一類較為罕見的自身免疫性炎性肌病，既往因該病未從特發性炎性肌病中獨立出來，針對該類肌病的研究較少，之后隨著該疾病的獨立分類以及肌炎特異性自身抗體的發現，目前對該病已有了更細化的分類，國內外對于該疾病的研究也逐漸增多。值得肯定的是，近幾年關于 IMNM 的預后研究取得了一定的成果，如得出了抗 SRP 抗體陽性 IMNM 和抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 中的嚴重肌無力以年輕患者更為突出，在這兩種分型之中，又以抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者的肌無力癥狀更為嚴重等。上述眾多研究表明，IMNM 的肌肉預后比大多數其他類型的肌炎更差，即便在接受了兩聯甚至更多的持續性免疫抑制治療后仍有較大比例的患者有持續的肌無力癥狀。綜合各類研究，可初步得出大多數患者對免疫抑制治療的反應較好，但這與患者的發病年齡、抗體類型、肌肉 MRI 病變程度、治療選擇等密切相關，如 60 歲以上老年患者較 50 歲以下年輕患者預后更好，抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 患者較抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者預后更好，肌肉 MRI 脂肪化輕者較重者預后更好，激素聯合免疫抑制劑者較未使用免疫抑制劑者預后更好。但不可忽視的是， IMNM 預后影響因素的研究目前仍有大量問題需解決，如不同抗體類型的患者應當如何制定治療方案，在患者病程中應該著重注意哪些檢查、檢驗指標。在制定治療方案方面，眾多研究均指出患者對免疫抑制治療的反應較好，那么除外免疫抑制劑這一治療方式，針對 IMNM 這一神經系統自身免疫疾病，或可在后續研究中進一步研究血漿置換、免疫吸附等在該病中的應用。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
免疫介導壞死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM）是一類較為罕見的自身免疫性炎性肌病，2004 年歐洲神經肌肉中心才將 IMNM 這一概念從特發性炎性肌病中獨立出來[1]。該病是一種罕見的、以漸進性近端肌無力為特征的免疫機制介導的炎性肌病，其血清肌酸激酶顯著升高[2-4]，不伴或僅伴少量以巨噬細胞為主的炎性細胞浸潤。IMNM 占特發性炎性肌病的 20%～38%[4-5]，近年來各項研究對 IMNM 的發病率報道不盡相同，這在一定程度上反映了對該疾病定義的演變和認識的提高[6-10]。2017 年新的歐洲神經肌肉中心標準根據肌炎特異性抗體類型的不同將其分為 3 個亞型[11]，即抗信號識別顆粒（signal recognition particle, SRP）抗體陽性 IMNM、抗 3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶 A 還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, HMGCR）抗體陽性 IMNM 及血清抗體陰性 IMNM。由于該病異質性高，預后也較大多數其他類型的肌炎更差，診斷標準及治療方案不斷發展更新，國內外尚無統一治療方案。盡管臨床醫師根據文獻及自身經驗常選取兩聯或三聯免疫抑制劑對患者進行治療，但患者仍存在顯著的持續肌無力癥狀。因此，本文就 IMNM 的預后影響因素進行歸納總結。
1 發病年齡對預后的影響
IMNM 是一類免疫介導的炎癥性肌病，兒童和成人均可發病，目前已有的 IMNM 相關研究顯示，無論是抗 SRP 抗體陽性 IMNM，還是抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM，較年輕的發病均是預后不良的最重要因素[2, 4, 12-14]。在抗 SRP 抗體陽性 IMNM 中，年輕起病與嚴重四肢和頸部無力以及肌肉萎縮有關，與老年起病者相比，年輕起病者的癥狀也更為嚴重[4, 12, 15]。在抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 中，年輕患者比老年患者表現出更嚴重的肌肉疾病，預后也更差[13]。有研究指出，大多數老年患者（>60 歲）在發病 2 年內恢復至正常肌力，2/3 的患者在發病 4 年內達到正常肌力的改善水平，而這種情況在年輕患者（<50 歲）中卻只占一半[16]。
2 血清肌酸激酶水平對預后的影響
IMNM 患者有明顯的肌纖維壞死，因此在各類肌炎中，IMNM 患者的血清肌酸激酶水平升高最顯著，通常可升高 20～50 倍，在其他特發性炎性肌病患者中，肌酸激酶水平不能準確反映疾病活動，但在 IMNM 患者中，疾病活動幾乎總是與肌酸激酶水平升高相關[4, 17-18]。研究顯示，抗 SRP 抗體陽性 IMNM 組和抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 組的肌酸激酶水平同樣顯著升高[19-20]，組間肌酸激酶水平無差異[4]。同時，肌酸激酶水平與肌肉力量呈負相關，且肌酸激酶水平在肌肉疾病中呈指數增長，即肌酸激酶水平從 100 U/L 增加到 1000 U/L 與肌酸激酶水平從 1000 U/L 增加到 10000 U/L 表現出相同的疾病活躍性變化，肌酸激酶水平每增加 10 倍，肌力就會下降 1.7%[13]。但值得注意的是，肌酸激酶升高可能先于 IMNM 肌無力的發展，而在開始治療后，肌酸激酶水平通常先下降，幾周甚至幾個月后再出現肌肉再生和力量恢復[21]。因此，肌病初期肌酸激酶水平是否為影響肌病預后的重要因素，仍需依靠大樣本量研究來輔證。
3 肌肉 MRI 表現對預后的影響
由于 IMNM 患者的肌肉受累可能是斑片狀的，肌肉 MRI 是一項無創檢查，可作為監測 IMNM 疾病活動性和治療反應的敏感生物標志物，若在病程早期和治療開始前進行，可以代表支持性結局測量和早期預后指標，顯示活動性疾病和慢性肌肉損傷的分布和嚴重程度[22-23]。在患有長期肌病或治療不佳的患者中，大量的肌肉組織可能已經被脂肪和結締組織永久性取代，這些患者可能沒有肌酸激酶升高，即使剩余肌肉有活動性病變，這類患者也可能因慢性肌肉損傷而出現永久性無力[21]。有報道指出，IMNM 四肢無力通常對腿部的影響大于對手臂的影響[4, 11]。還有研究使用大腿 MRI 來分析 IMNM 患者與其他特發性炎性肌病患者肌肉受累的不同模式，同時比較不同自身抗體的 IMNM 患者的肌肉 MRI 表現[24]。首先，就病變部位來看，IMNM 患者的肌肉萎縮和脂肪化以外側旋轉肌、臀肌、內側筋膜室和后筋膜室為著，在 IMNM 亞組中，抗 SRP 抗體陽性患者在外側旋轉肌組表現出更廣泛的水腫、萎縮和脂肪化，在前室有更多的萎縮和脂肪化，在內側室有更多的萎縮；其次，與皮肌炎或多發性肌炎相比，IMNM 患者的大腿肌肉水腫、萎縮和脂肪化比例更高，且脂肪化比例較前兩者呈現出更加不對稱的趨勢，但并無特定偏側趨勢。同時，該研究亦指出，與抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 相比，抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者的大腿肌肉萎縮和脂肪化比例更高。總體上來說，肌肉脂肪化程度與萎縮程度和水腫程度中度相關，而水腫程度與萎縮程度和筋膜水腫程度呈正相關，抗 SRP 抗體陽性 IMNM 更易在早期即出現脂肪化，從而影響預后[25]。
4 自身抗體類型及滴度對預后的影響
過去的幾年里，隨著診斷模式從病理學標準轉向血清學標準，肌炎特異性抗體逐漸成為 IMNM 診斷的基石和關鍵免疫學標志物[26-27]。如前所述，歐洲神經肌肉中心的新標準將 IMNM 分為抗 SRP 抗體陽性、抗 HMGCR 抗體陽性及抗體陰性3種類型[11]。在所有 IMNM 患者中，約 2/3 的患者血清存在抗 SRP 抗體或抗 HMGCR 抗體[28]。IMNM 可表現為急性、亞急性甚至慢性起病，臨床表現以近端肌無力重于遠端，易出現垂頭、肩內收無力、屈髖無力，可伴有吞咽困難。多項報道指出，抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者的肌無力癥狀較另外兩種類型患者更重，且更易出現肌肉萎縮，約一半的患者合并吞咽困難[4, 12, 15, 29-30]。同時，10%～20%的抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者會出現肌肉外癥狀，其中以肺間質病變及心臟受累為主，但肺間質病變通常程度較輕，為亞臨床表現，心臟受累亦表現為亞臨床心肌損傷[31-35]，其中心肌炎常見，可表現為胸痛、心悸、心律失常等，極少數抗 SRP 抗體陽性 IMNM 可發展為心力衰竭。有學者報道一例抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者，其并發心肌病并逐漸發展為心力衰竭，最終在心臟移植后得到緩解[31]。此外，抗體陽性 IMNM 患者均可出現皮疹，其中抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者出現皮疹的概率約 36%[4, 12, 15]，而抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 患者更易（ 50%以上）出現皮膚病變，但無論患者有無皮疹，在臨床表現、病理特征、治療及預后方面無明顯差異[36-38]。
日本一項 460 例樣本的臨床研究納入抗 SRP 抗體陽性 IMNM 與抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 患者，結果顯示無論是否聯合使用免疫抑制劑，抗 SRP 抗體陽性患者的預后都不令人滿意，而由于該研究發表前 2 年日本才建立抗 HMGCR 抗體檢測體系，因此抗 HMGCR 抗體陽性患者并未納入該治療研究中[4]。此外，多項研究指出，來自 IMNM 患者的抗 SRP 抗體和抗 HMGCR 抗體可以識別異位暴露在肌纖維膜上的同源自身抗原，并激活經典補體通路，誘導后續的肌肉損傷，明確了 IMNM 的自身免疫性特征[17, 30]。還有研究指出，抗 SRP 抗體和抗 HMGCR 抗體在肌纖維萎縮中的致病作用涉及促炎分子（白細胞介素-6、腫瘤壞死因子和活性氧）的增加，而兩種抗炎細胞因子（白細胞介素-4 和白細胞介素-13）水平的降低可抑制成肌細胞融合，也導致纖維直徑減小，即抗 SRP 和抗 HMGCR 誘導肌管萎縮、肌纖維萎縮、減少肌管的形成[39]。這些研究強調了抗 SRP 抗體和抗 HMGCR 抗體在誘導纖維萎縮和損傷肌肉再生這兩種與肌纖維壞死相關的病變中的致病作用，但這些抗體在肌纖維壞死中的作用還有待進一步研究才能明確其在 IMNM 中的具體致病作用[40]，但該病的嚴重程度及預后是否與肌炎特異性抗體滴度有關，還需要進行深入探索。
目前針對抗體陰性 IMNM 的報道較少，一項回顧性研究指出，與抗體陽性 IMNM 患者相比，抗體陰性患者的特點是女性更多見，同時該型不表現為慢性病程，發病時更常出現肌痛，但肌酸激酶水平通常低于抗體陽性患者，且常合并結締組織病如系統性硬化、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征，且存在肌外表現如關節炎、雷諾病、肺間質病[41]。亦有報道指出，抗體陰性的 IMNM 患者伴發癌癥的風險較其他類型有所增高，但沒有特定類型的癌癥在其中占主導地位[18]。一項針對中國血清陽性和陰性 IMNM 患者臨床病理學的回顧性研究顯示，87.5%的血清陰性 IMNM 患者的預后明顯改善，高于血清陽性患者，研究者認為血清陰性 IMNM 預后較好可能與血清陰性患者肌病發病與開始免疫治療的時間間隔較短或其他未知原因有關[42]。而 2018 年另一項多中心回顧性研究指出血清抗體陽性和血清抗體陰性患者的預后差異無統計學意義[41]。
5 治療選擇對預后的影響
5.1 治療開始時間的選擇
尚缺乏臨床試驗來指導 IMNM 的治療決策，目前臨床治療方案多來源于回顧性研究結果及各臨床醫師的個人經驗，但在臨床中，由于肌炎無法得到充分控制，許多患者即便已采取治療，病情也仍在進展，導致該疾病進展的其中一個重要原因就是治療的延遲，因為治療的不及時可能造成患者不可逆的肌肉損傷、纖維化或脂肪置換[43]。多項研究提出早期開始治療有助于實現早期緩解，這支持了這一觀點[42, 44-45]，因此，及早的治療是改善預后的重要因素之一。
5.2 治療方案的選擇
目前國內外專家認為糖皮質激素仍然是 IMNM 的首選用藥[46]。一項研究表明，無論沖擊還是非沖擊劑量的糖皮質激素治療都能有效降低 IMNM 患者的肌酸激酶水平，同時患者心臟受累比例較高，激素+免疫抑制劑的治療方案對 IMNM 患者總體有效[47]。跟其他疾病一樣，肌病也需根據患者不同病情選取個性化治療方案，最強化的治療方式應當用于病情最嚴重和/或進展迅速的患者，采用糖皮質激素加 1～2 類免疫抑制劑較單用糖皮質激素或可獲得更好預后，如歐美國家常用的甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯以及日本常用的他克莫司等[4, 21, 34, 44]。
5.3 免疫抑制劑種類的選擇
IMNM 是一種相對較新的疾病，目前缺乏大樣本量隨機對照試驗來得出明確的免疫抑制劑使用建議[2, 12, 44, 48]。可供參考的是，一項系統分析納入了 10 項針對皮肌炎和多發性肌炎的隨機對照試驗，其中 6 項研究將免疫抑制劑或免疫調節劑與安慰劑對照，4 項研究將兩種免疫抑制劑方案相比較（但大多數研究規模較小，最大規模的研究也僅有 62 名參與者，許多報告包含的信息不足，導致無法評估偏倚風險），分析顯示僅 1 項研究中靜脈注射免疫球蛋白組患者的肌力在 3 個月內有統計學意義上的顯著改善，其余研究均未表明所選免疫抑制劑對預后有明顯改善，亦未證明某種免疫抑制劑較另一種免疫抑制劑對預后有更加顯著的改善[49]。
5.4 藥物聯用數量的選擇
目前的共識認為在一些患者中，可能需要 3 種藥物治療方案才能獲得較好的預后，其中第 3 種就是靜脈注射免疫球蛋白[11]。成功的治療方案中常納入靜脈注射免疫球蛋白，甚至一項研究中 3 例患者對靜脈注射免疫球蛋白單藥治療反應良好[50]。歐洲神經肌肉中心專家組的一些成員亦認為，靜脈注射免疫球蛋白可被視為具有大劑量類固醇禁忌證或不耐受的抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 患者的單一療法[11]。
5.5 治療時間長短的選擇
在治療時間長短的選擇上，有專家認為只有在疾病得到良好控制至少 2 年后，使用少量或不使用類固醇時，停止或逐漸減少其他藥物的使用才能更好改善患者預后，但許多抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 患者可能需要長期靜脈注射免疫球蛋白[11]。這與其他隊列研究所提出的早期識別診斷、從頭開始使用多種免疫治療藥物以及緩慢而謹慎地停用類固醇治療可能有助于早期緩解及避免復發是相符的[48]。
6 其他因素對預后的影響
除外以上已有相關研究涉及的預后因素，亦有少量文獻提出其他可能影響 IMNM 患者恢復的預后因素，如一項納入 100 例病例的系列研究中提到的間質性肺疾病與不良預后之間沒有相關性、C 反應蛋白升高與預后不良有關[12]。亦有一項隊列研究指出他汀類藥物暴露史與肌力改善率無獨立相關性，但同時該研究提到有他汀暴露史的患者經治療后肌酸激酶水平和肌力較無他汀暴露史患者有更加顯著的改善[13]。而針對合并肌外表現的患者，有研究提出肌鈣蛋白對于 IMNM 合并心臟損傷患者具有一定意義[51]。
7 結語
IMNM 是一類較為罕見的自身免疫性炎性肌病，既往因該病未從特發性炎性肌病中獨立出來，針對該類肌病的研究較少，之后隨著該疾病的獨立分類以及肌炎特異性自身抗體的發現，目前對該病已有了更細化的分類，國內外對于該疾病的研究也逐漸增多。值得肯定的是，近幾年關于 IMNM 的預后研究取得了一定的成果，如得出了抗 SRP 抗體陽性 IMNM 和抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 中的嚴重肌無力以年輕患者更為突出，在這兩種分型之中，又以抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者的肌無力癥狀更為嚴重等。上述眾多研究表明，IMNM 的肌肉預后比大多數其他類型的肌炎更差，即便在接受了兩聯甚至更多的持續性免疫抑制治療后仍有較大比例的患者有持續的肌無力癥狀。綜合各類研究，可初步得出大多數患者對免疫抑制治療的反應較好，但這與患者的發病年齡、抗體類型、肌肉 MRI 病變程度、治療選擇等密切相關，如 60 歲以上老年患者較 50 歲以下年輕患者預后更好，抗 HMGCR 抗體陽性 IMNM 患者較抗 SRP 抗體陽性 IMNM 患者預后更好，肌肉 MRI 脂肪化輕者較重者預后更好，激素聯合免疫抑制劑者較未使用免疫抑制劑者預后更好。但不可忽視的是， IMNM 預后影響因素的研究目前仍有大量問題需解決，如不同抗體類型的患者應當如何制定治療方案，在患者病程中應該著重注意哪些檢查、檢驗指標。在制定治療方案方面，眾多研究均指出患者對免疫抑制治療的反應較好，那么除外免疫抑制劑這一治療方式，針對 IMNM 這一神經系統自身免疫疾病，或可在后續研究中進一步研究血漿置換、免疫吸附等在該病中的應用。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。