急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是一種發病急且致死率較高的消化科急腹癥，主要發病機制為多種因素誘發的胰腺組織損傷和炎癥細胞過度活化。由于其解剖學特點，肝臟是發生 AP 時最早受到高濃度胰蛋白酶和炎癥介質攻擊的胰腺外器官。肝巨噬細胞已被證實是 AP 相關炎性因子的主要來源，針對肝巨噬細胞的靶向干預可能成為阻斷 AP 并發肝損傷/衰竭、促進組織修復、減輕全身癥狀的關鍵。該文總結了發生 AP 時肝巨噬細胞的病理作用以及靶向干預，為解析 AP 的發病機制及緩解并發肝損傷提供新的思路與方法。
引用本文： 房智超, 李佳敏, 王樹楷, 宋亮. 肝巨噬細胞在急性胰腺炎并發肝損傷中的作用及機制研究進展. 華西醫學, 2023, 38(8): 1252-1256. doi: 10.7507/1002-0179.202303153 復制
急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是消化科常見急腹癥，20%的 AP 患者會進展至重癥 AP（severe AP, SAP）甚至死亡[1-2]。AP 的始發因素是受損胰腺組織內胰蛋白酶原異常活化，引起腺泡細胞損傷和局部胰腺組織壞死。隨后，大量活化的胰蛋白酶和炎性細胞因子釋放入血液，在 AP 的不同階段激活胰腺、肝臟、腹腔、肺等組織的駐留巨噬細胞和血液中的單核巨噬細胞，引發級聯反應，嚴重時導致全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）[3]。由于肝臟與胰腺特殊的解剖結構，大量胰酶和炎癥介質首先隨著胰腺血液進入門靜脈并回流至肝臟，導致肝巨噬細胞最易也最先被激活。過度活化的肝巨噬細胞釋放出更多的促炎因子，直接作用于肝臟局部，加重肝臟損傷[4]。已有研究顯示，肝巨噬細胞在 AP 的啟動、進展、恢復和誘發肝臟灌注異常中起核心作用，是介導 AP 病理進程的關鍵免疫細胞[5]。本綜述重點關注肝巨噬細胞在 AP 并發肝損傷中的病理生理進展及靶向干預研究，以探索 AP 的發病機制及緩解 AP 并發肝損傷的策略。
1 肝巨噬細胞的性質及功能
肝巨噬細胞位于肝竇中，又稱為肝臟駐留巨噬細胞或枯否細胞，是人體內最豐富的單核吞噬細胞群，占人體所有巨噬細胞的 80%～90%[6]。肝巨噬細胞主要利用肝臟的門靜脈循環系統發揮吞噬作用，可清除外源病原體、免疫復合物、脂質體、脂質微球、腫瘤細胞、內毒素和其他有害物質[7]。目前認為其功能包括[8]：① 維持免疫耐受性的同時進行免疫監視；② 維持肝臟的免疫防御；③ 清除細胞碎片和代謝物；④ 通過吞噬作用維持體內鐵穩態；⑤ 調節膽固醇代謝；⑥ 通過與肝臟中其他類型細胞相互作用，促進肝組織修復。肝巨噬細胞數量十分豐富，并且肝竇網絡獨特的結構能使其與血液保持密切聯系，便于探知血液中的各種抗原并呈遞給其他免疫細胞。在此免疫過程中，肝巨噬細胞的過度激活和壞死性凋亡會導致 AP、自身免疫性肝炎、中毒性肝損傷、病毒性肝炎等疾病的病情惡化[9]。巨噬細胞接受不同的微環境刺激后，可依賴多樣的激活途徑而表現出高度的表型異質性，從而發揮多種功能，有時甚至是相互對立的功能，這一過程被稱為極化。目前肝巨噬細胞顯示的復雜表型尚未被完全闡明，但可大致分為 M1 型經典活化肝巨噬細胞和 M2 型替代活化的肝巨噬細胞：M1 型的特征是促炎細胞因子的表達增加；而 M2 型表現為促炎細胞因子低表達，但抗炎介質表達增加[10]。
2 肝巨噬細胞參與 AP 并發肝損害的機制
2.1 肝巨噬細胞被極化為促炎表型并釋放大量炎癥介質
當機體處于正常代謝狀態時，肝巨噬細胞會保持動態平衡并不斷被血液中的游離單核細胞所補充。AP 早期，游離單核巨噬細胞隨血液進入肝臟發揮免疫作用，與肝巨噬細胞一起極化為促炎反應的 M1 型，并釋放大量促炎細胞因子和介質，包括白細胞介素（interleukin, IL）-1、轉化生長因子-β、干擾素-γ以及最重要的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α和 IL-6[11]。AP 早期的關鍵事件之一是受損的腺泡細胞釋放胰酶和炎癥因子進入胰腺血液循環，隨后通過門靜脈轉移至肝臟，并強烈激活肝巨噬細胞，大量釋放 TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎因子，導致肝損傷和 MODS[12]。有研究顯示 TNF-α和 IL-6 是 AP 繼發 MODS 中最重要的炎癥因子[13-14]。肝巨噬細胞還會持續促進肝靜脈中含量較多的單核細胞趨化蛋白-1 傳導促炎信號，放大肝臟及全身炎癥級聯反應[15]。發生 AP 時，肝巨噬細胞衍生的 TNF-α、Fas/Fas 配體和蛋白激酶 C 通過核因子κB 途徑進一步誘導肝細胞和肝巨噬細胞凋亡，加重肝損傷[16-17]。體循環中的高速泳動族蛋白 B1 主要來源于肝巨噬細胞，可誘發嚴重的肝損傷，并損害肝巨噬細胞快速清除細胞外組蛋白的功能[18]。壞死胰腺組織分泌的外泌體也通過激活肝巨噬細胞加劇與 AP 相關的肝、肺損傷[19]。這表明發生 AP 時不僅肝巨噬細胞的活化決定 AP 并發肝損傷的嚴重程度，而且肝巨噬細胞產生的炎癥介質可能作為信使分子，參與加重肝細胞和遠端器官損傷。從免疫防御的角度來看，肝巨噬細胞極化為 M1 型有利于早期炎癥控制和疾病恢復，但發生 AP 時炎癥因素主要存在于胰腺，肝臟免疫機制啟動后無法消除 AP 病因，這導致大量肝巨噬細胞被持續刺激并極化為 M1 型引發“炎癥風暴”，導致全身炎癥反應加重。
然而，也有少數肝巨噬細胞極化為 M2 型，通過分泌抗炎細胞因子 IL-10 提供抗炎微環境并參與到后續的肝組織修復過程中[9]。M2 表型肝巨噬細胞分泌的 IL-2 和 IL-4 可以抑制 T 細胞并參與免疫耐受過程，這對于防止 AP 過度免疫反應所致肝損傷十分重要[20-21]。
總之，發生 AP 期間，肝巨噬細胞在胰蛋白酶和炎癥介質的刺激下活化為 M1 促炎表型，分泌大量炎性細胞因子，加重肝臟炎癥反應，從而導致肝損傷，但同時也激活 M2 抗炎表型活化以減少局部和全身炎癥反應。以上結果表明肝巨噬細胞促進了 AP 進程及并發肝臟損傷，并且與 AP 后期肝臟修復有關。這提示在應對 AP 不同階段的應激、損傷和修復時，精確、及時和局部激活肝巨噬細胞的不同功能可以成為一個新的治療策略。
2.2 腸道菌群活化肝巨噬細胞并導致肝損傷
AP 后期并發膿毒血癥的明顯特征是腸道菌群紊亂、腸道屏障功能受損和腸道菌群易位[22-23]。據統計，約 59%的 AP 患者同時伴有腸道屏障損傷，腸道細菌與其分泌的內毒素通過腸-肝軸易位至肝臟，隨后通過病原體相關分子模式和損傷相關分子模式與宿主模式識別受體結合[24]。肝巨噬細胞從肝血流中捕獲腸道細菌并表達免疫球蛋白超家族補體受體，識別脂多糖、細菌壁、DNA 和脂蛋白[25]。同時通過 Toll 樣受體、核苷酸寡聚化和結合域樣受體，激活炎癥信號傳導并誘導細胞因子的產生，進而導致 SIRS 和 MODS[26]。肝巨噬細胞通過吞噬作用清除易位至肝臟的有害腸道細菌以及產生的內毒素，但是內毒素反過來刺激肝巨噬細胞，導致其過度活化為 M1 型促炎細胞[27]。而 M1 型肝巨噬細胞常常會上調 TNF-α、IL-6、黏附分子等炎癥因子的表達，導致肝臟的嚴重損傷甚至肝衰竭。但也有研究顯示當肝巨噬細胞被滅活后，腸道細菌更容易易位至肝臟、脾臟和肺等臟器[28]。這可能與肝巨噬細胞維持肝臟的免疫防御有關，其在一定程度上阻止了細菌易位，減輕了全身內毒素血癥。雖然阻斷腸道菌群與肝巨噬細胞的相互影響可能是 AP 潛在的治療靶點，但是現有研究尚未完全闡明腸道菌群在 AP 中的具體作用機制和靶向干預巨噬細胞調節的治療效果，仍需進一步探索。
3 靶向干預肝巨噬細胞對 AP 相關肝損害的影響
基于肝巨噬細胞在 AP 發生時募集、增殖和極化的特征，眾多研究針對肝巨噬細胞采取藥物或其他靶向干預，試圖尋找 AP 的潛在治療靶點[29-32]。
3.1 減少通往肝部的血流
1993 年有學者發現胰腺移植后 AP 患者的系統癥狀明顯少于自發性 AP，這可能是因為胰腺移植患者的大部分胰腺靜脈血不經過門靜脈進入肝臟，而是直接回流到體循環，這避免了 AP 后肝巨噬細胞被促炎物質持續激活[33]。因此在誘導大鼠 AP 模型之前進行門體分流術，以防止血液從胰腺和腸道進入肝臟，可以改善肝臟、肺和全身炎癥反應[29]。然而，在肝門復雜生理結構改變以及患者全身情況不佳時，貿然對 AP 患者行門體分流或其他重大侵入性術式在臨床上并不具備可操作性，可能會導致 AP 的死亡率進一步上升。
3.2 藥物耗竭肝巨噬細胞
在誘導小鼠 AP 模型前，通過給予氯化釓（肝巨噬細胞抑制劑）或氯膦酸鹽脂質體消除肝巨噬細胞，不僅能夠降低全身 TNF-α、IL-1 和 IL-6 水平，提高 SAP 小鼠的存活率，而且能夠下調肝巨噬細胞組織因子水平，改善凝血系統功能障礙和肝損傷[30, 34-35]。CC 類趨化因子受體 2（單核細胞趨化蛋白-1 的受體）缺失小鼠的 AP 模型表明，靶向阻斷單核細胞趨化蛋白-1 及其受體細胞表面趨化因子受體 2 可以減少游離單核巨噬細胞對肝巨噬細胞的補充更新，減輕胰腺損傷、肝臟炎癥反應和 MODS[36]。目前通過基因修飾技術，針對肝巨噬細胞表達的 CLEC4F 基因所構建的肝巨噬細胞-白喉毒素受體動物，可以使肝巨噬細胞被完全去除[37]。但是，大多數巨噬細胞抑制劑需要在誘導 AP 之前使用，并且藥物耗竭存在效率難以控制的問題，基因修飾動物則存在成本過高的問題，故目前通過藥物或基因修飾耗竭肝巨噬細胞在動物實驗和臨床實踐中的應用具有一定的局限性。
3.3 改變肝巨噬細胞 M1/M2 表型
由于肝內不同表型肝巨噬細胞的功能側重不同，可以通過抑制 M1 促炎活化途徑以及加強 M2 抗炎活化途徑緩解免疫反應。有研究使用 IL-4（一種 M2 表型誘導劑）和調節性 T 細胞，在體外實驗中將肝巨噬細胞從促炎表型 M1 轉化為抗炎表型 M2，這種轉換減輕了發生 AP 時 SIRS 的發生率并促進了組織修復[31, 38]。中藥大黃附子湯通過誘導肝巨噬細胞分化為 M2 抗炎表型并產生 IL-10，緩解 SAP 大鼠的 SIRS 和肝損傷[39]。IL-10 可以抑制促炎因子的合成，如 IL-2、IL-3 和 TNF-α等，還可以預防 SAP 引起的 MODS[40]。對 SAP 大鼠行腹腔穿刺引流術可改善腸道黏膜屏障損傷，減少腸道菌群易位，改善肝巨噬細胞微環境，并通過凋亡信號調節激酶 1/Jun 激酶途徑促進腸巨噬細胞極化為 M2 表型[41]。以上研究表明，在發生 AP 期間使用藥物或微創手術調節肝巨噬細胞 M1/M2 表型極化，可以有效改善 AP 胰腺組織損傷、肝損傷、SIRS 和 MODS。雖然尚未開展臨床試驗，但肝巨噬細胞 M1/M2 的表型切換對 AP 具有明顯的調控作用，這使得靶向免疫治療成為研發 AP 臨床特效藥物的潛在方向。
3.4 干預肝巨噬細胞受體
使用藥物特異性阻斷肝巨噬細胞表面受體，能夠減少其分泌的炎癥因子和細胞因子，有效減輕肝損傷和全身癥狀，如使用牛磺酸阻斷肝巨噬細胞 p38/絲裂原激活蛋白激酶磷酸化，有效降低了核因子κB 通路活性，減少了 TNF-α和 IL-1β分泌[32]。使用天冬氨酸激活肝巨噬細胞表達的 N-甲基-D-天冬氨酸受體，通過β-抑制蛋白 2、核因子κB 和 Jun 激酶信號通路可以減少 IL-1β前體和胱天蛋白酶 1 前體生成，從而下調炎癥小體活性，降低 AP 急性肝損傷程度。而且，谷氨酸等 N-甲基-D-天冬氨酸配體也具有類似的肝保護作用[42]。乳酸預處理誘導小鼠肝巨噬細胞乳酸特異性受體 G 蛋白偶聯受體 81 表面受體活化，可以抑制 Nod 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白 3、IL-1β前體、胱天蛋白酶 1 生成，降低血清淀粉酶、胰蛋白酶和髓過氧化物酶的表達水平，同時還阻止了核因子κB 通路的活化，降低了 AP 和并發肝損傷的嚴重程度[43]。丁酸鈉通過抑制肝巨噬細胞高速泳動族蛋白 B1 表達，減少了 SAP 小鼠的肝腎損傷[44]。綜上，在發生 AP 期間使用針對巨噬細胞表面受體的特異性藥物取得了不錯的效果，控制了動物模型局部炎癥并降低了 AP 相關全身性并發癥的風險。
4 結語
AP 發生時，肝臟是第 1 個被高濃度胰酶攻擊的胰腺外器官，肝損害隨著炎癥的局部產生而逐漸發展，肝巨噬細胞在 AP 并發肝損害、SIRS、MODS 中發揮關鍵作用。在 AP 早期，局部炎癥與肝巨噬細胞活化介導的多器官損傷之間存在潛在的治療窗口，通過減少肝巨噬細胞 M1 型極化并促進其向 M2 型轉化，可以減少炎癥因子的釋放，從而改善 AP 及全身癥狀。雖然靶向肝巨噬細胞的免疫或微創手術干預已在實驗室研究中取得了不錯的成效，成為 AP 潛在的治療靶點，但對于 SAP 這樣復雜的炎癥環境卻療效有限。如果這些問題能夠在未來得到解決，將為研發針對 AP 的更具體和有效治療策略奠定基礎。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是消化科常見急腹癥，20%的 AP 患者會進展至重癥 AP（severe AP, SAP）甚至死亡[1-2]。AP 的始發因素是受損胰腺組織內胰蛋白酶原異常活化，引起腺泡細胞損傷和局部胰腺組織壞死。隨后，大量活化的胰蛋白酶和炎性細胞因子釋放入血液，在 AP 的不同階段激活胰腺、肝臟、腹腔、肺等組織的駐留巨噬細胞和血液中的單核巨噬細胞，引發級聯反應，嚴重時導致全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）[3]。由于肝臟與胰腺特殊的解剖結構，大量胰酶和炎癥介質首先隨著胰腺血液進入門靜脈并回流至肝臟，導致肝巨噬細胞最易也最先被激活。過度活化的肝巨噬細胞釋放出更多的促炎因子，直接作用于肝臟局部，加重肝臟損傷[4]。已有研究顯示，肝巨噬細胞在 AP 的啟動、進展、恢復和誘發肝臟灌注異常中起核心作用，是介導 AP 病理進程的關鍵免疫細胞[5]。本綜述重點關注肝巨噬細胞在 AP 并發肝損傷中的病理生理進展及靶向干預研究，以探索 AP 的發病機制及緩解 AP 并發肝損傷的策略。
1 肝巨噬細胞的性質及功能
肝巨噬細胞位于肝竇中，又稱為肝臟駐留巨噬細胞或枯否細胞，是人體內最豐富的單核吞噬細胞群，占人體所有巨噬細胞的 80%～90%[6]。肝巨噬細胞主要利用肝臟的門靜脈循環系統發揮吞噬作用，可清除外源病原體、免疫復合物、脂質體、脂質微球、腫瘤細胞、內毒素和其他有害物質[7]。目前認為其功能包括[8]：① 維持免疫耐受性的同時進行免疫監視；② 維持肝臟的免疫防御；③ 清除細胞碎片和代謝物；④ 通過吞噬作用維持體內鐵穩態；⑤ 調節膽固醇代謝；⑥ 通過與肝臟中其他類型細胞相互作用，促進肝組織修復。肝巨噬細胞數量十分豐富，并且肝竇網絡獨特的結構能使其與血液保持密切聯系，便于探知血液中的各種抗原并呈遞給其他免疫細胞。在此免疫過程中，肝巨噬細胞的過度激活和壞死性凋亡會導致 AP、自身免疫性肝炎、中毒性肝損傷、病毒性肝炎等疾病的病情惡化[9]。巨噬細胞接受不同的微環境刺激后，可依賴多樣的激活途徑而表現出高度的表型異質性，從而發揮多種功能，有時甚至是相互對立的功能，這一過程被稱為極化。目前肝巨噬細胞顯示的復雜表型尚未被完全闡明，但可大致分為 M1 型經典活化肝巨噬細胞和 M2 型替代活化的肝巨噬細胞：M1 型的特征是促炎細胞因子的表達增加；而 M2 型表現為促炎細胞因子低表達，但抗炎介質表達增加[10]。
2 肝巨噬細胞參與 AP 并發肝損害的機制
2.1 肝巨噬細胞被極化為促炎表型并釋放大量炎癥介質
當機體處于正常代謝狀態時，肝巨噬細胞會保持動態平衡并不斷被血液中的游離單核細胞所補充。AP 早期，游離單核巨噬細胞隨血液進入肝臟發揮免疫作用，與肝巨噬細胞一起極化為促炎反應的 M1 型，并釋放大量促炎細胞因子和介質，包括白細胞介素（interleukin, IL）-1、轉化生長因子-β、干擾素-γ以及最重要的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α和 IL-6[11]。AP 早期的關鍵事件之一是受損的腺泡細胞釋放胰酶和炎癥因子進入胰腺血液循環，隨后通過門靜脈轉移至肝臟，并強烈激活肝巨噬細胞，大量釋放 TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎因子，導致肝損傷和 MODS[12]。有研究顯示 TNF-α和 IL-6 是 AP 繼發 MODS 中最重要的炎癥因子[13-14]。肝巨噬細胞還會持續促進肝靜脈中含量較多的單核細胞趨化蛋白-1 傳導促炎信號，放大肝臟及全身炎癥級聯反應[15]。發生 AP 時，肝巨噬細胞衍生的 TNF-α、Fas/Fas 配體和蛋白激酶 C 通過核因子κB 途徑進一步誘導肝細胞和肝巨噬細胞凋亡，加重肝損傷[16-17]。體循環中的高速泳動族蛋白 B1 主要來源于肝巨噬細胞，可誘發嚴重的肝損傷，并損害肝巨噬細胞快速清除細胞外組蛋白的功能[18]。壞死胰腺組織分泌的外泌體也通過激活肝巨噬細胞加劇與 AP 相關的肝、肺損傷[19]。這表明發生 AP 時不僅肝巨噬細胞的活化決定 AP 并發肝損傷的嚴重程度，而且肝巨噬細胞產生的炎癥介質可能作為信使分子，參與加重肝細胞和遠端器官損傷。從免疫防御的角度來看，肝巨噬細胞極化為 M1 型有利于早期炎癥控制和疾病恢復，但發生 AP 時炎癥因素主要存在于胰腺，肝臟免疫機制啟動后無法消除 AP 病因，這導致大量肝巨噬細胞被持續刺激并極化為 M1 型引發“炎癥風暴”，導致全身炎癥反應加重。
然而，也有少數肝巨噬細胞極化為 M2 型，通過分泌抗炎細胞因子 IL-10 提供抗炎微環境并參與到后續的肝組織修復過程中[9]。M2 表型肝巨噬細胞分泌的 IL-2 和 IL-4 可以抑制 T 細胞并參與免疫耐受過程，這對于防止 AP 過度免疫反應所致肝損傷十分重要[20-21]。
總之，發生 AP 期間，肝巨噬細胞在胰蛋白酶和炎癥介質的刺激下活化為 M1 促炎表型，分泌大量炎性細胞因子，加重肝臟炎癥反應，從而導致肝損傷，但同時也激活 M2 抗炎表型活化以減少局部和全身炎癥反應。以上結果表明肝巨噬細胞促進了 AP 進程及并發肝臟損傷，并且與 AP 后期肝臟修復有關。這提示在應對 AP 不同階段的應激、損傷和修復時，精確、及時和局部激活肝巨噬細胞的不同功能可以成為一個新的治療策略。
2.2 腸道菌群活化肝巨噬細胞并導致肝損傷
AP 后期并發膿毒血癥的明顯特征是腸道菌群紊亂、腸道屏障功能受損和腸道菌群易位[22-23]。據統計，約 59%的 AP 患者同時伴有腸道屏障損傷，腸道細菌與其分泌的內毒素通過腸-肝軸易位至肝臟，隨后通過病原體相關分子模式和損傷相關分子模式與宿主模式識別受體結合[24]。肝巨噬細胞從肝血流中捕獲腸道細菌并表達免疫球蛋白超家族補體受體，識別脂多糖、細菌壁、DNA 和脂蛋白[25]。同時通過 Toll 樣受體、核苷酸寡聚化和結合域樣受體，激活炎癥信號傳導并誘導細胞因子的產生，進而導致 SIRS 和 MODS[26]。肝巨噬細胞通過吞噬作用清除易位至肝臟的有害腸道細菌以及產生的內毒素，但是內毒素反過來刺激肝巨噬細胞，導致其過度活化為 M1 型促炎細胞[27]。而 M1 型肝巨噬細胞常常會上調 TNF-α、IL-6、黏附分子等炎癥因子的表達，導致肝臟的嚴重損傷甚至肝衰竭。但也有研究顯示當肝巨噬細胞被滅活后，腸道細菌更容易易位至肝臟、脾臟和肺等臟器[28]。這可能與肝巨噬細胞維持肝臟的免疫防御有關，其在一定程度上阻止了細菌易位，減輕了全身內毒素血癥。雖然阻斷腸道菌群與肝巨噬細胞的相互影響可能是 AP 潛在的治療靶點，但是現有研究尚未完全闡明腸道菌群在 AP 中的具體作用機制和靶向干預巨噬細胞調節的治療效果，仍需進一步探索。
3 靶向干預肝巨噬細胞對 AP 相關肝損害的影響
基于肝巨噬細胞在 AP 發生時募集、增殖和極化的特征，眾多研究針對肝巨噬細胞采取藥物或其他靶向干預，試圖尋找 AP 的潛在治療靶點[29-32]。
3.1 減少通往肝部的血流
1993 年有學者發現胰腺移植后 AP 患者的系統癥狀明顯少于自發性 AP，這可能是因為胰腺移植患者的大部分胰腺靜脈血不經過門靜脈進入肝臟，而是直接回流到體循環，這避免了 AP 后肝巨噬細胞被促炎物質持續激活[33]。因此在誘導大鼠 AP 模型之前進行門體分流術，以防止血液從胰腺和腸道進入肝臟，可以改善肝臟、肺和全身炎癥反應[29]。然而，在肝門復雜生理結構改變以及患者全身情況不佳時，貿然對 AP 患者行門體分流或其他重大侵入性術式在臨床上并不具備可操作性，可能會導致 AP 的死亡率進一步上升。
3.2 藥物耗竭肝巨噬細胞
在誘導小鼠 AP 模型前，通過給予氯化釓（肝巨噬細胞抑制劑）或氯膦酸鹽脂質體消除肝巨噬細胞，不僅能夠降低全身 TNF-α、IL-1 和 IL-6 水平，提高 SAP 小鼠的存活率，而且能夠下調肝巨噬細胞組織因子水平，改善凝血系統功能障礙和肝損傷[30, 34-35]。CC 類趨化因子受體 2（單核細胞趨化蛋白-1 的受體）缺失小鼠的 AP 模型表明，靶向阻斷單核細胞趨化蛋白-1 及其受體細胞表面趨化因子受體 2 可以減少游離單核巨噬細胞對肝巨噬細胞的補充更新，減輕胰腺損傷、肝臟炎癥反應和 MODS[36]。目前通過基因修飾技術，針對肝巨噬細胞表達的 CLEC4F 基因所構建的肝巨噬細胞-白喉毒素受體動物，可以使肝巨噬細胞被完全去除[37]。但是，大多數巨噬細胞抑制劑需要在誘導 AP 之前使用，并且藥物耗竭存在效率難以控制的問題，基因修飾動物則存在成本過高的問題，故目前通過藥物或基因修飾耗竭肝巨噬細胞在動物實驗和臨床實踐中的應用具有一定的局限性。
3.3 改變肝巨噬細胞 M1/M2 表型
由于肝內不同表型肝巨噬細胞的功能側重不同，可以通過抑制 M1 促炎活化途徑以及加強 M2 抗炎活化途徑緩解免疫反應。有研究使用 IL-4（一種 M2 表型誘導劑）和調節性 T 細胞，在體外實驗中將肝巨噬細胞從促炎表型 M1 轉化為抗炎表型 M2，這種轉換減輕了發生 AP 時 SIRS 的發生率并促進了組織修復[31, 38]。中藥大黃附子湯通過誘導肝巨噬細胞分化為 M2 抗炎表型并產生 IL-10，緩解 SAP 大鼠的 SIRS 和肝損傷[39]。IL-10 可以抑制促炎因子的合成，如 IL-2、IL-3 和 TNF-α等，還可以預防 SAP 引起的 MODS[40]。對 SAP 大鼠行腹腔穿刺引流術可改善腸道黏膜屏障損傷，減少腸道菌群易位，改善肝巨噬細胞微環境，并通過凋亡信號調節激酶 1/Jun 激酶途徑促進腸巨噬細胞極化為 M2 表型[41]。以上研究表明，在發生 AP 期間使用藥物或微創手術調節肝巨噬細胞 M1/M2 表型極化，可以有效改善 AP 胰腺組織損傷、肝損傷、SIRS 和 MODS。雖然尚未開展臨床試驗，但肝巨噬細胞 M1/M2 的表型切換對 AP 具有明顯的調控作用，這使得靶向免疫治療成為研發 AP 臨床特效藥物的潛在方向。
3.4 干預肝巨噬細胞受體
使用藥物特異性阻斷肝巨噬細胞表面受體，能夠減少其分泌的炎癥因子和細胞因子，有效減輕肝損傷和全身癥狀，如使用牛磺酸阻斷肝巨噬細胞 p38/絲裂原激活蛋白激酶磷酸化，有效降低了核因子κB 通路活性，減少了 TNF-α和 IL-1β分泌[32]。使用天冬氨酸激活肝巨噬細胞表達的 N-甲基-D-天冬氨酸受體，通過β-抑制蛋白 2、核因子κB 和 Jun 激酶信號通路可以減少 IL-1β前體和胱天蛋白酶 1 前體生成，從而下調炎癥小體活性，降低 AP 急性肝損傷程度。而且，谷氨酸等 N-甲基-D-天冬氨酸配體也具有類似的肝保護作用[42]。乳酸預處理誘導小鼠肝巨噬細胞乳酸特異性受體 G 蛋白偶聯受體 81 表面受體活化，可以抑制 Nod 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白 3、IL-1β前體、胱天蛋白酶 1 生成，降低血清淀粉酶、胰蛋白酶和髓過氧化物酶的表達水平，同時還阻止了核因子κB 通路的活化，降低了 AP 和并發肝損傷的嚴重程度[43]。丁酸鈉通過抑制肝巨噬細胞高速泳動族蛋白 B1 表達，減少了 SAP 小鼠的肝腎損傷[44]。綜上，在發生 AP 期間使用針對巨噬細胞表面受體的特異性藥物取得了不錯的效果，控制了動物模型局部炎癥并降低了 AP 相關全身性并發癥的風險。
4 結語
AP 發生時，肝臟是第 1 個被高濃度胰酶攻擊的胰腺外器官，肝損害隨著炎癥的局部產生而逐漸發展，肝巨噬細胞在 AP 并發肝損害、SIRS、MODS 中發揮關鍵作用。在 AP 早期，局部炎癥與肝巨噬細胞活化介導的多器官損傷之間存在潛在的治療窗口，通過減少肝巨噬細胞 M1 型極化并促進其向 M2 型轉化，可以減少炎癥因子的釋放，從而改善 AP 及全身癥狀。雖然靶向肝巨噬細胞的免疫或微創手術干預已在實驗室研究中取得了不錯的成效，成為 AP 潛在的治療靶點，但對于 SAP 這樣復雜的炎癥環境卻療效有限。如果這些問題能夠在未來得到解決，將為研發針對 AP 的更具體和有效治療策略奠定基礎。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。