炎癥性腸病（inflammatory bowel disease, IBD）以反復發作的腹痛、腹瀉和黏液膿血便為主要臨床表現，近年來其腸外表現越來越受到關注，疲勞作為 IBD 的腸外表現之一，影響了患者的生活質量，患者頗受困擾。IBD 患者疲勞癥狀的影響因素包括炎癥、心理合并癥、睡眠障礙、貧血、微量營養素缺乏、微生物群變化以及代謝組學改變等，其發病機制目前尚不明確，可能與色氨酸代謝紊亂等有關。該文將綜述 IBD 患者疲勞癥狀的影響因素及發病機制，旨在為 IBD 疲勞的防治提供依據。
引用本文： 錢琳, 劉亞軍, 吳靜. 炎癥性腸病患者疲勞癥狀影響因素的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(11): 1760-1765. doi: 10.7507/1002-0179.202303125 復制
炎癥性腸病（inflammatory bowel disease, IBD）包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，由腸道炎癥引起，其特征是腹痛、腹瀉和黏液膿血便。IBD 的腸外表現包括皮膚、黏膜、關節、眼、肝膽病變及疲勞等[1]，許多 IBD 患者的生活質量往往因疲勞等腸外癥狀而顯著降低。疲勞是以不能解釋的持續或反復發作的慢性疲勞為表現的一種癥狀，不是由于勞累引起，且經過休息不能得到緩解[2]，被定義為“一種壓倒性的持續疲憊感以及體力和腦力工作能力下降至正常水平以下”[3]。它在 IBD 患者中的發生率從活動性疾病期間的 72%到疾病緩解期間的 47%不等[4]。隨著健康定義的演變，人們越來越認識到主觀癥狀的重要性，盡管在控制腸道炎癥方面已經取得了進展，但 IBD 相關疲勞的緩解仍然未滿足患者需求。迄今為止，對疲勞的機制研究主要是在癌癥或慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome, CFS）患者中進行的。然而，新興的研究特別是在腦-腸軸領域的研究，為慢性炎癥疾病的疲勞機制提供了新的假設[5]。IBD 相關疲勞的治療選擇有限，有一些證據支持心理治療[6]、抗焦慮、抗抑郁治療[7]、硫胺素治療[8]和體育鍛煉[9]可以緩解疲勞。本文主要綜述 IBD 患者疲勞癥狀影響因素的研究進展并探討其發病機制。
1 影響因素
1.1 炎癥
IBD 疲勞在疾病活動期的發生率為 72%，高于緩解期發生率（47%）[4]。處于活動期的患者容易丟失血液及水分，造成三磷酸腺苷耗竭，進而導致疲勞等一系列癥狀[10]，而疾病活動期患者處于炎癥活躍狀態，在一定程度上可以推測疲勞的發生可能與炎癥活動有關。一項研究表明，C 反應蛋白增高與 IBD 患者的嚴重疲勞有關[11]。但也有研究表明，C 反應蛋白作為全身性活動性炎癥的標志物與作為腸道炎癥標志物的糞便鈣衛蛋白，均與疲勞程度無相關性[12]。
而在緩解期 IBD 患者中，張培培等[13]探討了靜止期 IBD 患者的血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α和白細胞介素（interleukin, IL）-6 水平與疲勞感的相關性，發現靜止期 IBD 患者的血清 TNF-α及 IL-6 水平與疲勞呈正相關。Vogelaar 等[14]比較了疲勞與不疲勞的臨床緩解期 IBD 患者的全血和血清細胞因子譜，發現疲勞患者的 IL-12 和 IL-10 的中位血清水平升高，TNF 和干擾素-γ水平也升高，但是血清 IL-6 水平低于不疲勞者。Borren 等[5]提出一個假設：疲勞特別是發生在癌癥和慢性疾病中的疲勞，是由于亞臨床促炎狀態，其特征是在沒有明顯炎癥癥狀的情況下，循環細胞因子的水平升高。然而，有研究得到了不一致的結果。Villoria 等[15]在 202 例臨床緩解期患者的調查研究中，發現疲勞患者與無疲勞患者的血清 IL-5、IL-8 和 IL-12 水平沒有顯著差異。同樣，Borren 等[16]在調查慢性 IBD 疲勞患者糞便微生物組和血清代謝組的變化時，發現疲勞和非疲勞 IBD 患者在內鏡緩解期間血清 IL-6 濃度無顯著差異。Bourgonje 等[17]發現白血病抑制因子受體是與疲勞評分相關性相對最強的血漿蛋白，但是其相關性仍較弱，該項研究表明了炎癥蛋白與臨床靜止期 IBD 患者的疲勞沒有很強的關聯。因此，雖然活動性患者的疲勞發生率高于緩解期患者，但“炎癥學說”目前仍只是一個假設，需要更多研究對其進行合理的解釋。
1.2 心理合并癥
IBD 患者常合并焦慮和抑郁，發生率分別為 27%和 32%[4]。一項關于疲勞和焦慮、抑郁的研究表明，疲勞與抑郁的平均相關系數為 0.56，疲勞與焦慮的平均相關系數為 0.46[18]。疲勞與抑郁、焦慮這 2 種情緒的發生發展呈正相關，社會心理因素如抑郁、焦慮、壓力會導致疲勞[19-20]。亦有研究表明，CFS 患者的疲勞程度與患者抑郁、焦慮評分成正比關系，二者可互相影響，促進病情的發展[21]。意大利帕多瓦學術醫院胃腸病學科的研究調查了 244 例 IBD 門診患者，發現嚴重焦慮是與疲勞獨立相關的因素[11]。國內一項研究調查了華東地區 IBD 與疲勞的關系，使用單因素 logistic 回歸分析，發現抑郁、焦慮與 IBD 患者疲勞風險的顯著增加相關[22]。Thomann 等[12]對 62 例活動期 IBD 患者進行了抑郁和疲勞的問卷調查，發現二者表現出相當大的癥狀重疊，并且相互影響，難以分解開，存在疲勞的 IBD 患者可能有潛在的抑郁癥或由于缺乏能量而更容易感到沮喪。然而，與其他因素一樣，并非所有研究結果都指出心理因素與疲勞之間存在關聯。Vogelaar 等[23]的研究對 425 例受試者進行了疲勞及焦慮、抑郁量表的問卷調查，發現與疲勞相關的因素中并沒有焦慮及抑郁。因此，雖然部分研究顯示焦慮、抑郁與疲勞之間存在相關性，且三者常同時出現，但實際上，疲勞和焦慮、抑郁之間的確切關聯尚無定論，因為前者往往被視為焦慮、抑郁癥狀的一種表現，并且很難與 IBD 導致的疲勞區分開來，這混淆了對二者關系的理解[5, 24]。綜上，心理合并癥在 IBD 疲勞中非常常見，疲勞可能與焦慮和抑郁相關，應關注 IBD 疲勞患者的心理健康。
1.3 睡眠障礙
睡眠障礙在受 IBD 影響的受試者中反復出現，同時常合并有焦慮和抑郁，從而惡化患者的生活質量。睡眠障礙、疼痛干擾、焦慮和抑郁對 IBD 疲勞有顯著的影響[25]。較差的睡眠質量與更嚴重的身體疲勞有關[26]，且睡眠障礙與疲勞的嚴重程度相關[27]。47%～82%的 IBD 患者報告睡眠中斷和夜間覺醒，而這一數值在普通人中為 32%[28-29]。在活動性疾病中，82%的克羅恩病和 72%的潰瘍性結腸炎患者睡眠質量差[28]。在靜止性疾病中，51%的克羅恩病和 47%的潰瘍性結腸炎患者報告有睡眠困難[28]。Amiot 等[30]使用多因素 logistic 回歸分析，發現疲勞與睡眠和情緒顯著相關。典型的 IBD 癥狀如大便失禁、腹痛和排便緊迫感，可能會擾亂睡眠而導致疲勞。睡眠中斷與炎癥細胞因子水平的增加有關，如 IL-6 和 TNF-α，這些因子與 IBD 的發病機制有關[31]。國外有研究表明，睡眠限制和睡眠障礙可提高 C 反應蛋白[32]、血漿 TNF 和 IL-6 的濃度[33]，睡眠評分與 C 反應蛋白之間存在顯著的負相關[34]。同時國內有一項研究調查了膠質瘤合并睡眠障礙與炎癥細胞因子的關聯，表明炎癥細胞因子 IL-1β和 IL-6 表達水平升高與睡眠障礙發生風險密切相關[35]。另有一項研究觀察了腦卒中合并睡眠障礙患者的血清細胞因子的變化，發現睡眠障礙組的血清細胞因子高于無睡眠障礙組和健康組[36]。這些研究都表明睡眠不足會引起炎癥細胞因子的升高，同時炎癥細胞因子水平增高又與睡眠障礙相關[31]，從而形成惡性循環。根據這些臨床試驗結果，推測血清細胞因子水平增高可能對睡眠障礙起作用，或許還存在其他機制，仍待進一步研究。
1.4 貧血與微量營養素缺乏
1.4.1 缺鐵和貧血
據報道，有 18%的 IBD 患者貧血[37]，嚴重的貧血與疲勞和更差的生活質量有關[38]。Jelsness-J?rgensen 等[39]對 IBD 患者的前瞻性研究用疲勞問卷測量疲勞指數，發現貧血與慢性疲勞有關。國內一項研究也發現，貧血是潰瘍性結腸炎患者疲勞的相關因素[40]。IBD 貧血最常見的是缺鐵性貧血。IBD 患者的缺鐵是攝入不足、吸收不良（包括十二指腸受累和手術切除）和黏膜潰瘍所致慢性失血引起的[41]。一項 IBD 隊列研究顯示，缺鐵和貧血會影響疲勞，且與炎癥無關[42]。加拿大的一項基于人口的研究發現，在沒有貧血的情況下，缺鐵并不會導致疲勞[43]。然而，一項歐洲研究顯示，鐵缺乏是疲勞的一個危險因素[44]。
1.4.2 維生素 B12 及維生素 D 缺乏
微量營養素是機體需要量相對較少的營養素，包括維生素和鋅、鐵、硒等微量元素，微量營養素低水平已被證明會導致低能量水平、身心疲勞以及認知能力和健康受損[45]。IBD 中的一種常見微量營養素缺乏是維生素 B12，維生素 B12 缺乏在克羅恩病中比在潰瘍性結腸炎中更常見（18.4% vs. 5%）[46]，很可能是由于克羅恩病的發病位置多在回腸，并且很大比例的病例在手術中切除腸段，導致維生素 B12 攝入減少或吸收不良[47]。另有研究也表明維生素 B12 缺乏會導致疲勞[48]。缺血性腦梗死和維生素 B12 缺乏的腦卒中患者的疲勞感較無維生素 B12 缺乏患者更強[48]，提示維生素 B12 缺乏與疲勞之間存在相關性。
在 IBD 中，另一種常見的微量營養素缺乏是維生素 D。已有多項研究表明，維生素 D 缺乏與 IBD 患者的健康相關生活質量下降有關[49-52]。在老年受試者中，維生素 D 缺乏會導致肌肉功能下降，補充維生素 D 可以改善肌肉力量，從而改善疲勞[53]。但亦有研究得到不一致的結果，IBD 疲勞患者并不伴有維生素 D 缺乏[54-55]。國內一項研究使用多維疲勞量表將潰瘍性結腸炎患者分為疲勞組與對照組，發現兩組間 2, 5-二羥維生素Ｄ水平差異無統計學意義[54]。國外亦有一項研究得到了相似的結果。在對 405 例挪威 IBD 患者的研究中，其中 48%報告嚴重疲勞，有疲勞和無疲勞患者的平均血清 2，5-二羥基維生素 D 水平沒有差異[55]。因此，維生素 D 缺乏是否會導致疲勞仍需進一步研究。
1.5 微生物群變化
腸道微生物群主要由厚壁菌門和擬桿菌門組成，在短鏈脂肪酸代謝、預防病原體入侵和保護上皮屏障方面發揮作用[56]。微生物生態失調是 IBD 發病機制中公認的一個因素[57]，并與慢性疾病中的疲勞癥狀相關。研究表明，當嚙齒動物和人類都存在疲勞時，有害細菌（主要包括梭菌、葡萄球菌和韋洛菌[58]）的增加和有益細菌（主要包括乳酸桿菌和雙歧桿菌[59]）的減少并存。一方面，疲勞與乳酸過度積累、能量不足和中樞神經系統功能下降有關，這些因素與腸道微生物群的代謝密切相關[60]。另一方面，疲勞會導致氧化應激、炎癥和腸道屏障功能障礙，這與腸道菌群失調有關[61]。國外一項研究結果顯示，與無疲勞患者相比，存在疲勞的靜止期 IBD 患者中糞桿菌屬、瘤胃球菌屬、阿利斯特菌和丁酸鹽生產菌（包括普氏菌和羅氏菌）的豐度減少[16]。國內一項研究結果顯示，靜止期 IBD 與活動期 IBD 和健康組對比，腸球菌、大腸桿菌、糞腸球菌及雙歧桿菌數值差異均有統計學意義，其中靜止期腸球菌、大腸桿菌、糞腸球菌水平與疲勞呈正相關，而雙歧桿菌與患者疲勞呈負相關[13]。
在非 IBD 疾病中，有一項動物實驗研究了癌癥相關疲勞，發現針灸治療具有抗疲勞作用，可以調節疲勞患者的腸道微生物群紊亂[62]。進一步說明了腸道微生態失調是疲勞的影響因素之一。腸道微生物群在色氨酸代謝中起重要作用，可以直接或間接調節色氨酸代謝中的 5-羥色胺途徑。5-羥色胺在中樞疲勞中起關鍵作用[63]。此外，一些腸道微生物群，如乳球菌屬、乳酸桿菌屬、鏈球菌屬、大腸桿菌屬、克雷伯菌屬和埃希菌屬，能夠產生色氨酸合成酶，在腸道中合成 5-羥色胺[64]。進一步說明了腸道微生物群在疲勞的發生發展中起到了至關重要的作用。
1.6 代謝組學改變
代謝組學是 20 世紀 90 年代末自人類基因組學、蛋白質組學之后，迅速發展起來的以高通量檢測與數據處理為手段、以信息建模與系統整合為目標、以群組指標分析為基礎的一門生物學科[65]。有研究發現，相對于非疲勞患者，伴有高度疲勞感的靜止期 IBD 患者的血清代謝組學分析顯示色氨酸降低[66]。這需要進一步研究，因為色氨酸是5-羥色胺的前體，與疲勞的病因學有關[67-68]。另一項關于 IBD 患者疲勞與血漿脂質組學特征的相關性分析顯示，在疲勞患者中觀察到磷脂酰膽堿、鞘磷脂、溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸和類花生酸的水平顯著降低[69]。
在動物模型中，有實驗表明，疲勞與能量代謝相關[70]。池愛平等[71]借助氣相-質譜技術對 CFS 大鼠的尿液進行了差異代謝物分析，發現其代謝機制與三羧酸循環以及丙氨酸、天門冬氨酸和谷氨酸代謝系統有關。另有一項關于疲勞運動大鼠骨骼肌代謝組學的研究表明，疲勞運動使代謝產物發生差異性變化與運動引起的大鼠骨骼肌丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝、三羧酸循環、丙酮酸代謝以及苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸代謝途徑的變化有關[72]。在人體研究中，疲勞狀態的持續還可能與體內大量的氧自由基及過氧化脂質有關[70]。劉洋等[73]發現治療 CFS 可以通過降低丙二醛、過氧化脂質、過氧化氫酶含量，提高機體的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶含量，減少體內自由基產生，加速體內自由基的清除，從而改善患者疲勞癥狀。然而，這些發現對 IBD 疲勞的適用性是不確定的，IBD 疲勞患者的代謝組學表現仍需進一步研究。
2 IBD 疲勞的發病機制
目前關于 IBD 疲勞的發病機制知之甚少。Pekow 等[74]提出色氨酸的代謝可能是 IBD 患者黏膜炎癥、疲勞、睡眠和抑郁之間的一種機制聯系。色氨酸是一種氨基酸，是形成神經遞質褪黑素和5-羥色胺所必需的，超過 90%的膳食色氨酸在宿主免疫細胞和上皮細胞中通過腎色氨酸途徑代謝[74]。重要的是，多種腎臟途徑代謝物具有神經活性，這些代謝物與認知、情緒、疲勞和睡眠之間存在聯系[75-76]，因此，有強有力的理由來研究色氨酸是否可以用來治療 IBD 患者的這些常見癥狀。Truyens 等[77]通過對 166 例疲勞的靜止期 IBD 患者補充 5-羥色氨酸，來檢查是否可以緩解患者的疲勞癥狀，然而，試驗結果顯示受試者血清 5-羥色氨酸和5-羥色胺水平均升高，但口服 5-羥色氨酸并沒有比安慰劑更好地調節 IBD 相關疲勞。因此，色氨酸代謝紊亂是否可以作為 IBD 疲勞的發病機制之一仍待進一步研究。
IBD 疲勞與 CFS 的癥狀表現具有相似之處，目前研究認為 CFS 的發病機制與病毒感染、免疫系統功能紊亂、內分泌系統失調、營養代謝障礙等相關[78]，但二者的發病機制是否相似仍待進一步研究。
3 小結
疲勞作為 IBD 常見的腸外表現之一，其相關影響因素包括炎癥、心理合并癥、睡眠障礙、貧血與微量營養素缺乏、微生物群變化以及代謝組學改變等，這些影響因素可能并不是單一的，而是相互促進、相互影響的。IBD 疲勞的病理生理學確切機制目前仍研究甚少，未來亟需進一步深化對 IBD 疲勞病理生理學確切機制的認識，探討 IBD 疲勞的治療方案，以期提高臨床醫師對 IBD 疲勞的認識，緩解患者痛苦。目前預防及治療 IBD 疲勞的相關防治指南尚未完善，充分認識 IBD 疲勞的相關影響因素，有針對性地制訂預防及治療措施，有望降低 IBD 疲勞的發生率，提高患者生活質量。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
炎癥性腸病（inflammatory bowel disease, IBD）包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎，由腸道炎癥引起，其特征是腹痛、腹瀉和黏液膿血便。IBD 的腸外表現包括皮膚、黏膜、關節、眼、肝膽病變及疲勞等[1]，許多 IBD 患者的生活質量往往因疲勞等腸外癥狀而顯著降低。疲勞是以不能解釋的持續或反復發作的慢性疲勞為表現的一種癥狀，不是由于勞累引起，且經過休息不能得到緩解[2]，被定義為“一種壓倒性的持續疲憊感以及體力和腦力工作能力下降至正常水平以下”[3]。它在 IBD 患者中的發生率從活動性疾病期間的 72%到疾病緩解期間的 47%不等[4]。隨著健康定義的演變，人們越來越認識到主觀癥狀的重要性，盡管在控制腸道炎癥方面已經取得了進展，但 IBD 相關疲勞的緩解仍然未滿足患者需求。迄今為止，對疲勞的機制研究主要是在癌癥或慢性疲勞綜合征（chronic fatigue syndrome, CFS）患者中進行的。然而，新興的研究特別是在腦-腸軸領域的研究，為慢性炎癥疾病的疲勞機制提供了新的假設[5]。IBD 相關疲勞的治療選擇有限，有一些證據支持心理治療[6]、抗焦慮、抗抑郁治療[7]、硫胺素治療[8]和體育鍛煉[9]可以緩解疲勞。本文主要綜述 IBD 患者疲勞癥狀影響因素的研究進展并探討其發病機制。
1 影響因素
1.1 炎癥
IBD 疲勞在疾病活動期的發生率為 72%，高于緩解期發生率（47%）[4]。處于活動期的患者容易丟失血液及水分，造成三磷酸腺苷耗竭，進而導致疲勞等一系列癥狀[10]，而疾病活動期患者處于炎癥活躍狀態，在一定程度上可以推測疲勞的發生可能與炎癥活動有關。一項研究表明，C 反應蛋白增高與 IBD 患者的嚴重疲勞有關[11]。但也有研究表明，C 反應蛋白作為全身性活動性炎癥的標志物與作為腸道炎癥標志物的糞便鈣衛蛋白，均與疲勞程度無相關性[12]。
而在緩解期 IBD 患者中，張培培等[13]探討了靜止期 IBD 患者的血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α和白細胞介素（interleukin, IL）-6 水平與疲勞感的相關性，發現靜止期 IBD 患者的血清 TNF-α及 IL-6 水平與疲勞呈正相關。Vogelaar 等[14]比較了疲勞與不疲勞的臨床緩解期 IBD 患者的全血和血清細胞因子譜，發現疲勞患者的 IL-12 和 IL-10 的中位血清水平升高，TNF 和干擾素-γ水平也升高，但是血清 IL-6 水平低于不疲勞者。Borren 等[5]提出一個假設：疲勞特別是發生在癌癥和慢性疾病中的疲勞，是由于亞臨床促炎狀態，其特征是在沒有明顯炎癥癥狀的情況下，循環細胞因子的水平升高。然而，有研究得到了不一致的結果。Villoria 等[15]在 202 例臨床緩解期患者的調查研究中，發現疲勞患者與無疲勞患者的血清 IL-5、IL-8 和 IL-12 水平沒有顯著差異。同樣，Borren 等[16]在調查慢性 IBD 疲勞患者糞便微生物組和血清代謝組的變化時，發現疲勞和非疲勞 IBD 患者在內鏡緩解期間血清 IL-6 濃度無顯著差異。Bourgonje 等[17]發現白血病抑制因子受體是與疲勞評分相關性相對最強的血漿蛋白，但是其相關性仍較弱，該項研究表明了炎癥蛋白與臨床靜止期 IBD 患者的疲勞沒有很強的關聯。因此，雖然活動性患者的疲勞發生率高于緩解期患者，但“炎癥學說”目前仍只是一個假設，需要更多研究對其進行合理的解釋。
1.2 心理合并癥
IBD 患者常合并焦慮和抑郁，發生率分別為 27%和 32%[4]。一項關于疲勞和焦慮、抑郁的研究表明，疲勞與抑郁的平均相關系數為 0.56，疲勞與焦慮的平均相關系數為 0.46[18]。疲勞與抑郁、焦慮這 2 種情緒的發生發展呈正相關，社會心理因素如抑郁、焦慮、壓力會導致疲勞[19-20]。亦有研究表明，CFS 患者的疲勞程度與患者抑郁、焦慮評分成正比關系，二者可互相影響，促進病情的發展[21]。意大利帕多瓦學術醫院胃腸病學科的研究調查了 244 例 IBD 門診患者，發現嚴重焦慮是與疲勞獨立相關的因素[11]。國內一項研究調查了華東地區 IBD 與疲勞的關系，使用單因素 logistic 回歸分析，發現抑郁、焦慮與 IBD 患者疲勞風險的顯著增加相關[22]。Thomann 等[12]對 62 例活動期 IBD 患者進行了抑郁和疲勞的問卷調查，發現二者表現出相當大的癥狀重疊，并且相互影響，難以分解開，存在疲勞的 IBD 患者可能有潛在的抑郁癥或由于缺乏能量而更容易感到沮喪。然而，與其他因素一樣，并非所有研究結果都指出心理因素與疲勞之間存在關聯。Vogelaar 等[23]的研究對 425 例受試者進行了疲勞及焦慮、抑郁量表的問卷調查，發現與疲勞相關的因素中并沒有焦慮及抑郁。因此，雖然部分研究顯示焦慮、抑郁與疲勞之間存在相關性，且三者常同時出現，但實際上，疲勞和焦慮、抑郁之間的確切關聯尚無定論，因為前者往往被視為焦慮、抑郁癥狀的一種表現，并且很難與 IBD 導致的疲勞區分開來，這混淆了對二者關系的理解[5, 24]。綜上，心理合并癥在 IBD 疲勞中非常常見，疲勞可能與焦慮和抑郁相關，應關注 IBD 疲勞患者的心理健康。
1.3 睡眠障礙
睡眠障礙在受 IBD 影響的受試者中反復出現，同時常合并有焦慮和抑郁，從而惡化患者的生活質量。睡眠障礙、疼痛干擾、焦慮和抑郁對 IBD 疲勞有顯著的影響[25]。較差的睡眠質量與更嚴重的身體疲勞有關[26]，且睡眠障礙與疲勞的嚴重程度相關[27]。47%～82%的 IBD 患者報告睡眠中斷和夜間覺醒，而這一數值在普通人中為 32%[28-29]。在活動性疾病中，82%的克羅恩病和 72%的潰瘍性結腸炎患者睡眠質量差[28]。在靜止性疾病中，51%的克羅恩病和 47%的潰瘍性結腸炎患者報告有睡眠困難[28]。Amiot 等[30]使用多因素 logistic 回歸分析，發現疲勞與睡眠和情緒顯著相關。典型的 IBD 癥狀如大便失禁、腹痛和排便緊迫感，可能會擾亂睡眠而導致疲勞。睡眠中斷與炎癥細胞因子水平的增加有關，如 IL-6 和 TNF-α，這些因子與 IBD 的發病機制有關[31]。國外有研究表明，睡眠限制和睡眠障礙可提高 C 反應蛋白[32]、血漿 TNF 和 IL-6 的濃度[33]，睡眠評分與 C 反應蛋白之間存在顯著的負相關[34]。同時國內有一項研究調查了膠質瘤合并睡眠障礙與炎癥細胞因子的關聯，表明炎癥細胞因子 IL-1β和 IL-6 表達水平升高與睡眠障礙發生風險密切相關[35]。另有一項研究觀察了腦卒中合并睡眠障礙患者的血清細胞因子的變化，發現睡眠障礙組的血清細胞因子高于無睡眠障礙組和健康組[36]。這些研究都表明睡眠不足會引起炎癥細胞因子的升高，同時炎癥細胞因子水平增高又與睡眠障礙相關[31]，從而形成惡性循環。根據這些臨床試驗結果，推測血清細胞因子水平增高可能對睡眠障礙起作用，或許還存在其他機制，仍待進一步研究。
1.4 貧血與微量營養素缺乏
1.4.1 缺鐵和貧血
據報道，有 18%的 IBD 患者貧血[37]，嚴重的貧血與疲勞和更差的生活質量有關[38]。Jelsness-J?rgensen 等[39]對 IBD 患者的前瞻性研究用疲勞問卷測量疲勞指數，發現貧血與慢性疲勞有關。國內一項研究也發現，貧血是潰瘍性結腸炎患者疲勞的相關因素[40]。IBD 貧血最常見的是缺鐵性貧血。IBD 患者的缺鐵是攝入不足、吸收不良（包括十二指腸受累和手術切除）和黏膜潰瘍所致慢性失血引起的[41]。一項 IBD 隊列研究顯示，缺鐵和貧血會影響疲勞，且與炎癥無關[42]。加拿大的一項基于人口的研究發現，在沒有貧血的情況下，缺鐵并不會導致疲勞[43]。然而，一項歐洲研究顯示，鐵缺乏是疲勞的一個危險因素[44]。
1.4.2 維生素 B12 及維生素 D 缺乏
微量營養素是機體需要量相對較少的營養素，包括維生素和鋅、鐵、硒等微量元素，微量營養素低水平已被證明會導致低能量水平、身心疲勞以及認知能力和健康受損[45]。IBD 中的一種常見微量營養素缺乏是維生素 B12，維生素 B12 缺乏在克羅恩病中比在潰瘍性結腸炎中更常見（18.4% vs. 5%）[46]，很可能是由于克羅恩病的發病位置多在回腸，并且很大比例的病例在手術中切除腸段，導致維生素 B12 攝入減少或吸收不良[47]。另有研究也表明維生素 B12 缺乏會導致疲勞[48]。缺血性腦梗死和維生素 B12 缺乏的腦卒中患者的疲勞感較無維生素 B12 缺乏患者更強[48]，提示維生素 B12 缺乏與疲勞之間存在相關性。
在 IBD 中，另一種常見的微量營養素缺乏是維生素 D。已有多項研究表明，維生素 D 缺乏與 IBD 患者的健康相關生活質量下降有關[49-52]。在老年受試者中，維生素 D 缺乏會導致肌肉功能下降，補充維生素 D 可以改善肌肉力量，從而改善疲勞[53]。但亦有研究得到不一致的結果，IBD 疲勞患者并不伴有維生素 D 缺乏[54-55]。國內一項研究使用多維疲勞量表將潰瘍性結腸炎患者分為疲勞組與對照組，發現兩組間 2, 5-二羥維生素Ｄ水平差異無統計學意義[54]。國外亦有一項研究得到了相似的結果。在對 405 例挪威 IBD 患者的研究中，其中 48%報告嚴重疲勞，有疲勞和無疲勞患者的平均血清 2，5-二羥基維生素 D 水平沒有差異[55]。因此，維生素 D 缺乏是否會導致疲勞仍需進一步研究。
1.5 微生物群變化
腸道微生物群主要由厚壁菌門和擬桿菌門組成，在短鏈脂肪酸代謝、預防病原體入侵和保護上皮屏障方面發揮作用[56]。微生物生態失調是 IBD 發病機制中公認的一個因素[57]，并與慢性疾病中的疲勞癥狀相關。研究表明，當嚙齒動物和人類都存在疲勞時，有害細菌（主要包括梭菌、葡萄球菌和韋洛菌[58]）的增加和有益細菌（主要包括乳酸桿菌和雙歧桿菌[59]）的減少并存。一方面，疲勞與乳酸過度積累、能量不足和中樞神經系統功能下降有關，這些因素與腸道微生物群的代謝密切相關[60]。另一方面，疲勞會導致氧化應激、炎癥和腸道屏障功能障礙，這與腸道菌群失調有關[61]。國外一項研究結果顯示，與無疲勞患者相比，存在疲勞的靜止期 IBD 患者中糞桿菌屬、瘤胃球菌屬、阿利斯特菌和丁酸鹽生產菌（包括普氏菌和羅氏菌）的豐度減少[16]。國內一項研究結果顯示，靜止期 IBD 與活動期 IBD 和健康組對比，腸球菌、大腸桿菌、糞腸球菌及雙歧桿菌數值差異均有統計學意義，其中靜止期腸球菌、大腸桿菌、糞腸球菌水平與疲勞呈正相關，而雙歧桿菌與患者疲勞呈負相關[13]。
在非 IBD 疾病中，有一項動物實驗研究了癌癥相關疲勞，發現針灸治療具有抗疲勞作用，可以調節疲勞患者的腸道微生物群紊亂[62]。進一步說明了腸道微生態失調是疲勞的影響因素之一。腸道微生物群在色氨酸代謝中起重要作用，可以直接或間接調節色氨酸代謝中的 5-羥色胺途徑。5-羥色胺在中樞疲勞中起關鍵作用[63]。此外，一些腸道微生物群，如乳球菌屬、乳酸桿菌屬、鏈球菌屬、大腸桿菌屬、克雷伯菌屬和埃希菌屬，能夠產生色氨酸合成酶，在腸道中合成 5-羥色胺[64]。進一步說明了腸道微生物群在疲勞的發生發展中起到了至關重要的作用。
1.6 代謝組學改變
代謝組學是 20 世紀 90 年代末自人類基因組學、蛋白質組學之后，迅速發展起來的以高通量檢測與數據處理為手段、以信息建模與系統整合為目標、以群組指標分析為基礎的一門生物學科[65]。有研究發現，相對于非疲勞患者，伴有高度疲勞感的靜止期 IBD 患者的血清代謝組學分析顯示色氨酸降低[66]。這需要進一步研究，因為色氨酸是5-羥色胺的前體，與疲勞的病因學有關[67-68]。另一項關于 IBD 患者疲勞與血漿脂質組學特征的相關性分析顯示，在疲勞患者中觀察到磷脂酰膽堿、鞘磷脂、溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸和類花生酸的水平顯著降低[69]。
在動物模型中，有實驗表明，疲勞與能量代謝相關[70]。池愛平等[71]借助氣相-質譜技術對 CFS 大鼠的尿液進行了差異代謝物分析，發現其代謝機制與三羧酸循環以及丙氨酸、天門冬氨酸和谷氨酸代謝系統有關。另有一項關于疲勞運動大鼠骨骼肌代謝組學的研究表明，疲勞運動使代謝產物發生差異性變化與運動引起的大鼠骨骼肌丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝、三羧酸循環、丙酮酸代謝以及苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸代謝途徑的變化有關[72]。在人體研究中，疲勞狀態的持續還可能與體內大量的氧自由基及過氧化脂質有關[70]。劉洋等[73]發現治療 CFS 可以通過降低丙二醛、過氧化脂質、過氧化氫酶含量，提高機體的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶含量，減少體內自由基產生，加速體內自由基的清除，從而改善患者疲勞癥狀。然而，這些發現對 IBD 疲勞的適用性是不確定的，IBD 疲勞患者的代謝組學表現仍需進一步研究。
2 IBD 疲勞的發病機制
目前關于 IBD 疲勞的發病機制知之甚少。Pekow 等[74]提出色氨酸的代謝可能是 IBD 患者黏膜炎癥、疲勞、睡眠和抑郁之間的一種機制聯系。色氨酸是一種氨基酸，是形成神經遞質褪黑素和5-羥色胺所必需的，超過 90%的膳食色氨酸在宿主免疫細胞和上皮細胞中通過腎色氨酸途徑代謝[74]。重要的是，多種腎臟途徑代謝物具有神經活性，這些代謝物與認知、情緒、疲勞和睡眠之間存在聯系[75-76]，因此，有強有力的理由來研究色氨酸是否可以用來治療 IBD 患者的這些常見癥狀。Truyens 等[77]通過對 166 例疲勞的靜止期 IBD 患者補充 5-羥色氨酸，來檢查是否可以緩解患者的疲勞癥狀，然而，試驗結果顯示受試者血清 5-羥色氨酸和5-羥色胺水平均升高，但口服 5-羥色氨酸并沒有比安慰劑更好地調節 IBD 相關疲勞。因此，色氨酸代謝紊亂是否可以作為 IBD 疲勞的發病機制之一仍待進一步研究。
IBD 疲勞與 CFS 的癥狀表現具有相似之處，目前研究認為 CFS 的發病機制與病毒感染、免疫系統功能紊亂、內分泌系統失調、營養代謝障礙等相關[78]，但二者的發病機制是否相似仍待進一步研究。
3 小結
疲勞作為 IBD 常見的腸外表現之一，其相關影響因素包括炎癥、心理合并癥、睡眠障礙、貧血與微量營養素缺乏、微生物群變化以及代謝組學改變等，這些影響因素可能并不是單一的，而是相互促進、相互影響的。IBD 疲勞的病理生理學確切機制目前仍研究甚少，未來亟需進一步深化對 IBD 疲勞病理生理學確切機制的認識，探討 IBD 疲勞的治療方案，以期提高臨床醫師對 IBD 疲勞的認識，緩解患者痛苦。目前預防及治療 IBD 疲勞的相關防治指南尚未完善，充分認識 IBD 疲勞的相關影響因素，有針對性地制訂預防及治療措施，有望降低 IBD 疲勞的發生率，提高患者生活質量。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。