乳腺癌在女性中發病率和死亡率位居全球前列，目前的治療手段主要包括手術、化療、放療、內分泌治療及靶向治療等。其中三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）惡性程度高，缺乏特定靶點，有效的治療措施較少，預后較差。而免疫治療的出現為此類腫瘤的治療帶來了希望。免疫檢查點抑制劑在早期 TNBC 新輔助治療及程序性死亡受體配體 1 陽性的轉移性 TNBC 一線治療中有較好的療效。因此，該文將分別對免疫檢查點抑制劑在早期和晚期乳腺癌中所開展的臨床研究作一綜述。
引用本文： 左澤錦, 田廷倫, 羅婷. 乳腺癌免疫治療進展. 華西醫學, 2023, 38(11): 1766-1769. doi: 10.7507/1002-0179.202212167 復制
乳腺癌在女性中發病率和死亡率均居全球前列，也是癌癥相關死亡的主要原因，2021 年美國新發乳腺癌和死亡約為 28 萬和 4.3 萬例[1]。根據雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體 2 及 Ki-67 狀態，可將乳腺癌分為 luminal A 型、luminal B 型、人表皮生長因子受體 2 陽性型及三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）。其中，TNBC 惡性程度高，由于缺乏相關靶點，治療手段單一，預后較差。近年來，免疫治療的出現為腫瘤帶來了除手術、化療、放療、內分泌及靶向治療之外新的治療手段。免疫治療包括多種策略，包括細胞過繼療法、腫瘤疫苗、溶瘤病毒、免疫檢查點抑制劑（immunocheckpoint inhibitor, ICI）等，而當前熱門的研究均聚焦于 ICI，特別是程序性死亡受體 1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制劑。目前臨床上常見的 ICI 包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、阿偉魯單抗以及國產的卡瑞利珠單抗及特瑞普利單抗等。上述多個藥物已被證實在肺癌、胃癌和頭頸癌等惡性腫瘤中治療有效[2]，這也為乳腺癌的治療帶來了希望。因此，此綜述旨在回顧近年來 ICI 及其聯合方案在乳腺癌中的研究現狀，為乳腺癌的臨床診療提供一定指導。
1 免疫治療機制
2 早期乳腺癌免疫治療進展
目前免疫治療在早期乳腺癌中的探索主要聚焦于 TNBC 新輔助化療中，ICI 聯合方案在早期 TNBC 中也初步顯露成效。
KEYNOTE-173 研究是一項探索帕博利珠單抗聯合不同化療方案在高危早期 TNBC 新輔助治療中療效的Ⅰb 期研究，納入 60 例早期 TNBC 患者，結果顯示整個隊列的病理完全緩解率為 60%，12 個月無事件生存率和總生存率均在 90%左右，接受順鉑新輔助化療的患者有更高的無事件生存率及總生存率，且治療前較高的 PD-L1 評分與完全緩解率顯著相關[8]。I-SPY2 研究是另一項探索帕博利珠單抗在早期 TNBC 新輔助化療中療效的Ⅱ期臨床研究，研究納入 114 例高危Ⅱ～Ⅲ期 TNBC 患者，其隨機接受帕博利珠單抗或安慰劑聯合紫杉醇+阿霉素+環磷酰胺新輔助化療，結果顯示帕博利珠單抗聯合化療的完全緩解率是單純化療的 2 倍多，從 22%增至 60%，表明早期高危 TNBC 可能從免疫新輔助化療中獲益[9]。基于以上 2 項研究，美國食品藥品監督管理局將帕博利珠單抗批準用于高危早期 TNBC 的新輔助治療。
此外，Ⅲ期 KEYNOTE-522 研究納入 1174 例早期 TNBC 患者，其隨機接受帕博利珠單抗或安慰劑聯合紫杉醇+卡鉑和蒽環類藥物+環磷酰胺新輔助化療，所有患者均接受術后帕博利珠單抗維持治療，結果顯示帕博利珠單抗新輔助治療組完全緩解率提高 13.6%，36 個月無事件生存率提高 7.7%，免疫新輔助治療有更高的免疫相關副作用發生率（43.6% vs. 21.9%），該研究的中期隨訪結果于 2021 年歐洲腫瘤學會上匯報[10]。IMpassion031 研究得出與 KEYNOTE-522 相似的結果，即接受阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇、多柔比星及環磷酰胺新輔助治療的患者較單純化療組顯著提高完全緩解率（57.6% vs. 41.1%），且在 PD-L1 陽性患者中完全緩解率提高更明顯，安全性良好[11]。然而，NeoTRIPaPDL1 研究和 GeparNuevo 研究卻得出與之相沖突的結果，NeoTRIPaPDL1 研究顯示阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑新輔助治療未改善完全緩解率，GeparNuevo 研究顯示度伐利尤單抗聯合蒽環類/紫杉烷新輔助治療也未顯著提高完全緩解率，只有在化療開始前接受免疫治療及 PD-L1 陽性的患者完全緩解率才有所提高[12-13]。導致上述研究存在差異的原因可能是入組人群的差異，KEYNOTE-522、IMpassion031、NeoTRIPaPDL1 中 T3/4 的比例分別為 26%、29.7%和 46%，N0 的比例分別為 48.3%、61.6%和 13%，腫瘤負荷較低的患者似乎更容易從 ICI 中獲益。因此未來需要探索有效的分子標志物來篩選獲益人群。
還有一些探索早期乳腺癌免疫新輔助和輔助治療的研究正在進行中，包括 SWOG S1418/BR006 研究（NCT0295487）探索帕博利珠單抗單藥在輔助治療中的療效；NSABP B-59 研究（NCT0328195）探索阿偉魯單抗單藥在輔助治療中的療效及安全性；IMpassion030 研究（NCT0349871）探索阿替利珠單抗在新輔助及輔助治療中的療效。
總的來說，新輔助免疫聯合化療在早期乳腺癌患者中顯示出一定的療效，這可能與化療導致腫瘤內抗原釋放，進而增強免疫治療的療效相關[14]。但是以上研究中所用的誘導化療方案及周期都不一樣，未來仍需要大樣本量研究去探索 ICI 在早期乳腺癌，特別是 TNBC 中的療效及安全性，以及尋找有效的分子標志物來篩選免疫治療的獲益人群。
3 晚期乳腺癌免疫治療進展
3.1 免疫單藥
KEYNOTE-012 研究是首個探索帕博利珠單抗在轉移性 TNBC（metastatic TNBC, mTNBC）患者中療效的Ⅰb 期研究，研究納入 32 例 PD-L1 陽性的 mTNBC 患者，達到 18.5%的總緩解率[15]。隨后開展的大型Ⅱ期單臂 KEYNOTE-086 研究發現，在所有入組的未治或經治的 mTNBC 患者中，總緩解率為 5.3%，而在未治療的患者中總緩解率為 21.4%，這表明免疫治療在 mTNBC 患者一線治療中是有效的[16]。此外，探索帕博利珠單抗在 mTNBC 中二線治療價值的多中心Ⅲ期研究 KEYNOTE-119 試驗發現帕博利珠單抗與單藥化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）相比，未改善總緩解率、無進展生存率及總生存率，即便是在 PD-L1 高表達的患者中也無獲益[17]。
此外，也有研究探索阿替利珠單抗和阿偉魯單抗單藥免疫治療用于 mTNBC，兩項Ⅰ期研究結果顯示阿替利珠單抗和阿偉魯單抗治療的總緩解率分別為 10%和 5.2%[18-19]。從結果可以看出，免疫單藥在 mTNBC 患者中的應答率較低，療效有限，需要探索聯合方案來提高應答率。
3.2 免疫聯合方案
3.2.1 免疫聯合化療
PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療方案比單藥方案更成功。在一項探索阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇治療未治或經治 mTNBC 患者的Ⅰb 期研究中，納入 33 例患者，總緩解率為 39.4%，21%的患者出現 3～4 級副作用[20]。隨后開展的隨機、雙盲、Ⅲ期 IMpassion130 試驗，對比了阿替利珠單抗或安慰劑聯合白蛋白結合型紫杉醇在未治 mTNBC 患者中的療效，結果顯示免疫化療組和單純化療組的總緩解率分別為 56.0%和 45.9%，免疫治療較安慰劑未改善總生存率，但在亞組分析中，阿替利珠單抗能使 PD-L1 陽性患者延長 7.5 個月的總生存期，降低 33%的死亡風險，且安全性可控[21]。基于此研究，美國食品藥品監督管理局批準阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇用于 PD-L1 陽性的 mTNBC 患者，這是第一個被批準用于乳腺癌的 PD-L1 抑制劑。然而，同樣是探索阿替利珠單抗聯合化療一線治療 mTNBC 的Ⅲ期 IMpassion131 研究卻得出與 IMpassion130 相沖突的結論，即與單純化療相比，阿替利珠單抗聯合紫杉醇化療不改善無進展生存率和總生存率，即使是在 PD-L1 陽性人群中也不獲益[22]。這兩項研究的差別在于 IMpassion130 使用的是白蛋白結合型紫杉醇，而 IMpassion131 使用的是紫杉醇，可能的原因是聯合紫杉醇時使用地塞米松進行預處理影響了阿替利珠單抗的療效。此外，另一項多中心Ⅲ期大樣本量 KEYNOTE-355 研究評估了帕博利珠單抗或安慰劑聯合化療（白蛋白結合型紫杉醇或紫杉醇或吉西他濱加卡鉑）一線治療 mTNBC 的療效，結果顯示在綜合陽性評分≥10 分的患者中，帕博利珠單抗聯合化療顯著改善中位無進展生存期（9.7 vs. 5.6 個月）[23]。上述 3 項大型Ⅲ期臨床研究中，雖然 IMpassion130 和 KEYNOTE-355 肯定了 ICI 在 PD-L1 陽性 mTNBC 一線治療中的價值，但 IMpassion130 卻顯示未有獲益，因此未來仍需要更多的研究來證實 ICI 在 mTNBC 治療中的價值，IMpassion132（NCT03371017）的研究結果值得期待。
3.2.2 免疫聯合靶向治療
ICI 單藥或聯合化療在 mTNBC 中的研究結果有限，因此探索一些新型的聯合治療方式是有必要的。ICI 與多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑聯合是一種較新的方式，近年來研究表明兩藥聯合在 BRCA 突變的 mTNBC 中總緩解率可達 47%～55%，中位無進展生存期為 5.5～8.3 個月[24-25]。然而，以上研究都是一些小樣本量、非隨機研究，目前一些評估 ICI 與多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑療效的Ⅲ期隨機研究正在進行中，如 ETCTN 研究（NCT02849496）和 DORA 研究（NCT03167619）。此外，ICI 聯合 Akt激酶抑制劑也表現出一些前景，如一項阿替利珠單抗聯合 Akt激酶抑制劑和紫杉烷化療的Ⅰb 期研究的初步結果顯示總緩解率可達 73%[26]。但這些新型的聯合治療方式目前尚在試驗中，若要將這些藥物應用于臨床，尚需大量大型隨機對照研究去證實其療效及安全性。
4 總結與展望
ICI 聯合化療方案在早期 TNBC 新輔助治療及 PD-L1 陽性的 mTNBC 一線治療中都展現出較好的前景，目前帕博利珠單抗和阿替利珠單抗分別被美國食品藥品監督管理局批準用于高危早期 TNBC 的新輔助治療和 PD-L1 陽性的 mTNBC 的一線治療。ICI 在乳腺癌中的治療較為局限，目前僅對 TNBC 有效，未來需探索更多的聯合方案用于其他類型乳腺癌的治療。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
乳腺癌在女性中發病率和死亡率均居全球前列，也是癌癥相關死亡的主要原因，2021 年美國新發乳腺癌和死亡約為 28 萬和 4.3 萬例[1]。根據雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體 2 及 Ki-67 狀態，可將乳腺癌分為 luminal A 型、luminal B 型、人表皮生長因子受體 2 陽性型及三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）。其中，TNBC 惡性程度高，由于缺乏相關靶點，治療手段單一，預后較差。近年來，免疫治療的出現為腫瘤帶來了除手術、化療、放療、內分泌及靶向治療之外新的治療手段。免疫治療包括多種策略，包括細胞過繼療法、腫瘤疫苗、溶瘤病毒、免疫檢查點抑制劑（immunocheckpoint inhibitor, ICI）等，而當前熱門的研究均聚焦于 ICI，特別是程序性死亡受體 1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制劑。目前臨床上常見的 ICI 包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、阿偉魯單抗以及國產的卡瑞利珠單抗及特瑞普利單抗等。上述多個藥物已被證實在肺癌、胃癌和頭頸癌等惡性腫瘤中治療有效[2]，這也為乳腺癌的治療帶來了希望。因此，此綜述旨在回顧近年來 ICI 及其聯合方案在乳腺癌中的研究現狀，為乳腺癌的臨床診療提供一定指導。
1 免疫治療機制
2 早期乳腺癌免疫治療進展
目前免疫治療在早期乳腺癌中的探索主要聚焦于 TNBC 新輔助化療中，ICI 聯合方案在早期 TNBC 中也初步顯露成效。
KEYNOTE-173 研究是一項探索帕博利珠單抗聯合不同化療方案在高危早期 TNBC 新輔助治療中療效的Ⅰb 期研究，納入 60 例早期 TNBC 患者，結果顯示整個隊列的病理完全緩解率為 60%，12 個月無事件生存率和總生存率均在 90%左右，接受順鉑新輔助化療的患者有更高的無事件生存率及總生存率，且治療前較高的 PD-L1 評分與完全緩解率顯著相關[8]。I-SPY2 研究是另一項探索帕博利珠單抗在早期 TNBC 新輔助化療中療效的Ⅱ期臨床研究，研究納入 114 例高危Ⅱ～Ⅲ期 TNBC 患者，其隨機接受帕博利珠單抗或安慰劑聯合紫杉醇+阿霉素+環磷酰胺新輔助化療，結果顯示帕博利珠單抗聯合化療的完全緩解率是單純化療的 2 倍多，從 22%增至 60%，表明早期高危 TNBC 可能從免疫新輔助化療中獲益[9]。基于以上 2 項研究，美國食品藥品監督管理局將帕博利珠單抗批準用于高危早期 TNBC 的新輔助治療。
此外，Ⅲ期 KEYNOTE-522 研究納入 1174 例早期 TNBC 患者，其隨機接受帕博利珠單抗或安慰劑聯合紫杉醇+卡鉑和蒽環類藥物+環磷酰胺新輔助化療，所有患者均接受術后帕博利珠單抗維持治療，結果顯示帕博利珠單抗新輔助治療組完全緩解率提高 13.6%，36 個月無事件生存率提高 7.7%，免疫新輔助治療有更高的免疫相關副作用發生率（43.6% vs. 21.9%），該研究的中期隨訪結果于 2021 年歐洲腫瘤學會上匯報[10]。IMpassion031 研究得出與 KEYNOTE-522 相似的結果，即接受阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇、多柔比星及環磷酰胺新輔助治療的患者較單純化療組顯著提高完全緩解率（57.6% vs. 41.1%），且在 PD-L1 陽性患者中完全緩解率提高更明顯，安全性良好[11]。然而，NeoTRIPaPDL1 研究和 GeparNuevo 研究卻得出與之相沖突的結果，NeoTRIPaPDL1 研究顯示阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇+卡鉑新輔助治療未改善完全緩解率，GeparNuevo 研究顯示度伐利尤單抗聯合蒽環類/紫杉烷新輔助治療也未顯著提高完全緩解率，只有在化療開始前接受免疫治療及 PD-L1 陽性的患者完全緩解率才有所提高[12-13]。導致上述研究存在差異的原因可能是入組人群的差異，KEYNOTE-522、IMpassion031、NeoTRIPaPDL1 中 T3/4 的比例分別為 26%、29.7%和 46%，N0 的比例分別為 48.3%、61.6%和 13%，腫瘤負荷較低的患者似乎更容易從 ICI 中獲益。因此未來需要探索有效的分子標志物來篩選獲益人群。
還有一些探索早期乳腺癌免疫新輔助和輔助治療的研究正在進行中，包括 SWOG S1418/BR006 研究（NCT0295487）探索帕博利珠單抗單藥在輔助治療中的療效；NSABP B-59 研究（NCT0328195）探索阿偉魯單抗單藥在輔助治療中的療效及安全性；IMpassion030 研究（NCT0349871）探索阿替利珠單抗在新輔助及輔助治療中的療效。
總的來說，新輔助免疫聯合化療在早期乳腺癌患者中顯示出一定的療效，這可能與化療導致腫瘤內抗原釋放，進而增強免疫治療的療效相關[14]。但是以上研究中所用的誘導化療方案及周期都不一樣，未來仍需要大樣本量研究去探索 ICI 在早期乳腺癌，特別是 TNBC 中的療效及安全性，以及尋找有效的分子標志物來篩選免疫治療的獲益人群。
3 晚期乳腺癌免疫治療進展
3.1 免疫單藥
KEYNOTE-012 研究是首個探索帕博利珠單抗在轉移性 TNBC（metastatic TNBC, mTNBC）患者中療效的Ⅰb 期研究，研究納入 32 例 PD-L1 陽性的 mTNBC 患者，達到 18.5%的總緩解率[15]。隨后開展的大型Ⅱ期單臂 KEYNOTE-086 研究發現，在所有入組的未治或經治的 mTNBC 患者中，總緩解率為 5.3%，而在未治療的患者中總緩解率為 21.4%，這表明免疫治療在 mTNBC 患者一線治療中是有效的[16]。此外，探索帕博利珠單抗在 mTNBC 中二線治療價值的多中心Ⅲ期研究 KEYNOTE-119 試驗發現帕博利珠單抗與單藥化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）相比，未改善總緩解率、無進展生存率及總生存率，即便是在 PD-L1 高表達的患者中也無獲益[17]。
此外，也有研究探索阿替利珠單抗和阿偉魯單抗單藥免疫治療用于 mTNBC，兩項Ⅰ期研究結果顯示阿替利珠單抗和阿偉魯單抗治療的總緩解率分別為 10%和 5.2%[18-19]。從結果可以看出，免疫單藥在 mTNBC 患者中的應答率較低，療效有限，需要探索聯合方案來提高應答率。
3.2 免疫聯合方案
3.2.1 免疫聯合化療
PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療方案比單藥方案更成功。在一項探索阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇治療未治或經治 mTNBC 患者的Ⅰb 期研究中，納入 33 例患者，總緩解率為 39.4%，21%的患者出現 3～4 級副作用[20]。隨后開展的隨機、雙盲、Ⅲ期 IMpassion130 試驗，對比了阿替利珠單抗或安慰劑聯合白蛋白結合型紫杉醇在未治 mTNBC 患者中的療效，結果顯示免疫化療組和單純化療組的總緩解率分別為 56.0%和 45.9%，免疫治療較安慰劑未改善總生存率，但在亞組分析中，阿替利珠單抗能使 PD-L1 陽性患者延長 7.5 個月的總生存期，降低 33%的死亡風險，且安全性可控[21]。基于此研究，美國食品藥品監督管理局批準阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇用于 PD-L1 陽性的 mTNBC 患者，這是第一個被批準用于乳腺癌的 PD-L1 抑制劑。然而，同樣是探索阿替利珠單抗聯合化療一線治療 mTNBC 的Ⅲ期 IMpassion131 研究卻得出與 IMpassion130 相沖突的結論，即與單純化療相比，阿替利珠單抗聯合紫杉醇化療不改善無進展生存率和總生存率，即使是在 PD-L1 陽性人群中也不獲益[22]。這兩項研究的差別在于 IMpassion130 使用的是白蛋白結合型紫杉醇，而 IMpassion131 使用的是紫杉醇，可能的原因是聯合紫杉醇時使用地塞米松進行預處理影響了阿替利珠單抗的療效。此外，另一項多中心Ⅲ期大樣本量 KEYNOTE-355 研究評估了帕博利珠單抗或安慰劑聯合化療（白蛋白結合型紫杉醇或紫杉醇或吉西他濱加卡鉑）一線治療 mTNBC 的療效，結果顯示在綜合陽性評分≥10 分的患者中，帕博利珠單抗聯合化療顯著改善中位無進展生存期（9.7 vs. 5.6 個月）[23]。上述 3 項大型Ⅲ期臨床研究中，雖然 IMpassion130 和 KEYNOTE-355 肯定了 ICI 在 PD-L1 陽性 mTNBC 一線治療中的價值，但 IMpassion130 卻顯示未有獲益，因此未來仍需要更多的研究來證實 ICI 在 mTNBC 治療中的價值，IMpassion132（NCT03371017）的研究結果值得期待。
3.2.2 免疫聯合靶向治療
ICI 單藥或聯合化療在 mTNBC 中的研究結果有限，因此探索一些新型的聯合治療方式是有必要的。ICI 與多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑聯合是一種較新的方式，近年來研究表明兩藥聯合在 BRCA 突變的 mTNBC 中總緩解率可達 47%～55%，中位無進展生存期為 5.5～8.3 個月[24-25]。然而，以上研究都是一些小樣本量、非隨機研究，目前一些評估 ICI 與多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑療效的Ⅲ期隨機研究正在進行中，如 ETCTN 研究（NCT02849496）和 DORA 研究（NCT03167619）。此外，ICI 聯合 Akt激酶抑制劑也表現出一些前景，如一項阿替利珠單抗聯合 Akt激酶抑制劑和紫杉烷化療的Ⅰb 期研究的初步結果顯示總緩解率可達 73%[26]。但這些新型的聯合治療方式目前尚在試驗中，若要將這些藥物應用于臨床，尚需大量大型隨機對照研究去證實其療效及安全性。
4 總結與展望
ICI 聯合化療方案在早期 TNBC 新輔助治療及 PD-L1 陽性的 mTNBC 一線治療中都展現出較好的前景，目前帕博利珠單抗和阿替利珠單抗分別被美國食品藥品監督管理局批準用于高危早期 TNBC 的新輔助治療和 PD-L1 陽性的 mTNBC 的一線治療。ICI 在乳腺癌中的治療較為局限，目前僅對 TNBC 有效，未來需探索更多的聯合方案用于其他類型乳腺癌的治療。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。