血清標志物高爾基體蛋白 73（Golgi protein 73, GP73）是一種位于細胞高爾基體的Ⅱ型整合膜蛋白，GP73 不僅能加工蛋白，還能參與細胞分化、細胞間信號傳導和細胞凋亡。隨著蛋白組學技術的發展，GP73 已被作為檢測肝臟疾病的一種新型血清標志物。該文就近年來 GP73 在慢性乙型肝炎臨床診斷和預后預測方面的研究進展進行綜述，以期為慢性乙型肝炎患者的診治提供新思路。
引用本文： 張歡, 雷學忠. 新型血清標志物高爾基體蛋白 73 在慢性乙型肝炎臨床診治中的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(8): 1243-1246. doi: 10.7507/1002-0179.202303089 復制
高爾基體蛋白 73（Golgi protein 73, GP73）最早由 Kladney 等[1]2000 年研究成人巨細胞性肝炎病原體時測得，是位于高爾基體的Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要表達于結腸、腎及前列腺等組織的上皮細胞，在肌肉、淋巴組織和白細胞中很少表達或不表達。GP73 不僅能加工蛋白，還能參與細胞分化、細胞間信號傳導和細胞凋亡[1]。Rosa-Ferreira 等[2]提出肝內 GP73 水平與血清中 GP73 水平關系密切，認為肝臟 GP73 水平可較好地在血清中體現。目前國內外已有不少學者建議將 GP73 作為檢測肝臟疾病的一種新型血清標志物，慢性乙型肝炎（乙肝）患者血清中 GP73 的表達水平上升，其特異度和靈敏度均較高[3]，但 GP73 對慢性乙肝的臨床價值尚存在爭議。通過復習國內外文獻，本文就近年來 GP73 與慢性乙肝臨床診斷和治療的相關研究進展進行綜述，探討血清 GP73 在慢性乙肝患者診治中的臨床價值。
1 GP73 與肝臟疾病的關聯
2005 年 Block 等[4]提出 GP73 與慢性乙肝的肝組織病理學損傷進展有關。現階段，GP73 作為輔助診斷肝細胞癌和肝硬化等多種肝臟疾病的血清標志物在臨床上逐漸被認可[5-7]。血清 GP73 與生長分化因子 15、甲胎蛋白及異常凝血酶原聯合檢測可用于評估肝癌風險、病變轉移與預后[8-9]，與游離脂肪酸、甲胎蛋白異質體比率（甲胎蛋白-L3%）、pygopus 同源物 2 及丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase, ALT）等血清指標聯合可判斷肝臟疾病進展[10-12]。也有學者指出血清 GP73 是反映非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟壞死性炎癥的潛在無創生物標志物，可用于診斷早期非酒精性脂肪性肝病[13]。有橫斷面研究顯示，非酒精性脂肪性肝炎患者中 ALT 無法很好地顯示肝臟炎癥損傷的程度，但 GP73 的表達隨著患者肝臟炎癥程度的增加而逐漸增加[14]。然而，該研究沒有隨訪及動態監測 GP73 的變化，故無法明確 GP73 與肝臟炎癥損傷是否存在因果關系。此外，目前已有多項研究指出 GP73 對慢性乙肝的診斷和預后具有重要意義[15-45]，下文將重點探討 GP73 在慢性乙肝臨床診治中的應用。
2 GP73 診斷慢性乙肝的價值
目前公認的 ALT、天冬氨酸氨基轉移酶、乙肝病毒（hepatitis B virus, HBV）DNA、凝血酶原活動度等常規血清標志物雖然可在一定程度上反映肝臟炎癥的活動度，但 Xu 等[15]的研究顯示，有 29.82%的慢性乙肝患者 ALT 無明顯異常而 GP73 升高，其肝活檢顯示肝細胞明顯損傷（Scheuer 評分≥G2）。潛在的并發癥、采樣錯誤以及觀察者之間的差異等因素阻礙了肝活檢的廣泛使用，嚴格遵守慢性乙肝的實踐指南可能會使一些 ALT 接近正常的患者失去接受抗病毒治療的機會[16]。對慢性 HBV 攜帶者的隨訪結果提示，如果 GP73 水平明顯升高，此時應建議患者啟動肝臟穿刺活檢術或直接開始抗病毒治療，這樣可避免因 ALT 正常而錯過慢性 HBV 攜帶者需要抗病毒治療的時機[15]。有研究顯示，慢性乙肝、肝硬化、原發性肝癌患者的血清 GP73 水平均顯著高于健康對照者，由高到低分別為肝癌組、肝硬化組、慢性乙肝組、HBV 攜帶組及健康對照組[17]。但向琴[18]的研究指出 GP73 在慢性重型肝炎患者血清中的表達水平較肝硬化患者明顯升高。還有研究顯示，GP73、甲胎蛋白和甲胎蛋白-L3%聯合診斷慢性乙肝的靈敏度為 81.08%，特異度為 96.15%[11]。血清 GP73 診斷活動性乙肝比 ALT 等傳統指標更靈敏，當臨界值達到 124.76 ng/mL 時，GP73 的特異度更高，可彌補慢性 HBV 攜帶者可能存在的 ALT 假陰性缺陷，二者聯合檢測的診斷效能更佳[15, 19]。
3 GP73 預測慢性乙肝患者治療預后的價值
免疫耐受期的慢性乙肝患者尚無肝臟炎癥損傷，此時患者 HBV 復制活躍，體內血清 GP73 含量正常[20]；但一旦 HBV 感染者進入免疫清除期，出現肝臟細胞壞死，發生持續的肝臟細胞炎癥，病毒激活 GP73 促進自身復制，可使血清 GP73 水平持續上升[21]。從細胞水平來看，或許是肝臟細胞異常活化、增殖及分泌過程中使高爾基體上的 GP73 大量分泌，從而導致活動性肝炎時 GP73 水平上升[22-24]。尤其是肝硬化患者的血清 GP73 水平會顯著升高，提示血清 GP73 水平與肝細胞壞死的嚴重程度關系密切[25]。已有多項研究表明，慢性乙肝患者血清 GP73 水平隨肝臟炎癥及纖維化嚴重程度的進展而上升，體內 GP73 水平的升高與慢性乙肝患者病情進展呈正相關[26-35]。有研究提出血清 GP73 升高是肝臟炎癥的獨立危險因素[36]，與肝臟炎癥活動的相關系數為 0.524，可能是肝炎活動的潛在標志物[37]。也有報道顯示血清 GP73 可用于診斷未接受抗病毒治療的慢性乙肝患者的纖維化程度[38-39]。2020 年 Gatselis 等[40]的研究顯示，GP73 可用于預測病毒性肝炎和非病毒性肝炎患者的預后。馬世河等[41]提出腹部超聲聯合血清 GP73 檢查可以提高慢性乙肝纖維化程度的評估效果。還有學者建議將 GP73 與 ALT 聯合作為預測慢性乙肝患者抗病毒治療效果的新型預后指標[42]。總之，慢性乙肝患者炎癥反應增加的過程中，GP73 水平、肝功能及纖維化相關指標隨之增長，加強患者肝功能、纖維化指標及 GP73 檢測能夠早期發現肝臟炎癥反應，有助于及時監測肝細胞損害情況以判斷預后[43]。當 GP73 水平達到 3650 ng/mL 左右時，提示患者可能進展為肝硬化甚至肝癌[44]。因此需定期監測 GP73 水平，若逐漸上升，臨床醫生應嚴密觀察患者肝臟病情進展情況，甚至提前干預，以降低患者進展至肝癌、肝衰竭的風險[45]。
然而，也有研究指出 HBV 感染與血清 GP73 水平不存在直接相關性，HBV 感染或許并非引起血清 GP73 水平升高的原因，可能是 HBV 感染后觸發肝臟炎癥損傷上調了 GP73 的表達，與病毒感染及復制水平無直接聯系[37, 46-47]。國外的一項研究顯示，在低中度纖維化和肝炎組織學活動性指數分級中，GP73 不能作為代替肝活檢的可靠標志物[48]。同樣，國內也有報道指出血清 GP73 僅能將肝癌患者與健康人群區分，對肝纖維化、肝硬化與肝癌卻無法區分[49]。但這些研究的樣本量小，結論有待進一步驗證。
當然，還存在一些可能影響 GP73 表達的因素，包括 ALT、天冬氨酸氨基轉移酶、HBV DNA 水平、乙肝 e 抗原陽性和 Child-Pugh 分級（肝功能分級）等；此外，有效的抗病毒等相關治療也可使血清 GP73 的水平下降，提示血清 GP73 可以監測治療效果[50-51]。也有學者提出血清 GP73 評估慢性乙肝嚴重程度與乙肝 e 抗原定量和 HBV DNA 載量無關，但抗病毒治療效果和肝功能受損情況仍能對其造成影響[3, 46]。黨英男等[52]指出 e 抗原陰性的慢性乙肝患者體內 GP73 水平高于 e 抗原陽性的慢性乙肝患者，與 Cao 等[39]及程華等[53]的研究結果不一致，考慮可能是患者入組標準不同導致，因此還需要收集更多臨床數據來深入探討。
4 小結與展望
總之，目前 GP73 在慢性乙肝臨床診斷和預后預測方面具有一定價值[54]，血清 GP73 可采用酶聯免疫吸附測定試劑盒進行檢測，其價格低廉、操作簡單，具有較好的推廣性。因此，檢測 GP73 來判斷肝臟炎癥活動具有較好的成本效益。然而，GP73 在慢性乙肝患者臨床診治中作用的相關研究多為小樣本量研究，目前仍有爭議，特別是對免疫耐受期的慢性乙肝患者的研究仍停留在基礎實驗階段。GP73 在免疫耐受期慢性乙肝患者啟動抗病毒治療時機、抗病毒療效判定與轉歸預測等方面的價值仍在初步探索階段，還需要更大樣本量的臨床數據深入研究。筆者所在四川大學華西醫院感染性疾病中心亦正在進行 GP73 用于免疫耐受期慢性乙肝患者抗病毒治療療效判斷的前瞻性隊列研究，預計將納入 200 余例患者。相信以后會有更多臨床研究挖掘 GP73 在慢性乙肝診治方面的價值，以期為慢性乙肝患者的診治提供新思路。
作者貢獻：張歡負責論文撰寫、修改；雷學忠負責論文選題和指導并最后定稿。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
高爾基體蛋白 73（Golgi protein 73, GP73）最早由 Kladney 等[1]2000 年研究成人巨細胞性肝炎病原體時測得，是位于高爾基體的Ⅱ型跨膜糖蛋白，主要表達于結腸、腎及前列腺等組織的上皮細胞，在肌肉、淋巴組織和白細胞中很少表達或不表達。GP73 不僅能加工蛋白，還能參與細胞分化、細胞間信號傳導和細胞凋亡[1]。Rosa-Ferreira 等[2]提出肝內 GP73 水平與血清中 GP73 水平關系密切，認為肝臟 GP73 水平可較好地在血清中體現。目前國內外已有不少學者建議將 GP73 作為檢測肝臟疾病的一種新型血清標志物，慢性乙型肝炎（乙肝）患者血清中 GP73 的表達水平上升，其特異度和靈敏度均較高[3]，但 GP73 對慢性乙肝的臨床價值尚存在爭議。通過復習國內外文獻，本文就近年來 GP73 與慢性乙肝臨床診斷和治療的相關研究進展進行綜述，探討血清 GP73 在慢性乙肝患者診治中的臨床價值。
1 GP73 與肝臟疾病的關聯
2005 年 Block 等[4]提出 GP73 與慢性乙肝的肝組織病理學損傷進展有關。現階段，GP73 作為輔助診斷肝細胞癌和肝硬化等多種肝臟疾病的血清標志物在臨床上逐漸被認可[5-7]。血清 GP73 與生長分化因子 15、甲胎蛋白及異常凝血酶原聯合檢測可用于評估肝癌風險、病變轉移與預后[8-9]，與游離脂肪酸、甲胎蛋白異質體比率（甲胎蛋白-L3%）、pygopus 同源物 2 及丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase, ALT）等血清指標聯合可判斷肝臟疾病進展[10-12]。也有學者指出血清 GP73 是反映非酒精性脂肪性肝炎患者肝臟壞死性炎癥的潛在無創生物標志物，可用于診斷早期非酒精性脂肪性肝病[13]。有橫斷面研究顯示，非酒精性脂肪性肝炎患者中 ALT 無法很好地顯示肝臟炎癥損傷的程度，但 GP73 的表達隨著患者肝臟炎癥程度的增加而逐漸增加[14]。然而，該研究沒有隨訪及動態監測 GP73 的變化，故無法明確 GP73 與肝臟炎癥損傷是否存在因果關系。此外，目前已有多項研究指出 GP73 對慢性乙肝的診斷和預后具有重要意義[15-45]，下文將重點探討 GP73 在慢性乙肝臨床診治中的應用。
2 GP73 診斷慢性乙肝的價值
目前公認的 ALT、天冬氨酸氨基轉移酶、乙肝病毒（hepatitis B virus, HBV）DNA、凝血酶原活動度等常規血清標志物雖然可在一定程度上反映肝臟炎癥的活動度，但 Xu 等[15]的研究顯示，有 29.82%的慢性乙肝患者 ALT 無明顯異常而 GP73 升高，其肝活檢顯示肝細胞明顯損傷（Scheuer 評分≥G2）。潛在的并發癥、采樣錯誤以及觀察者之間的差異等因素阻礙了肝活檢的廣泛使用，嚴格遵守慢性乙肝的實踐指南可能會使一些 ALT 接近正常的患者失去接受抗病毒治療的機會[16]。對慢性 HBV 攜帶者的隨訪結果提示，如果 GP73 水平明顯升高，此時應建議患者啟動肝臟穿刺活檢術或直接開始抗病毒治療，這樣可避免因 ALT 正常而錯過慢性 HBV 攜帶者需要抗病毒治療的時機[15]。有研究顯示，慢性乙肝、肝硬化、原發性肝癌患者的血清 GP73 水平均顯著高于健康對照者，由高到低分別為肝癌組、肝硬化組、慢性乙肝組、HBV 攜帶組及健康對照組[17]。但向琴[18]的研究指出 GP73 在慢性重型肝炎患者血清中的表達水平較肝硬化患者明顯升高。還有研究顯示，GP73、甲胎蛋白和甲胎蛋白-L3%聯合診斷慢性乙肝的靈敏度為 81.08%，特異度為 96.15%[11]。血清 GP73 診斷活動性乙肝比 ALT 等傳統指標更靈敏，當臨界值達到 124.76 ng/mL 時，GP73 的特異度更高，可彌補慢性 HBV 攜帶者可能存在的 ALT 假陰性缺陷，二者聯合檢測的診斷效能更佳[15, 19]。
3 GP73 預測慢性乙肝患者治療預后的價值
免疫耐受期的慢性乙肝患者尚無肝臟炎癥損傷，此時患者 HBV 復制活躍，體內血清 GP73 含量正常[20]；但一旦 HBV 感染者進入免疫清除期，出現肝臟細胞壞死，發生持續的肝臟細胞炎癥，病毒激活 GP73 促進自身復制，可使血清 GP73 水平持續上升[21]。從細胞水平來看，或許是肝臟細胞異常活化、增殖及分泌過程中使高爾基體上的 GP73 大量分泌，從而導致活動性肝炎時 GP73 水平上升[22-24]。尤其是肝硬化患者的血清 GP73 水平會顯著升高，提示血清 GP73 水平與肝細胞壞死的嚴重程度關系密切[25]。已有多項研究表明，慢性乙肝患者血清 GP73 水平隨肝臟炎癥及纖維化嚴重程度的進展而上升，體內 GP73 水平的升高與慢性乙肝患者病情進展呈正相關[26-35]。有研究提出血清 GP73 升高是肝臟炎癥的獨立危險因素[36]，與肝臟炎癥活動的相關系數為 0.524，可能是肝炎活動的潛在標志物[37]。也有報道顯示血清 GP73 可用于診斷未接受抗病毒治療的慢性乙肝患者的纖維化程度[38-39]。2020 年 Gatselis 等[40]的研究顯示，GP73 可用于預測病毒性肝炎和非病毒性肝炎患者的預后。馬世河等[41]提出腹部超聲聯合血清 GP73 檢查可以提高慢性乙肝纖維化程度的評估效果。還有學者建議將 GP73 與 ALT 聯合作為預測慢性乙肝患者抗病毒治療效果的新型預后指標[42]。總之，慢性乙肝患者炎癥反應增加的過程中，GP73 水平、肝功能及纖維化相關指標隨之增長，加強患者肝功能、纖維化指標及 GP73 檢測能夠早期發現肝臟炎癥反應，有助于及時監測肝細胞損害情況以判斷預后[43]。當 GP73 水平達到 3650 ng/mL 左右時，提示患者可能進展為肝硬化甚至肝癌[44]。因此需定期監測 GP73 水平，若逐漸上升，臨床醫生應嚴密觀察患者肝臟病情進展情況，甚至提前干預，以降低患者進展至肝癌、肝衰竭的風險[45]。
然而，也有研究指出 HBV 感染與血清 GP73 水平不存在直接相關性，HBV 感染或許并非引起血清 GP73 水平升高的原因，可能是 HBV 感染后觸發肝臟炎癥損傷上調了 GP73 的表達，與病毒感染及復制水平無直接聯系[37, 46-47]。國外的一項研究顯示，在低中度纖維化和肝炎組織學活動性指數分級中，GP73 不能作為代替肝活檢的可靠標志物[48]。同樣，國內也有報道指出血清 GP73 僅能將肝癌患者與健康人群區分，對肝纖維化、肝硬化與肝癌卻無法區分[49]。但這些研究的樣本量小，結論有待進一步驗證。
當然，還存在一些可能影響 GP73 表達的因素，包括 ALT、天冬氨酸氨基轉移酶、HBV DNA 水平、乙肝 e 抗原陽性和 Child-Pugh 分級（肝功能分級）等；此外，有效的抗病毒等相關治療也可使血清 GP73 的水平下降，提示血清 GP73 可以監測治療效果[50-51]。也有學者提出血清 GP73 評估慢性乙肝嚴重程度與乙肝 e 抗原定量和 HBV DNA 載量無關，但抗病毒治療效果和肝功能受損情況仍能對其造成影響[3, 46]。黨英男等[52]指出 e 抗原陰性的慢性乙肝患者體內 GP73 水平高于 e 抗原陽性的慢性乙肝患者，與 Cao 等[39]及程華等[53]的研究結果不一致，考慮可能是患者入組標準不同導致，因此還需要收集更多臨床數據來深入探討。
4 小結與展望
總之，目前 GP73 在慢性乙肝臨床診斷和預后預測方面具有一定價值[54]，血清 GP73 可采用酶聯免疫吸附測定試劑盒進行檢測，其價格低廉、操作簡單，具有較好的推廣性。因此，檢測 GP73 來判斷肝臟炎癥活動具有較好的成本效益。然而，GP73 在慢性乙肝患者臨床診治中作用的相關研究多為小樣本量研究，目前仍有爭議，特別是對免疫耐受期的慢性乙肝患者的研究仍停留在基礎實驗階段。GP73 在免疫耐受期慢性乙肝患者啟動抗病毒治療時機、抗病毒療效判定與轉歸預測等方面的價值仍在初步探索階段，還需要更大樣本量的臨床數據深入研究。筆者所在四川大學華西醫院感染性疾病中心亦正在進行 GP73 用于免疫耐受期慢性乙肝患者抗病毒治療療效判斷的前瞻性隊列研究，預計將納入 200 余例患者。相信以后會有更多臨床研究挖掘 GP73 在慢性乙肝診治方面的價值，以期為慢性乙肝患者的診治提供新思路。
作者貢獻：張歡負責論文撰寫、修改；雷學忠負責論文選題和指導并最后定稿。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。