引用本文： 朱仕超, 尹維佳, 張慧, 李婧聞, 蔡琳, 鄧宇驊, 宗志勇. 耐碳青霉烯病原菌所致血流感染的預測因素研究. 華西醫學, 2023, 38(3): 346-351. doi: 10.7507/1002-0179.202302089 復制
在醫療機構中，耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）、耐碳青霉烯腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA）已成為一個嚴重的全球性公共衛生和臨床管理問題，是醫院感染（healthcare-associated infection，HAI）的新發病原體，特別是在重癥監護病房（intensive care unit, ICU）更為常見[1-6]。下文將用“CR-AEP”作為CRAB、CRE、CRPA三者的合稱，“AEP”作為鮑曼不動桿菌、腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌三者的合稱。CRAB、CRE或CRPA導致的HAI［包括血流感染（bloodstream infection, BSI）］往往帶來更高的死亡率、更長的住院時間和更高的醫療費用[7-14]。在實際的臨床情況中，當ICU患者出現可能的BSI時，在48～72 h的治療關鍵時間內，在病原菌鑒定尚未出結果的情況下，也宜盡快給予經驗性抗菌藥物治療。因此 BSI 病原體的預測對于指導有效的經驗抗菌治療和盡可能避免不必要的最后手段（如多黏菌素）的使用至關重要。準確預測BSI病原菌的關鍵是對照組的選擇。然而，目前還沒有研究評估CR-AEP整體作為ICU患者BSI病原菌的預測因子。一些研究從整體上評估了耐碳青霉烯革蘭陰性菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacteria, CR-GNB）或CRAB、CRE或CRPA單獨導致BSI的危險因素[1，15-20]。但這些研究對照組的選擇不夠合理帶來了結果的局限性。常見的BSI病原體包括革蘭陰性菌（Gram-negative bacteria，GNB）和革蘭陽性菌（Gram-positive bacteria，GPB）以及真菌。然而，在以往的這些研究中，病例組總是與相應的碳青霉烯類敏感的GNB所致BSI患者進行比較，而忽略了GPB和真菌，這不符合真實的臨床情況。為了克服這一局限性，本研究改進了對照組的選擇，納入碳青霉烯類敏感型AEP（carbapenem-susceptible AEP, CS-AEP）、AEP以外的GNB、GPB和真菌，以明確ICU的BSI患者病原菌為CR-AEP的預測因素。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇在四川大學華西醫院的ICU-HAI研究數據庫中2015年－2019年入住過中心ICU的患者。納入標準：ICU住院時間>2 d（日歷日）、年齡≥18歲、在1次ICU住院期間只發生了1次ICU獲得性BSI。排除標準：因醫療糾紛導致住院時間過長（超過1年）的患者。本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審查［2018年審（410）號］，并豁免知情同意書。患者數據在分析前進行匿名化處理。
1.2 研究方法
1.2.1 研究設計
基于ICU-HAI研究數據庫的病例對照研究。本研究的ICU-HAI研究數據庫基于ICU-HAI目標性監測系統和ICU監護系統以及電子病歷系統（electronic medical record，EMR）建立。其中ICU-HAI目標性監測系統對所有入住ICU的患者開展HAI前瞻性監測，收集ICU患者的HAI相關數據，主要涉及患者的基本信息（人口學特征）、出入ICU信息、臨床結局信息、導管相關信息、ICU-HAI信息等；ICU監護系統和 EMR 系統則收集了患者的監護數據、住院診療護理等詳細信息。對3個系統產生的原始數據進行數據治理，通過唯一識別編碼建立ICU-HAI研究數據庫。
1.2.2 研究變量
包括BSI的病原體構成、病例組和對照組設置，以及可能影響CR-AEP所致BSI發生的臨床因素，包括人口學特征、合并疾病和可能的診療護理因素等。
① 定義。對BSI的病原體構成進行描述性分析，根據ICU獲得性BSI患者的病原體是否為CR-AEP分為病例組和對照組。其中，CR-AEP所致BSI患者為病例組，非CR-AEP所致BSI為對照組。對照組中的BSI包括CS-AEP、AEP以外的GNB、GPB和真菌所致的BSI。BSI病例為ICU-HAI研究數據庫前瞻性收集，其判定依據美國疾病預防控制中心的BSI判斷標準。BSI的例次感染率為感染例次數/ICU住院例數×100%、千患者日感染率為感染例次數/ICU患者住院總日數×1 000。
② 可能的預測因素。通過回顧已發表的相關文獻以及咨詢HAI管理專家、ICU臨床專家，結合ICU-HAI研究數據庫情況確定納入可能影響CR-AEP所致BSI的因素作為可能的預測因素，包括：人口學特征（年齡、性別）、代表入ICU時的病情危重程度的急性生理學及慢性健康狀況（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）評分[21]、入ICU時合并癥（包括糖尿病、高血壓、呼吸系統疾病、心血管疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、惡性腫瘤、器官衰竭、感染性休克、肺炎、胰腺炎等，從入ICU診斷中檢索提取）、BSI以外的HAI、呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）、CR-AEP檢測陽性、侵入性手術、ICU期間使用過免疫抑制劑和抗菌藥物等。從ICU-HAI研究數據庫檢索包括VAP和BSI在內的HAI，從檢驗數據中評估從入院至發生BSI之前的CR-AEP檢測陽性病史。侵入性手術包括外科手術、中心靜脈導管、機械通氣和導尿管。免疫抑制劑暴露定義為本次住ICU期間使用過潑尼龍≥15 mg/d或與每日其他等效類固醇，或西羅莫司/他克莫司。抗菌藥物暴露包括本次住ICU期間使用過碳青霉烯類、替加環素、抗假單胞菌青霉素、抗假單胞菌頭孢菌素、萬古霉素、喹諾酮類和利奈唑胺。外科手術評估時間為入院前1年至BSI發生日期之前。
1.3 統計學方法
應用SPSS 25.0和Stata 15.0軟件進行數據統計分析。連續性變量根據數據是否符合正態分布采用均數±標準差或中位數（下四分位數，上四分位數）表示；分類變量使用頻數和百分比表示。臨床特征的單因素比較采用單因素logistic回歸模型，預測因素的多因素分析采用多因素logistic回歸模型（非條件logistic回歸）。由于本研究是基于ICU-HAI研究數據庫進行數據清理，以CR-AEP所致BSI患者為病例組、以非CR-AEP所致BSI為對照組，從患者臨床特征指標中分析探索CR-AEP所致BSI的預測因素。因此為了確保最終模型的簡約性，結合樣本量，預測因素納入最終多因素logistic回歸模型的自變量篩選方法為：單因素logistic回歸模型中P<0.1，或根據臨床專家建議和既往研究提示存在臨床相關的變量。計算其比值比（odds ratio, OR）及其95%置信區間（confidence interval, CI）。將納入多因素logistic回歸模型的因變量和自變量擬合線性回歸模型，進行多重共線性診斷，分析自變量之間是否存在交互作用。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 基本資料
共納入患者6 627例，共85 652患者住院日，其中符合標準的BSI患者共197例（3.0%），2.3例/千患者住院日（197/85 652）。在197例BSI患者中，男140例，女57例，平均年齡（55.0±16.5）歲，APACHE Ⅱ平均評分為（21.4±8.3）分，入ICU到發生BSI的中位時間為14.0（8.0，25.0）d；CR-AEP所致BSI 83例，發生率為1.3%（83/6 627），1.0例/千患者住院日（83/85 652），非CR-AEP所致BSI 114例。
兩組臨床特征見表1。病例組83例，患者年齡20～94歲，平均（52.1±15.8）歲，男性居多（66.3%），入ICU時APACHEⅡ平均評分為（22.0±8.4）分，入ICU到發生BSI的中位時間為13.0（8.0，21.0）d。對照組114例，患者年齡20～97歲，平均（57.0±16.7）歲，男性居多（74.6%），入ICU時APACHEⅡ平均評分為（21.0±8.2）分，入ICU到發生BSI的中位時間為15.5（8.0，28.0）d。
表1
兩組臨床特征比較
2.2 BSI病原體分布
197例BSI病例分離出病原菌共214株，其中17例分離出2種病原菌。CR-AEP在214株BSI病原菌中所占比例較高［86株（40.2%）］，其中以CRAB ［55株（25.7%）］最為常見，其次為CRE ［25株（11.7%）］，CRPA ［6株（2.8%）］比例稍低。
2.3 單因素分析結果
單因素logistic回歸分析結果顯示，與非CR-AEP所致BSI患者相比，CR-AEP所致BSI患者年齡更小（P=0.041），肝臟疾病比例更高（P=0.040），既往使用替加環素比例較高（P=0.004），但既往使用抗假單胞菌青霉素的比例較低（P=0.004）。病例組碳青霉烯類暴露史的比例稍高于對照組，但差異無統計學意義（80.7% vs. 68.4%，P=0.055）。兩組患者在性別、入ICU的APACHEⅡ評分、入ICU到發生BSI的天數及其他臨床特征上比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
2.4 多因素分析結果
將單因素分析中P<0.1或考慮存在臨床相關性的臨床特征指標納入CR-AEP的多因素logistic回歸模型，包括年齡、入ICU到發生BSI的天數、肝臟疾病、感染性休克、CR-AEP檢測陽性史、免疫抑制劑暴露史、碳青霉烯類暴露史、替加環素暴露史、抗假單胞菌青霉素暴露史、抗假單胞菌頭孢菌素暴露史，變量賦值見表2。多重共線性診斷結果顯示，這些因素之間不存在多重共線性，方差膨脹系數（variance inflation factor, VIF）均接近1，見表2。
表2
變量賦值表和共線性診斷結果
Logistic回歸分析結果（表3）顯示，替加環素暴露史［OR=2.490，95%CI（1.141，5.436）， P=0.022］增加了ICU的BSI患者的病原菌為CR-AEP的風險，而抗假單胞菌青霉素暴露史［OR=0.497，95%CI（0.256，0.964），P=0.039］降低了ICU的BSI患者的病原菌為CR-AEP的風險。Logistic回歸模型Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示，模型擬合良好（χ2=8.527，P=0.384）。
表3
ICU患者BSI病原菌為CR-AEP的預測因素logistic回歸模型結果
3 討論
本研究首次通過選擇非CR-AEP所致BSI患者作為對照組，確定ICU患者BSI病原菌為CR-AEP的預測因素。已有的少數幾項研究評估了ICU患者因1種耐碳青霉烯-GNB或全部CR-GNB所致BSI的危險因素[1，15-20]，但僅有一項研究[1]聚焦于CR-AEP，因為該研究中CR-GNB所致BSI的病原體僅由CR-AEP組成。由于該研究選取CS-GNB所致BSI患者和無CR-GNB所致BSI患者作為對照組，忽略了革蘭陽性球菌和真菌導致的BSI，因此對照組的選擇存在偏倚[1]。這可能更有助于解釋ICU中哪些患者發生CR-GNB所致BSI的風險更高，但對預測可能發生BSI的病原體有局限性。因為在真實的臨床情況下，革蘭陽性球菌和真菌作為可能引起BSI的病原體是不可忽視的。本研究明確了ICU中BSI患者病原菌為CR-AEP的預測因子，對照組不僅納入了CS-AEP所致BSI，而且納入了AEP以外的GNB、GPB和真菌引起的BSI進行了比較。這有助于克服以往研究的局限性。當ICU患者發生可疑的BSI時，如既往使用過替加環素或未使用過抗假單胞菌青霉素，其病原菌為CR-AEP的可能性更高，因此在等待病原體鑒定結果期間，應及時針對CR-AEP所致BSI對患者進行經驗抗菌治療。
本研究結果顯示，有替加環素暴露史的BSI患者，病原菌為CR-AEP的可能性是無暴露史者的2.49倍。雖然不能據此得出結論，有替加環素暴露史的ICU患者發生CR-AEP的BSI風險更高；但在ICU患者中合理使用和管理替加環素，仍然有助于減小患者發生BSI時病原菌為CR-AEP的風險。本研究結果還顯示，既往使用抗假單胞菌青霉素是ICU的BSI患者病原菌為CR-AEP的保護性預測因子，這與之前的一項關于CR-GNB所致BSI危險因素的研究[15]結果相反。這可能是由于在本研究中，既往使用過抗假單胞菌青霉素的患者替加環素暴露史的比例較低。因此應進行進一步研究以確定替加環素或抗假單胞菌青霉素暴露與碳青霉烯類耐藥之間的關系。
既往研究發現碳青霉烯類暴露史是耐碳青霉烯所致GNB導致的HAI（包括但不限于BSI）的危險因素[22-24]。住院患者抗菌藥物的頻繁使用導致的高選擇壓力往往與GNB耐藥性的增加有關[25-26]。在GNB導致的BSI患者中，碳青霉烯類暴露史是CR-GNB所致BSI的獨立危險因素[15]；而這一結果在另一研究中只在未發生VAP的GNB所致BSI患者中成立[1]。而在本研究中，碳青霉烯類暴露史似乎不是ICU的BSI患者病原菌為CR-AEP的預測因子（P=0.081）。可能的原因是，為反映真實的臨床情況，本研究對照組中納入了一些天然耐碳青霉烯類細菌（如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、洋蔥伯克霍爾德菌、真菌等）。因此，加強ICU患者碳青霉烯類抗菌藥物的合理使用和管理，有助于預防BSI病原菌中耐碳青霉烯細菌（包括CR-AEP）的出現。
局限和進一步研究方向：首先，從臨床和已有研究考慮[1]，多黏菌素暴露史也可能是CR-GNB所致BSI的影響因素，但由于在本研究期間國內還未引進多黏菌素進行臨床使用，故本研究沒有評價該因素；其次，由于本研究單位未進行CR-AEP主動篩查，因此本研究也未評估ICU入院前CR-AEP的定植情況；最后，本研究為單中心設計，研究結果的外推性可能受到該ICU類型（中心ICU總是接收危重患者）和該病房多重耐藥菌比例高的限制。因此關于我國ICU的BSI患者病原菌為CR-AEP的預測因素進一步研究方向可以考慮：開展多中心前瞻性研究、納入多黏菌素和入院前CR-AEP的定植情況等可能的影響因素。
綜上，替加環素暴露史或無抗假單胞菌青霉素暴露史是ICU的BSI患者病原菌為CR-AEP的預測因子。這有助于在等待BSI病原菌鑒定結果的同時，預測ICU疑似BSI患者的病原菌是否為CR-AEP，以及時指導臨床針對性地進行經驗性抗菌治療。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
在醫療機構中，耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB）、耐碳青霉烯腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）、耐碳青霉烯銅綠假單胞菌（carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA）已成為一個嚴重的全球性公共衛生和臨床管理問題，是醫院感染（healthcare-associated infection，HAI）的新發病原體，特別是在重癥監護病房（intensive care unit, ICU）更為常見[1-6]。下文將用“CR-AEP”作為CRAB、CRE、CRPA三者的合稱，“AEP”作為鮑曼不動桿菌、腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌三者的合稱。CRAB、CRE或CRPA導致的HAI［包括血流感染（bloodstream infection, BSI）］往往帶來更高的死亡率、更長的住院時間和更高的醫療費用[7-14]。在實際的臨床情況中，當ICU患者出現可能的BSI時，在48～72 h的治療關鍵時間內，在病原菌鑒定尚未出結果的情況下，也宜盡快給予經驗性抗菌藥物治療。因此 BSI 病原體的預測對于指導有效的經驗抗菌治療和盡可能避免不必要的最后手段（如多黏菌素）的使用至關重要。準確預測BSI病原菌的關鍵是對照組的選擇。然而，目前還沒有研究評估CR-AEP整體作為ICU患者BSI病原菌的預測因子。一些研究從整體上評估了耐碳青霉烯革蘭陰性菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacteria, CR-GNB）或CRAB、CRE或CRPA單獨導致BSI的危險因素[1，15-20]。但這些研究對照組的選擇不夠合理帶來了結果的局限性。常見的BSI病原體包括革蘭陰性菌（Gram-negative bacteria，GNB）和革蘭陽性菌（Gram-positive bacteria，GPB）以及真菌。然而，在以往的這些研究中，病例組總是與相應的碳青霉烯類敏感的GNB所致BSI患者進行比較，而忽略了GPB和真菌，這不符合真實的臨床情況。為了克服這一局限性，本研究改進了對照組的選擇，納入碳青霉烯類敏感型AEP（carbapenem-susceptible AEP, CS-AEP）、AEP以外的GNB、GPB和真菌，以明確ICU的BSI患者病原菌為CR-AEP的預測因素。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇在四川大學華西醫院的ICU-HAI研究數據庫中2015年－2019年入住過中心ICU的患者。納入標準：ICU住院時間>2 d（日歷日）、年齡≥18歲、在1次ICU住院期間只發生了1次ICU獲得性BSI。排除標準：因醫療糾紛導致住院時間過長（超過1年）的患者。本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會審查［2018年審（410）號］，并豁免知情同意書。患者數據在分析前進行匿名化處理。
1.2 研究方法
1.2.1 研究設計
基于ICU-HAI研究數據庫的病例對照研究。本研究的ICU-HAI研究數據庫基于ICU-HAI目標性監測系統和ICU監護系統以及電子病歷系統（electronic medical record，EMR）建立。其中ICU-HAI目標性監測系統對所有入住ICU的患者開展HAI前瞻性監測，收集ICU患者的HAI相關數據，主要涉及患者的基本信息（人口學特征）、出入ICU信息、臨床結局信息、導管相關信息、ICU-HAI信息等；ICU監護系統和 EMR 系統則收集了患者的監護數據、住院診療護理等詳細信息。對3個系統產生的原始數據進行數據治理，通過唯一識別編碼建立ICU-HAI研究數據庫。
1.2.2 研究變量
包括BSI的病原體構成、病例組和對照組設置，以及可能影響CR-AEP所致BSI發生的臨床因素，包括人口學特征、合并疾病和可能的診療護理因素等。
① 定義。對BSI的病原體構成進行描述性分析，根據ICU獲得性BSI患者的病原體是否為CR-AEP分為病例組和對照組。其中，CR-AEP所致BSI患者為病例組，非CR-AEP所致BSI為對照組。對照組中的BSI包括CS-AEP、AEP以外的GNB、GPB和真菌所致的BSI。BSI病例為ICU-HAI研究數據庫前瞻性收集，其判定依據美國疾病預防控制中心的BSI判斷標準。BSI的例次感染率為感染例次數/ICU住院例數×100%、千患者日感染率為感染例次數/ICU患者住院總日數×1 000。
② 可能的預測因素。通過回顧已發表的相關文獻以及咨詢HAI管理專家、ICU臨床專家，結合ICU-HAI研究數據庫情況確定納入可能影響CR-AEP所致BSI的因素作為可能的預測因素，包括：人口學特征（年齡、性別）、代表入ICU時的病情危重程度的急性生理學及慢性健康狀況（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）評分[21]、入ICU時合并癥（包括糖尿病、高血壓、呼吸系統疾病、心血管疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、惡性腫瘤、器官衰竭、感染性休克、肺炎、胰腺炎等，從入ICU診斷中檢索提取）、BSI以外的HAI、呼吸機相關性肺炎（ventilator-associated pneumonia, VAP）、CR-AEP檢測陽性、侵入性手術、ICU期間使用過免疫抑制劑和抗菌藥物等。從ICU-HAI研究數據庫檢索包括VAP和BSI在內的HAI，從檢驗數據中評估從入院至發生BSI之前的CR-AEP檢測陽性病史。侵入性手術包括外科手術、中心靜脈導管、機械通氣和導尿管。免疫抑制劑暴露定義為本次住ICU期間使用過潑尼龍≥15 mg/d或與每日其他等效類固醇，或西羅莫司/他克莫司。抗菌藥物暴露包括本次住ICU期間使用過碳青霉烯類、替加環素、抗假單胞菌青霉素、抗假單胞菌頭孢菌素、萬古霉素、喹諾酮類和利奈唑胺。外科手術評估時間為入院前1年至BSI發生日期之前。
1.3 統計學方法
應用SPSS 25.0和Stata 15.0軟件進行數據統計分析。連續性變量根據數據是否符合正態分布采用均數±標準差或中位數（下四分位數，上四分位數）表示；分類變量使用頻數和百分比表示。臨床特征的單因素比較采用單因素logistic回歸模型，預測因素的多因素分析采用多因素logistic回歸模型（非條件logistic回歸）。由于本研究是基于ICU-HAI研究數據庫進行數據清理，以CR-AEP所致BSI患者為病例組、以非CR-AEP所致BSI為對照組，從患者臨床特征指標中分析探索CR-AEP所致BSI的預測因素。因此為了確保最終模型的簡約性，結合樣本量，預測因素納入最終多因素logistic回歸模型的自變量篩選方法為：單因素logistic回歸模型中P<0.1，或根據臨床專家建議和既往研究提示存在臨床相關的變量。計算其比值比（odds ratio, OR）及其95%置信區間（confidence interval, CI）。將納入多因素logistic回歸模型的因變量和自變量擬合線性回歸模型，進行多重共線性診斷，分析自變量之間是否存在交互作用。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 基本資料
共納入患者6 627例，共85 652患者住院日，其中符合標準的BSI患者共197例（3.0%），2.3例/千患者住院日（197/85 652）。在197例BSI患者中，男140例，女57例，平均年齡（55.0±16.5）歲，APACHE Ⅱ平均評分為（21.4±8.3）分，入ICU到發生BSI的中位時間為14.0（8.0，25.0）d；CR-AEP所致BSI 83例，發生率為1.3%（83/6 627），1.0例/千患者住院日（83/85 652），非CR-AEP所致BSI 114例。
兩組臨床特征見表1。病例組83例，患者年齡20～94歲，平均（52.1±15.8）歲，男性居多（66.3%），入ICU時APACHEⅡ平均評分為（22.0±8.4）分，入ICU到發生BSI的中位時間為13.0（8.0，21.0）d。對照組114例，患者年齡20～97歲，平均（57.0±16.7）歲，男性居多（74.6%），入ICU時APACHEⅡ平均評分為（21.0±8.2）分，入ICU到發生BSI的中位時間為15.5（8.0，28.0）d。
表1
兩組臨床特征比較
2.2 BSI病原體分布
197例BSI病例分離出病原菌共214株，其中17例分離出2種病原菌。CR-AEP在214株BSI病原菌中所占比例較高［86株（40.2%）］，其中以CRAB ［55株（25.7%）］最為常見，其次為CRE ［25株（11.7%）］，CRPA ［6株（2.8%）］比例稍低。
2.3 單因素分析結果
單因素logistic回歸分析結果顯示，與非CR-AEP所致BSI患者相比，CR-AEP所致BSI患者年齡更小（P=0.041），肝臟疾病比例更高（P=0.040），既往使用替加環素比例較高（P=0.004），但既往使用抗假單胞菌青霉素的比例較低（P=0.004）。病例組碳青霉烯類暴露史的比例稍高于對照組，但差異無統計學意義（80.7% vs. 68.4%，P=0.055）。兩組患者在性別、入ICU的APACHEⅡ評分、入ICU到發生BSI的天數及其他臨床特征上比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
2.4 多因素分析結果
將單因素分析中P<0.1或考慮存在臨床相關性的臨床特征指標納入CR-AEP的多因素logistic回歸模型，包括年齡、入ICU到發生BSI的天數、肝臟疾病、感染性休克、CR-AEP檢測陽性史、免疫抑制劑暴露史、碳青霉烯類暴露史、替加環素暴露史、抗假單胞菌青霉素暴露史、抗假單胞菌頭孢菌素暴露史，變量賦值見表2。多重共線性診斷結果顯示，這些因素之間不存在多重共線性，方差膨脹系數（variance inflation factor, VIF）均接近1，見表2。
表2
變量賦值表和共線性診斷結果
Logistic回歸分析結果（表3）顯示，替加環素暴露史［OR=2.490，95%CI（1.141，5.436）， P=0.022］增加了ICU的BSI患者的病原菌為CR-AEP的風險，而抗假單胞菌青霉素暴露史［OR=0.497，95%CI（0.256，0.964），P=0.039］降低了ICU的BSI患者的病原菌為CR-AEP的風險。Logistic回歸模型Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示，模型擬合良好（χ2=8.527，P=0.384）。
表3
ICU患者BSI病原菌為CR-AEP的預測因素logistic回歸模型結果
3 討論
本研究首次通過選擇非CR-AEP所致BSI患者作為對照組，確定ICU患者BSI病原菌為CR-AEP的預測因素。已有的少數幾項研究評估了ICU患者因1種耐碳青霉烯-GNB或全部CR-GNB所致BSI的危險因素[1，15-20]，但僅有一項研究[1]聚焦于CR-AEP，因為該研究中CR-GNB所致BSI的病原體僅由CR-AEP組成。由于該研究選取CS-GNB所致BSI患者和無CR-GNB所致BSI患者作為對照組，忽略了革蘭陽性球菌和真菌導致的BSI，因此對照組的選擇存在偏倚[1]。這可能更有助于解釋ICU中哪些患者發生CR-GNB所致BSI的風險更高，但對預測可能發生BSI的病原體有局限性。因為在真實的臨床情況下，革蘭陽性球菌和真菌作為可能引起BSI的病原體是不可忽視的。本研究明確了ICU中BSI患者病原菌為CR-AEP的預測因子，對照組不僅納入了CS-AEP所致BSI，而且納入了AEP以外的GNB、GPB和真菌引起的BSI進行了比較。這有助于克服以往研究的局限性。當ICU患者發生可疑的BSI時，如既往使用過替加環素或未使用過抗假單胞菌青霉素，其病原菌為CR-AEP的可能性更高，因此在等待病原體鑒定結果期間，應及時針對CR-AEP所致BSI對患者進行經驗抗菌治療。
本研究結果顯示，有替加環素暴露史的BSI患者，病原菌為CR-AEP的可能性是無暴露史者的2.49倍。雖然不能據此得出結論，有替加環素暴露史的ICU患者發生CR-AEP的BSI風險更高；但在ICU患者中合理使用和管理替加環素，仍然有助于減小患者發生BSI時病原菌為CR-AEP的風險。本研究結果還顯示，既往使用抗假單胞菌青霉素是ICU的BSI患者病原菌為CR-AEP的保護性預測因子，這與之前的一項關于CR-GNB所致BSI危險因素的研究[15]結果相反。這可能是由于在本研究中，既往使用過抗假單胞菌青霉素的患者替加環素暴露史的比例較低。因此應進行進一步研究以確定替加環素或抗假單胞菌青霉素暴露與碳青霉烯類耐藥之間的關系。
既往研究發現碳青霉烯類暴露史是耐碳青霉烯所致GNB導致的HAI（包括但不限于BSI）的危險因素[22-24]。住院患者抗菌藥物的頻繁使用導致的高選擇壓力往往與GNB耐藥性的增加有關[25-26]。在GNB導致的BSI患者中，碳青霉烯類暴露史是CR-GNB所致BSI的獨立危險因素[15]；而這一結果在另一研究中只在未發生VAP的GNB所致BSI患者中成立[1]。而在本研究中，碳青霉烯類暴露史似乎不是ICU的BSI患者病原菌為CR-AEP的預測因子（P=0.081）。可能的原因是，為反映真實的臨床情況，本研究對照組中納入了一些天然耐碳青霉烯類細菌（如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、洋蔥伯克霍爾德菌、真菌等）。因此，加強ICU患者碳青霉烯類抗菌藥物的合理使用和管理，有助于預防BSI病原菌中耐碳青霉烯細菌（包括CR-AEP）的出現。
局限和進一步研究方向：首先，從臨床和已有研究考慮[1]，多黏菌素暴露史也可能是CR-GNB所致BSI的影響因素，但由于在本研究期間國內還未引進多黏菌素進行臨床使用，故本研究沒有評價該因素；其次，由于本研究單位未進行CR-AEP主動篩查，因此本研究也未評估ICU入院前CR-AEP的定植情況；最后，本研究為單中心設計，研究結果的外推性可能受到該ICU類型（中心ICU總是接收危重患者）和該病房多重耐藥菌比例高的限制。因此關于我國ICU的BSI患者病原菌為CR-AEP的預測因素進一步研究方向可以考慮：開展多中心前瞻性研究、納入多黏菌素和入院前CR-AEP的定植情況等可能的影響因素。
綜上，替加環素暴露史或無抗假單胞菌青霉素暴露史是ICU的BSI患者病原菌為CR-AEP的預測因子。這有助于在等待BSI病原菌鑒定結果的同時，預測ICU疑似BSI患者的病原菌是否為CR-AEP，以及時指導臨床針對性地進行經驗性抗菌治療。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
