引用本文： 汪世坤, 王永才, 張健, 劉凱. 阿司匹林對比利伐沙班預防全膝關節置換術后靜脈血栓栓塞癥有效性和安全性的 Meta 分析. 華西醫學, 2023, 38(10): 1490-1494. doi: 10.7507/1002-0179.202302032 復制
全膝關節置換術（total knee arthroplasty, TKA）作為膝關節骨關節炎、類風濕性關節炎、創傷性骨關節炎等疾病終末期的重要治療手段，其手術效果良好，但術后可能出現靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）等并發癥。VTE 主要包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，據文獻報道，未經預防的情況下 TKA 術后深靜脈血栓的發生率為 41%～85%，肺栓塞的發生率為 1.5%～10%[1]。VTE 的發生會影響患者術后的康復鍛煉計劃和功能恢復，甚至給患者帶來危及生命的風險。因此，TKA 術后 VTE 的預防尤為重要。目前，基礎預防、物理預防和藥物預防的聯合預防措施是 TKA 術后預防 VTE 的主要方案。利伐沙班和阿司匹林都是可作為選擇的藥物。利伐沙班作為新型口服抗凝劑，已有相關文獻證實其能有效預防 TKA 術后 VTE[2-3]。而阿司匹林在 TKA 術后預防 VTE 的安全性和有效性尚存爭議，且其在臨床上很少作為唯一藥物進行 VTE 預防。同時，阿司匹林和利伐沙班預防 TKA 術后 VTE 的效果差異尚無確切定論。因此，本研究采用循證醫學的方法來比較 2 種藥物的有效性和安全性，為臨床用藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：① 研究類型：隨機對照試驗，語種限定為中英文；② 研究對象：因各種原因行單側 TKA 的患者；③ 采取的干預措施：阿司匹林組術后規律口服阿司匹林抗凝預防血栓，利伐沙班組術后規律口服利伐沙班抗凝預防血栓，其余基礎預防和物理預防的措施 2 組相同；④ 主要結局指標：有效性指標包括下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞，安全性指標包括出血并發癥、傷口并發癥。
排除標準：① 綜述、系統評價、評論、指南、動物實驗、重復文獻、文摘和會議論文等；② 無法提取完整數據的文獻資料；③ 所納入患者術前已明確有血栓或使用了可能影響結果的藥物。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 Cochrane Library、Embase、Web of Science、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫、萬方、維普、中國知網 8 個數據庫，檢索時限為建庫至 2023 年 6 月，檢索語種限定為中英文。采用主題詞加自由詞的方式進行檢索。中文檢索詞為“全膝關節置換術”“全膝關節成形術”“阿司匹林”“乙酰水楊酸”“隨機對照試驗”等，英文檢索詞為“Total Knee Arthroplasty”“Total Knee Replacement”“Aspirin”“randomized controlled trial”等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與數據提取
由 2 名研究人員獨立閱讀文獻標題和摘要，排除與本研究內容不相符的文獻，再按照納入與排除標準仔細閱讀全文并提取資料。如遇分歧，則協商解決或咨詢第 3 位研究人員協助判斷。提取的資料主要有作者、論文發表時間、樣本量、阿司匹林與利伐沙班的使用劑量和時間、研究對象基線特征和主要結局指標。
1.4 文獻質量評價
由 2 名研究人員采用 Cochrane 偏倚風險評估工具獨立對文獻進行質量評價，遇分歧時協商解決或咨詢第 3 位研究人員協助判斷。評價的結果包括高風險、低風險和風險不明確。
1.5 統計學方法
Meta 分析采用 RevMan 5.3 軟件。納入文獻的異質性評估采用 Q 檢驗和 I2 值，若 Q 檢驗所對應的 P>0.1 且 I2<50%，則表明各文獻間異質性無統計學意義，采用固定效應模型，反之則表明各文獻間存在異質性，進一步尋找異質性來源。二分類變量采用相對危險度（relative risk, RR）作為合并統計量，并報告 95%置信區間（confidence interval, CI），檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：中國知網（
2.2 納入研究的基本情況及質量評價
本研究納入 4 篇中文文獻[5-6, 8, 10]和3 篇英文文獻[4, 7, 9]，發表年限為 2014 年—2022 年，共包括 714 例患者，其中阿司匹林組 356 例，利伐沙班組 358 例。納入研究的基本情況見表1。文獻質量評價結果見圖2。
表1
納入研究的基本情況
圖2
納入文獻的 Cochrane 偏倚風險評估圖
a. 總偏倚風險比例；b. 各文獻偏倚風險。綠色表示偏倚風險低，黃色表示偏倚風險不明確，紅色表示偏倚風險高；①：隨機序列產生；②：分配隱藏；③：對研究者和受試者施盲；④：研究結果盲法評價；⑤：結果數據完整性；⑥：選擇性報告研究結果；⑦：其他偏倚
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 下肢深靜脈血栓發生率
納入分析的 7 篇[4-10]文獻均報道了下肢深靜脈血栓的發生情況，納入分析的文獻間異質性無統計學意義，選擇固定效應模型。結果顯示，阿司匹林組下肢深靜脈血栓發生率高于利伐沙班組（P<0.05），見表2。
表2
阿司匹林對比利伐沙班預防全膝關節置換術后靜脈血栓栓塞癥安全性和有效性的 Meta 分析結果
2.3.2 出血并發癥發生率
納入分析的文獻中有 4 篇[4-6, 9]報道了出血并發癥的發生情況，所有的出血并發癥均為皮膚瘀斑等非大出血并發癥，納入分析的文獻間異質性無統計學意義，選擇固定效應模型。結果顯示，阿司匹林組出血并發癥發生率低于利伐沙班組（P<0.05），見表2。
2.3.3 傷口并發癥發生率
納入分析的文獻中有 3 篇[4, 7, 9]報道了傷口并發癥發生的情況，納入分析的文獻間異質性無統計學意義，選擇固定效應模型。結果顯示，兩組的傷口并發癥發生率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。
2.3.4 肺栓塞發生率
納入分析的文獻中有 2 篇[5, 9]報道了肺栓塞發生的情況，因這 2 篇文獻的樣本量較小以及肺栓塞發生率較低等原因，其中 1 篇[9]沒有肺栓塞發生，另 1 篇[5]只有阿司匹林組有 1 例患者發生肺栓塞，故不對肺栓塞情況進行 Meta 分析。
3 討論
由于 TKA 術后 VTE 的高發生率以及 VTE 的嚴重危害性，在 TKA 術后常規預防 VTE 已基本達成共識[11-12]。而對 VTE 進行預防的抗凝藥物有很多，從傳統的肝素到低分子肝素及肝素衍生物都可起到安全且有效的抗凝作用。但由于這些藥物需要皮下給藥，不方便患者出院后用藥，因此又出現了新型口服抗凝藥。利伐沙班作為第 1 個新型口服抗凝藥，是Ⅹa 因子直接抑制劑，其用藥方便且不需要常規監測，能明顯提高患者的用藥依從性，在臨床上迅速得到推廣[13]。阿司匹林在臨床上最早時用作解熱鎮痛藥，后來廣泛用于心血管相關疾病的抗血栓治療[14]。而對骨科大手術患者 VTE 的預防方面，阿司匹林在 2012 年才首次被推薦為 VTE 預防藥物[11]，國內 2016 年才首次推薦[12]。同時，國外也有相關研究證實了阿司匹林預防 TKA 術后 VTE 有效[15-16]，但國內將阿司匹林作為唯一藥物進行 VTE 預防的方案還是較少。
本研究結果顯示，阿司匹林組的下肢深靜脈血栓發生率高于利伐沙班組。而 Matharu 等[17]認為在 TKA 術后預防 VTE 方面，阿司匹林和利伐沙班等其他抗凝藥物在安全性和有效性無明顯差異。這與本研究結果不一致，我們認為這種差異的存在可能有如下原因：一是研究對象不同，Matharu 等[17]的研究對象除了接受 TKA 的患者外，接受全髖關節置換術的患者也同樣被納入，而 TKA 相較于全髖關節置換術，患者術后 VTE 的發生率更高[18]；二是在本研究納入的文獻中，只有 Colleoni 等[7]和 Hongnaparak 等[9]的研究結果顯示阿司匹林組下肢深靜脈血栓的發生率不高于利伐沙班組，而這 2 項研究中阿司匹林的每日總用量均為 300 mg，比其他 5 項研究的阿司匹林用量都大，因此這種差異不除外是因為阿司匹林的用法用量不同造成的偏倚。
本研究結果顯示，阿司匹林組患者出血并發癥發生率低于利伐沙班組，兩組的切口并發癥發生率無明顯差異。而本研究所納入的所有病例中，所有的出血并發癥均為皮膚瘀斑等非大出血并發癥，無重要器官或危及生命的大出血并發癥。我們的研究結果與 Hu 等[19]的觀點一致，但阿司匹林已被明確證實有增加胃出血的風險[20]，因此合并胃潰瘍病史的患者需謹慎使用阿司匹林。
目前由于醫務人員及患者越來越重視 VTE，肺栓塞發生率相比以前明顯降低，以至于本研究納入的 714 例患者中只有 1 例發生肺栓塞，故未對肺栓塞發生率進行進一步 Meta 分析。但 Xu 等[21]認為在 TKA 和全髖關節置換術術后，阿司匹林組和利伐沙班組肺栓塞發生率無明顯差異。因此，阿司匹林和利伐沙班均能有效控制肺栓塞事件的發生。
綜上所述，利伐沙班在 TKA 術后預防 VTE 的效果優于阿司匹林，但有增加出血并發癥的風險。但本研究也存在一些局限性，例如不同研究之間阿司匹林的用法用量不同，納入分析的樣本量較少，未對阿司匹林的不同用法用量進行亞組分析，后續還需要有更多高質量的隨機對照試驗來進一步比較阿司匹林不同用法用量之間的差異。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
全膝關節置換術（total knee arthroplasty, TKA）作為膝關節骨關節炎、類風濕性關節炎、創傷性骨關節炎等疾病終末期的重要治療手段，其手術效果良好，但術后可能出現靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）等并發癥。VTE 主要包括深靜脈血栓形成和肺栓塞，據文獻報道，未經預防的情況下 TKA 術后深靜脈血栓的發生率為 41%～85%，肺栓塞的發生率為 1.5%～10%[1]。VTE 的發生會影響患者術后的康復鍛煉計劃和功能恢復，甚至給患者帶來危及生命的風險。因此，TKA 術后 VTE 的預防尤為重要。目前，基礎預防、物理預防和藥物預防的聯合預防措施是 TKA 術后預防 VTE 的主要方案。利伐沙班和阿司匹林都是可作為選擇的藥物。利伐沙班作為新型口服抗凝劑，已有相關文獻證實其能有效預防 TKA 術后 VTE[2-3]。而阿司匹林在 TKA 術后預防 VTE 的安全性和有效性尚存爭議，且其在臨床上很少作為唯一藥物進行 VTE 預防。同時，阿司匹林和利伐沙班預防 TKA 術后 VTE 的效果差異尚無確切定論。因此，本研究采用循證醫學的方法來比較 2 種藥物的有效性和安全性，為臨床用藥提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
納入標準：① 研究類型：隨機對照試驗，語種限定為中英文；② 研究對象：因各種原因行單側 TKA 的患者；③ 采取的干預措施：阿司匹林組術后規律口服阿司匹林抗凝預防血栓，利伐沙班組術后規律口服利伐沙班抗凝預防血栓，其余基礎預防和物理預防的措施 2 組相同；④ 主要結局指標：有效性指標包括下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞，安全性指標包括出血并發癥、傷口并發癥。
排除標準：① 綜述、系統評價、評論、指南、動物實驗、重復文獻、文摘和會議論文等；② 無法提取完整數據的文獻資料；③ 所納入患者術前已明確有血栓或使用了可能影響結果的藥物。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 Cochrane Library、Embase、Web of Science、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫、萬方、維普、中國知網 8 個數據庫，檢索時限為建庫至 2023 年 6 月，檢索語種限定為中英文。采用主題詞加自由詞的方式進行檢索。中文檢索詞為“全膝關節置換術”“全膝關節成形術”“阿司匹林”“乙酰水楊酸”“隨機對照試驗”等，英文檢索詞為“Total Knee Arthroplasty”“Total Knee Replacement”“Aspirin”“randomized controlled trial”等。以 PubMed 為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與數據提取
由 2 名研究人員獨立閱讀文獻標題和摘要，排除與本研究內容不相符的文獻，再按照納入與排除標準仔細閱讀全文并提取資料。如遇分歧，則協商解決或咨詢第 3 位研究人員協助判斷。提取的資料主要有作者、論文發表時間、樣本量、阿司匹林與利伐沙班的使用劑量和時間、研究對象基線特征和主要結局指標。
1.4 文獻質量評價
由 2 名研究人員采用 Cochrane 偏倚風險評估工具獨立對文獻進行質量評價，遇分歧時協商解決或咨詢第 3 位研究人員協助判斷。評價的結果包括高風險、低風險和風險不明確。
1.5 統計學方法
Meta 分析采用 RevMan 5.3 軟件。納入文獻的異質性評估采用 Q 檢驗和 I2 值，若 Q 檢驗所對應的 P>0.1 且 I2<50%，則表明各文獻間異質性無統計學意義，采用固定效應模型，反之則表明各文獻間存在異質性，進一步尋找異質性來源。二分類變量采用相對危險度（relative risk, RR）作為合并統計量，并報告 95%置信區間（confidence interval, CI），檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：中國知網（
2.2 納入研究的基本情況及質量評價
本研究納入 4 篇中文文獻[5-6, 8, 10]和3 篇英文文獻[4, 7, 9]，發表年限為 2014 年—2022 年，共包括 714 例患者，其中阿司匹林組 356 例，利伐沙班組 358 例。納入研究的基本情況見表1。文獻質量評價結果見圖2。
表1
納入研究的基本情況
圖2
納入文獻的 Cochrane 偏倚風險評估圖
a. 總偏倚風險比例；b. 各文獻偏倚風險。綠色表示偏倚風險低，黃色表示偏倚風險不明確，紅色表示偏倚風險高；①：隨機序列產生；②：分配隱藏；③：對研究者和受試者施盲；④：研究結果盲法評價；⑤：結果數據完整性；⑥：選擇性報告研究結果；⑦：其他偏倚
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 下肢深靜脈血栓發生率
納入分析的 7 篇[4-10]文獻均報道了下肢深靜脈血栓的發生情況，納入分析的文獻間異質性無統計學意義，選擇固定效應模型。結果顯示，阿司匹林組下肢深靜脈血栓發生率高于利伐沙班組（P<0.05），見表2。
表2
阿司匹林對比利伐沙班預防全膝關節置換術后靜脈血栓栓塞癥安全性和有效性的 Meta 分析結果
2.3.2 出血并發癥發生率
納入分析的文獻中有 4 篇[4-6, 9]報道了出血并發癥的發生情況，所有的出血并發癥均為皮膚瘀斑等非大出血并發癥，納入分析的文獻間異質性無統計學意義，選擇固定效應模型。結果顯示，阿司匹林組出血并發癥發生率低于利伐沙班組（P<0.05），見表2。
2.3.3 傷口并發癥發生率
納入分析的文獻中有 3 篇[4, 7, 9]報道了傷口并發癥發生的情況，納入分析的文獻間異質性無統計學意義，選擇固定效應模型。結果顯示，兩組的傷口并發癥發生率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。
2.3.4 肺栓塞發生率
納入分析的文獻中有 2 篇[5, 9]報道了肺栓塞發生的情況，因這 2 篇文獻的樣本量較小以及肺栓塞發生率較低等原因，其中 1 篇[9]沒有肺栓塞發生，另 1 篇[5]只有阿司匹林組有 1 例患者發生肺栓塞，故不對肺栓塞情況進行 Meta 分析。
3 討論
由于 TKA 術后 VTE 的高發生率以及 VTE 的嚴重危害性，在 TKA 術后常規預防 VTE 已基本達成共識[11-12]。而對 VTE 進行預防的抗凝藥物有很多，從傳統的肝素到低分子肝素及肝素衍生物都可起到安全且有效的抗凝作用。但由于這些藥物需要皮下給藥，不方便患者出院后用藥，因此又出現了新型口服抗凝藥。利伐沙班作為第 1 個新型口服抗凝藥，是Ⅹa 因子直接抑制劑，其用藥方便且不需要常規監測，能明顯提高患者的用藥依從性，在臨床上迅速得到推廣[13]。阿司匹林在臨床上最早時用作解熱鎮痛藥，后來廣泛用于心血管相關疾病的抗血栓治療[14]。而對骨科大手術患者 VTE 的預防方面，阿司匹林在 2012 年才首次被推薦為 VTE 預防藥物[11]，國內 2016 年才首次推薦[12]。同時，國外也有相關研究證實了阿司匹林預防 TKA 術后 VTE 有效[15-16]，但國內將阿司匹林作為唯一藥物進行 VTE 預防的方案還是較少。
本研究結果顯示，阿司匹林組的下肢深靜脈血栓發生率高于利伐沙班組。而 Matharu 等[17]認為在 TKA 術后預防 VTE 方面，阿司匹林和利伐沙班等其他抗凝藥物在安全性和有效性無明顯差異。這與本研究結果不一致，我們認為這種差異的存在可能有如下原因：一是研究對象不同，Matharu 等[17]的研究對象除了接受 TKA 的患者外，接受全髖關節置換術的患者也同樣被納入，而 TKA 相較于全髖關節置換術，患者術后 VTE 的發生率更高[18]；二是在本研究納入的文獻中，只有 Colleoni 等[7]和 Hongnaparak 等[9]的研究結果顯示阿司匹林組下肢深靜脈血栓的發生率不高于利伐沙班組，而這 2 項研究中阿司匹林的每日總用量均為 300 mg，比其他 5 項研究的阿司匹林用量都大，因此這種差異不除外是因為阿司匹林的用法用量不同造成的偏倚。
本研究結果顯示，阿司匹林組患者出血并發癥發生率低于利伐沙班組，兩組的切口并發癥發生率無明顯差異。而本研究所納入的所有病例中，所有的出血并發癥均為皮膚瘀斑等非大出血并發癥，無重要器官或危及生命的大出血并發癥。我們的研究結果與 Hu 等[19]的觀點一致，但阿司匹林已被明確證實有增加胃出血的風險[20]，因此合并胃潰瘍病史的患者需謹慎使用阿司匹林。
目前由于醫務人員及患者越來越重視 VTE，肺栓塞發生率相比以前明顯降低，以至于本研究納入的 714 例患者中只有 1 例發生肺栓塞，故未對肺栓塞發生率進行進一步 Meta 分析。但 Xu 等[21]認為在 TKA 和全髖關節置換術術后，阿司匹林組和利伐沙班組肺栓塞發生率無明顯差異。因此，阿司匹林和利伐沙班均能有效控制肺栓塞事件的發生。
綜上所述，利伐沙班在 TKA 術后預防 VTE 的效果優于阿司匹林，但有增加出血并發癥的風險。但本研究也存在一些局限性，例如不同研究之間阿司匹林的用法用量不同，納入分析的樣本量較少，未對阿司匹林的不同用法用量進行亞組分析，后續還需要有更多高質量的隨機對照試驗來進一步比較阿司匹林不同用法用量之間的差異。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
