臨床上對于需手術治療的難治性癲癇，術前精確定位致癇灶是提高臨床手術治療成功率的關鍵。目前盡管采用電刺激方式定位致癇灶已經在國內外多個醫學中心廣泛開展，但對于顱內立體定向腦電圖（stereoelectroencephalography, SEEG）的術前植入評估及電刺激誘發腦電活動的解讀仍不夠完善和嚴謹，尤其是電極植入模式、刺激參數設計以及手術預后相關性等方面仍存在諸多局限性和未知領域。該文圍繞基于 SEEG 的立體電刺激誘發腦電活動在評估難治性癲癇領域中的臨床背景、應用現狀、技術進展及發展趨勢進行了綜述，著重闡述了該技術在臨床致癇灶定位和大腦皮質功能評價 2 個方面的應用現狀，以及電刺激過程中的安全性及高頻/低頻兩類常用電刺激模式的特點。
引用本文： 陳文靜, 張月, 賴大坤, 李真林. 基于立體定向腦電圖的電刺激在難治性癲癇評估中的臨床應用進展. 華西醫學, 2023, 38(5): 645-652. doi: 10.7507/1002-0179.202212112 復制
癲癇是一種大腦神經元異常放電引起的大腦功能短暫障礙的神經系統慢性疾病。對于需手術治療的難治性癲癇，術前精確定位癲癇致癇灶是提高臨床手術治療成功率的關鍵。基于顱內立體定向腦電圖（stereoelectroencephalography, SEEG）的電刺激技術是一項難治性癲癇外科術前評估新技術，不僅可以定位癲癇發作區及功能區，還可以探查潛在的癲癇網絡。近年來國際上對于 SEEG 的相關臨床研究和技術發展已有較為全面的文獻綜述報道[1]，國內對于 SEEG 的臨床應用亦形成了專家共識以供臨床醫生參考[2]。然而，對于電刺激技術本身及其在難治性癲癇評估中的臨床應用，則更多是側重于在匯總分析臨床病例數據的基礎上報道該技術的操作步驟、手術結果及其在射頻熱凝中的作用等[3-4]，或是側重于在綜合分析多個臨床醫療中心回訪數據的基礎上探討標準化的操作流程[5]。因此，本文圍繞基于 SEEG 的立體電刺激對難治性癲癇的術前致癇灶和功能區定位評估，通過引述分析國內外相關研究，旨在從該技術的早期起源到當前的臨床應用現狀進行全面綜述，特別是結合筆者的臨床實踐經驗對臨床電刺激應用中的刺激方法、刺激參數及其安全性等方面問題進行建設性評論和建議，同時總結了當前該技術在臨床應用中還存在的挑戰和將來的發展趨勢。
1 臨床背景
近年來，癲癇的術前影像評估、手術規劃以及前沿性的癲癇發作基因機制、高熱抽搐、周期性昏迷發作等癥狀的前沿研究在國際上受到廣泛關注[6]。目前，全球大約有 5000 萬癲癇患者，其中 80%的患者可以通過藥物來控制癲癇發作，其余 20%患者的癲癇為難治性癲癇，無法通過藥物治療來緩解，只能采取手術或其他治療[7-9]。然而，仍然有相當部分的難治性癲癇患者經過手術治療后，依舊無法控制癲癇的發作[10]。因此準確定位癲癇致癇灶顯得至關重要[11]。癲癇的臨床診斷技術主要包括頭皮腦電圖、視頻腦電圖、功能 MRI、正電子發射體層成像、單光子發射計算機斷層成像、腦磁圖等[12-13]。當癲癇患者的癥狀學、頭皮腦電圖及影像學檢查結果一致時，可以清晰地定位致癇灶，精準地指導手術切除或其他適宜的治療。但是，對于難治性癲癇，或者當癲癇患者的癥狀學、頭皮腦電圖及影像學檢查結果不一致時，則提示有多個可疑的病灶或者病灶靠近功能區，常規的頭皮腦電圖、視頻腦電圖等診斷技術往往不能達到癲癇手術精確定位致癇灶和功能區的要求，此時下一步診療則需要植入顱內電極來監測顱內腦電活動并在術中定位致癇灶[14]。
近期隨著成像引導技術、先進的成像方法及手術機器人技術的不斷進步[15-16]，通過立體定位裝置將顱內深部電極穿過鉆孔的位置植入大腦深部獲得的 SEEG，以其更高的安全度和精準度在難治性癲癇患者的臨床診療應用中越來越廣泛[17]，而且具有絕對的必要性（圖1）。早在 1957 年－1970 年初期，Talairach 等[18]就在法國巴黎圣安妮醫院首先記錄到了 SEEG，并研究了扣帶回刺激和額葉區的運動功能刺激。2018 年的一項醫療保險及醫療補助研究表明，SEEG 作為首選的顱內監測方式，其使用量從 2000 年到 2016 年增加了 1.5 倍[19]。一項大型 Meta 分析顯示，SEEG 比皮質腦電圖更安全，其手術并發癥總發生率為 0.9%～1.7%，而皮質腦電圖的手術并發癥總發生率為 1.5%～4.8%[20]。隨著 SEEG 的迅猛發展，近年來基于 SEEG 的立體定向皮質電刺激技術亦逐漸興起[3-4]。2022 年，Suller 等[5]提出電刺激是耐藥性癲癇患者術前評估的重要工具。它不僅可以定位癲癇發作區并建立潛在的癲癇網絡，還可以成為探索癲癇患者大腦網絡連接的有用工具。目前，臨床上電刺激作為癲癇外科手術檢查的一個重要組成部分，既能以更高的解剖學和生理學精度來識別功能區及致癇灶，同時也可以在顱內腦電活動的監測中起至關重要的作用。然而，盡管電刺激可以通過 SEEG 定向電極深入到腦溝、大腦半球的中線、基底表面及某些重要的大腦深部結構（如皮質腦電圖無法達到的海馬、島葉等），但是各研究中心在基于 SEEG 的立體電刺激定位癲癇致癇灶的技術探索和臨床應用中，還存在很多爭論和未知領域。
圖1
手術機器人引導下的立體電刺激誘發腦電活動對癲癇致癇灶的術前定位評估
2 立體定向電刺激的應用現狀
2.1 立體電刺激的定義
1874 年 Bartholow[21]首次直接對一名 30 多歲女性的大腦組織進行電刺激，產生了一系列感覺及運動反應。隨后，有研究者對電刺激進行了持續改進并廣泛運用于臨床，在切除致癇灶前應用電刺激明確語言、感覺、運動及其余相關皮質功能區域的具體分布情況，最終建立了電刺激作為術前定位功能區的金標準[22]。目前，對電刺激技術的定義已逐漸形成共識，即指通過植入顱內電極，輸入一定安全范圍內的電流來評價大腦的皮質功能；而立體定向電刺激技術的本身起源于 SEEG 的興起，是指通過 SEEG 植入的顱內深部電極，在癲癇外科術前輸入電流來評價大腦皮質功能區及定位致癇灶[4]。
臨床上，對難治性癲癇患者使用電刺激目的在于識別致癇灶及其周圍皮質結構與致癇灶的關系。電刺激并不是一種新技術，法國和其他歐洲國家的癲癇外科手術檢查中心已經研究使用了數十年[23-24]。一般臨床上在開始電刺激前，會根據臨床-解剖-電的原則對患者進行一系列的術前評估來假設癲癇發作的致癇灶和功能區的大致位置及其功能連接性，再根據患者顱內 SEEG 電極植入的位置并結合患者的個體差異性，制定完善的電刺激計劃，進而研究典型的大腦皮質功能區、辨別致癇灶和功能區及癲癇發作的電傳播網絡，由此精準定位致癇灶位置[25]。以下將分別詳細論述電刺激的兩大重要功能及應用現狀：定位致癇灶及功能區。
2.2 立體電刺激定位致癇灶
SEEG 手術自從開展以來，就已經對大腦皮質進行了直接的電刺激以誘發癲癇發作和定位致癇灶。作為常識，最初的立體定位功能研究都必須遵循 Penfield 原則[21]。如果患者在指定的時間內沒有出現任何自發性的癲癇發作，就有必要通過電刺激或化學激活來誘導癲癇發作。迄今為止，很少有研究證明針對 SEEG 患者電刺激的使用與患者術后 Engel 分類法評估的預后結果直接相關[26]。但是，更多的研究圍繞著電刺激誘發的癲癇慣常發作與患者自發的癲癇慣常發作的一致性展開，這種所謂的一致性提供了關于致癇灶可能位置的重要信息[4]。關于電刺激誘發的癲癇慣常發作與患者自發的癲癇慣常發作一致性的研究已經涉及了多種類型的局灶性癲癇，包括額葉癲癇、顳葉癲癇、頂枕葉癲癇和多灶性癲癇[27]，或某些特殊類型癲癇，例如下丘腦錯構瘤引起的癲癇[28]。
電刺激的刺激計劃是基于 SEEG 監測評估結果決定的。2016 年，Trébuchon 等[29]提出指導原則是位于致癇灶的電極觸點最后刺激，尤其要把致癇灶區域內最核心的觸點放在最后進行電刺激。按照刺激沖動的傳導優先順序，刺激白質的癲癇發作風險較低，最后刺激白質，同時可以消除刺激皮質表面后向深部電傳導引起的治療困難，因此在每根電極上，都應該從深到淺的次序進行電刺激。2019 年，Cuello Oderiz 等[30]發表了一項回顧性研究，調查了針對 SEEG 患者進行電刺激對手術效果的影響。研究結果顯示（中位隨訪時間為 42.2 個月），良好結局組（Engel Ⅰ級）電刺激誘發的癲癇慣常發作的患者比例比不良結局組（Engel Ⅱ 級或更高級）更高。該研究得出結論認為，假設電極放置位置全面可靠，并且同時覆蓋可能的致癇灶，刺激誘發的癲癇慣常發作與局灶性癲癇發作中自發性癲癇慣常發作一樣可靠。此外，癲癇發作時電活動可以在一個廣闊的腦區內發生同步的“快速放電”，這些區域遠大于致癇灶，因此需要通過電刺激來辨別所涉及的區域，確定哪些區域是致癇灶。因此，電刺激對于患者的術前評估至關重要。
根據筆者的臨床實踐，電刺激的最佳刺激計劃實際上是取決于多個因素，由此也使得目前國內外各個 SEEG 癲癇中心之間的電刺激計劃及模式有所差異。在植入電極之后，一般對患者進行數天的住院觀察以記錄自發的癲癇慣常發作。為了增加患者在監測過程中自發的癲癇發作次數，通常會暫停抗癲癇藥物。通常情況下，電刺激在記錄到數次自發的癲癇發作后進行，但是如果癲癇患者在第 1 周未發生任何癲癇發作，則可以進行電刺激。值得注意的是，為了在更安全的情況下進行電刺激，一般會在電刺激前恢復抗癲癇藥物。主要原因是抗癲癇藥物可以降低產生非慣常癲癇發作或后放電的可能性，從而使電刺激對患者更加安全，同時刺激的結果更加真實可靠[4]。電刺激作為定位致癇灶的重要工具，可以根據癲癇發作前、發作后的監測情況，結合癲癇發作時的臨床癥狀學，從而保證時間的準確性。此外，電刺激定位的效應可以通過癲癇致癇網絡來解釋：在致癇灶以外腦區具有或不具有抗癲癇藥物的局部效應，或根據其同步能力變化的區域或多區域效應，從而保證空間的準確性。
2.3 立體電刺激定位大腦功能區
目前電刺激已能用于識別與運動和認知功能有關的功能區[31-32]。越來越多的證據顯示，電刺激可以用于有效識別藥物難治性癲癇患者的大腦皮質語言區，在此基礎上切除了很多患者語言優勢半球中的致癇灶[26, 33]。使用電刺激來定位功能區對于接受神經外科手術治療評估的耐藥性癲癇患者極其重要，研究的范圍包括感覺皮質（如體感皮質、視覺皮質和聽覺皮質等）、運動皮質和語言區。癲癇手術的目標是在不損傷功能的前提下切除致癇灶，確保患者長期無癲癇發作，并避免或盡可能減少術后神經功能缺損。因此，電刺激的目的在于以更高的解剖學和生理學精度識別語言、運動功能等非常重要的相關大腦功能區。
一些基于 SEEG 的電刺激功能區定位對術后結果貢獻的相關研究已經開展。Matsumoto 等[34]的研究顯示周圍語言網絡系統是從顳部到額部語言區傳導。因此當刺激語言區時，先刺激假設的額葉語言區，然后依次是顳葉、頂葉的后頭部語言區；當刺激初級運動皮質時，先刺激位于中央前回的電極觸點，然后依次向外刺激，以此來劃定邊界。Perrone-Bertolotti 等[35]報道了根據采用電刺激刺激語言區，可觀察到大腦皮質多個區域之間的網絡連接可能性。2019 年，Thorsteinsdottir 等[36]的研究顯示，術中高頻 SEEG 刺激（雙相，50 Hz）與術中刺激相結合，幫助保留了 70 例進行切除手術治療的局灶性癲癇患者的功能區。其中 30%患者的致癇灶和功能區出現了重疊，為了保留功能區，限制了致癇灶的完全切除，于是采用不完全切除。盡管如此，隨后的預后分析結果顯示（中位隨訪期為 31.5 個月），功能組與非功能組之間的手術結局差異無統計學意義。由此可見，電刺激功能區定位對于癲癇手術治療患者的作用價值是肯定的。
根據筆者近幾年的臨床經驗，每個 SEEG 患者的刺激任務和功能定位策略都應是量身定做的，一般而言選擇的任務非常簡單，因此在控制試驗期間出現錯誤的可能性非常小。例如，在進行語言區定位時，探測表達性和接受性的語言功能任務包括圖片命名、自動數數、單詞重復任務和大聲朗讀。在電刺激的整個過程中，患者保持放松，任務開始時施加刺激。在 2 次刺激之間的時間內，不能中斷任務，以避免產生基線錯誤率。同時，確保 2 次連續刺激之間的時間間隔為 2～10 min，具體取決于患者當時的表現和恢復刺激前的背景電活動[29]。每次刺激后，必須在每相鄰的 2 個觸點對應的準確位置記錄有無后放電存在以及其他情況。最后再根據刺激參數、電生理效應以及任務性能的相關性來綜合判定電刺激的結果。
3 立體定向電刺激的技術進展
3.1 電刺激的強度與安全性
臨床上安全應用電刺激的基礎是確定皮質電刺激的閾值，但是實踐中發現每個患者對電刺激的反應都存在個體差異，原因包括身體發育情況、病變類型、病史長短等[37]。因此，電刺激作為 SEEG 監測期間重要的檢查部分，除了注意刺激的有效性和方案的可行性，也應該注意與安全有關的注意事項即刺激參數。電刺激會導致受影響組織中的神經元傳遞受到短暫破壞，直接作用于軸突體和相鄰的朗維葉節點，并可能在受到電場擴散或傳播影響的網絡中引起下游功能障礙[38]。McCreery 等[39]的研究結果顯示，目前對于電刺激引起神經組織損傷，已經確定的 2 個因素包括：電荷密度和每相電荷。這些因素與神經損傷閾值之間的關系用 Shannon 方程式表示[40]。2016 年 Cogan 等[41]的研究結果建議將電荷密度安全極限控制為 30 μC/cm2。值得注意的是，此處的電荷密度極限是基于動物模型的研究結果得來的，相對于電刺激，更長周期的刺激與慢性神經調節更相關。Gordon 等[42]發表的一項評估電刺激對于人類患者安全性的研究顯示，電荷密度遠高于 30 μC/cm2可能是安全的。同時 Gordon 等[42]進一步證實 SEEG 用于功能區定位的電刺激參數和皮質腦電圖使用的電刺激參數不同，SEEG 的電極表面積較小，因此相同的刺激強度會產生電流密度，從而增加損傷周圍皮質組織的風險。因此，2018 年 Britton[3]建議使用最高至 8 mA 的刺激電流和 200 ms 的脈沖持續時間，以確保不會產生 30 μC/cm2以上的電荷密度，該限制范圍內的參數不會產生組織損傷[41]。2020 年 George 等[4]報道 SEEG 使用的顱內深部電極直徑（范圍為 0.80～0.86 mm）、每根電極的觸點數（范圍為 4～18）和觸點長度（范圍為 2.0～2.5 mm）各不相同，這進一步影響了電荷密度的安全性。然而，基于 SEEG 電刺激的最大電流強度仍然是任意的，并非基于嚴格的臨床或生物證據。目前該參數范圍在全球范圍內與大多數國家研究中心報告的大多數參數相似。臨床上，一般采用電流控制的大腦皮質刺激器，該刺激器使用的是雙相方波或者矩形脈沖的串刺激，由低到高來逐漸提高電流強度。刺激時如果患者出現主觀和客觀的臨床表現或腦電活動異常，則立即終止該觸點的刺激。如果達到安全范圍內允許的最大電流強度，未出現任何臨床表現或腦電活動變化，也應該停止該觸點的刺激。為了進一步研究電刺激使用參數的安全性，確定程序中真正的安全性限值，除了每相電荷和電荷密度以外的參數，未來還應該研究包括脈沖頻率、脈沖持續時間和電流密度等其他重要參數[41]。
3.2 單/雙極電刺激及刺激參數范圍
臨床上使用的顱內電極無論是皮質腦電圖還是 SEEG，都可以采用雙極或單極的方式進行電刺激。雙極刺激需要對連續相鄰的電極觸點應用交替極性的循環序列，而單極刺激涉及測試單個電極觸點與遠處參考電極的比較。在其他設置不變的情況下，雙極電刺激的大腦體積是 2 個觸點之間距離的函數。因此，相對于單極刺激而言，在給定的電流強度下，雙極刺激可以獲得更高的局部電流密度。因此，2018 年 Isnard 等[32]提出法國立體腦電圖指南建議使用雙極和雙相方波電流在同一電極的 2 個連續觸點之間應用電刺激。該指南推薦了 2 種類型的刺激方案：① 高頻電刺激（50 Hz），相位持續時間為 0.5～1 ms，強度為 0.5～5 mA，刺激持續時間為 3～8 s，最適合初級皮質外的功能定位；② 低頻電刺激（1 Hz），相位持續時間為 0.5～3 ms，強度為 0.5～4 mA，刺激持續時間為 20～60 s，低頻電刺激最適合初級皮質的功能定位，因為高頻刺激有觸發全身強直陣攣發作的風險。
3.3 高頻電刺激技術
高頻電刺激可用于誘發癲癇發作和進行功能區定位。尤其在功能區定位時，重要的是考慮好刺激強度、持續時間參數設置和測試任務設計，因為這可能導致假陽性或者假陰性的結果。導致假陰性的原因包括 2 種：① 刺激的強度太低或者刺激的持續時間太短，此處的刺激持續時間是一個重要的參數，一個長時間的刺激會在相關皮質中增加陽性反應[29]；② 患者不適應相應大腦區域的測試任務，在功能區定位中，所測試的任務取決于相對應的被刺激的相關大腦區域的功能特性。例如，測試顳葉時最常用的方法是圖片命名和大聲朗讀、單詞重復；測試中央前回運動區常用的是自動語言系列（大聲計數）；測試左額葉下回時常用的是數量級或朗讀。此外，必須正確評估測試大腦區域在刺激前的生理狀態。事實上，如果該區域的生理活動狀態已經被之前的刺激改變了（如異常的減緩），新的刺激則可能產生假陰性結果。這就是為什么每次刺激間隔時間至少要保持 3 min，與此同時不要快速重復刺激相同腦區。為了避免發生誤報，通過同時觀察并記錄大腦活動來評估和控制刺激效果。在進行新的刺激之前，腦電活動必須恢復到基線狀態。在中心區域進行高頻電刺激串刺激應謹慎。由于該結構的可興奮性閾值較低，串刺激很容易誘發癲癇持續狀態。還需注意的是，對于不合作的兒童，運動區域定位可以在睡眠中進行，使用高頻電刺激串刺激[43]。
3.4 低頻電刺激技術
低頻電刺激通常用于刺激興奮性閾值較低的結構。當電刺激的目的是誘發癲癇發作時，低頻電刺激首先刺激可能性最大的致癇灶。低頻電刺激不僅可用于誘發癲癇發作，尤其是海馬發育不良的患者；也可用于主要區域的功能定位，以及功能連接結構的研究[27]。當大腦皮質出現廣泛的發作性放電時，低頻電刺激可以幫助區分致癇灶和電傳播網絡。尤其當出現更廣泛的“快速”同步電活動時，電刺激可以有效區分哪些區域是致癇灶，從而有助于制定更完善的手術方案。當低頻電刺激誘發出癲癇發作時，患者預后可能取決于致癇灶的性質。可以根據不同的情況進行判斷，若致癇灶屬于局灶性癲癇，則低頻電刺激誘發癲癇發作時出現的慣常發作是可信的；但若致癇灶屬于多灶性癲癇，致癇灶不僅分布于 1 個半球，可能分布于 2 個半球的情況下，則僅刺激一小部分腦區就誘發癲癇發作是不太可信的。當然，要解釋該問題還有待進一步的研究[26]。
4 發展趨勢與挑戰
目前 SEEG 正在迅速成為術前顱內腦電活動監測的首選方式，電刺激作為癲癇外科手術術前評估手段變得越來越重要。基于多年來國內外各大癲癇中心對 SEEG 的電刺激研究，一系列強有力的證據顯示基于 SEEG 的電刺激是一種安全、可靠和有效的定位致癇灶的方法。并且隨著對這項技術越來越深入的理解和不斷的發展，電刺激定位致癇灶的過程中可能會闡明一些基本的神經科學和臨床基礎知識。
然而，在基于 SEEG 的立體電刺激定位癲癇致癇灶的技術探索過程中，相關應用和技術研究仍舊存在很多局限性和未知領域。首先，患者在進行 SEEG 植入術前，若術前評估不夠完善嚴謹，刺激參數、刺激方案等未經過嚴格設計，則可能導致電極放置不當。因為電刺激區分致癇灶和功能區的成功關鍵在于適當的電極放置。一旦出現電極植入不當，則會導致電刺激對致癇灶的刺激不足，進而容易出現錯誤地假設致癇灶的位置。其次，值得注意的是，因為 SEEG 的電極之間一般間隔幾厘米，而硬膜下電極之間僅僅間隔幾毫米。因此，即使正確的放置電極，SEEG 的 3D 空間分辨率也會比硬膜下電極低一些[44]。再次，不同的大腦皮質區域需要不同的刺激參數來誘發癲癇發作。因此，即使在正確放置電極的前提下，刺激不足依然可能導致假陽性或假陰性的結果。Ley 等[45]提及制定手術計劃時，應仔細評估電刺激觸發癲癇發作的意義和真陽性與假陽性癲癇發作時的區別。而且，雖然深部電極可能垂直于大腦皮質的表面放置，如島葉皮質[36, 46]；但一般垂直于大腦皮質放置，這可能會限制該技術在區分相鄰功能區和非功能區方面的作用[44, 46]。
綜上所述，基于 SEEG 的電刺激對癲癇致癇灶定位的研究仍存在很多未知性和待探索的空間。目前，國內相關領域專家已發表了最新共識《立體定向腦電圖臨床應用的中國專家共識》[2]，進一步規范了 SEEG 在我國的臨床應用。Samanta[1]提出未來期望國際合作可以促進正式培訓、基準測試和跨機構溝通，建立龐大的 SEEG 人員隊伍，就 SEEG 電極命名達成共識，形成國際 SEEG 指南，并驗證先進的數據處理技術。但是關于術前電刺激的核心價值仍是探測癲癇發作區的功能意義，且還需探測其與功能區的解剖關系。如果癲癇發作區和功能區存在重疊，術前利用電刺激可以充分評估，幫助制定最完善的治療方案，預測可能存在的潛在缺陷，并制定相應的康復和適應計劃。術前評估應該更加完善，根據每個患者的解剖-電-臨床相關特征，精心選擇相關區域的皮質內采樣，充分覆蓋假定的致癲癇和電傳播網絡。同時，各大癲癇中心應該開發基于 SEEG 的不同電刺激策略，便于重現慣常的癲癇發作的各種符號學。盡管先前的研究表明使用 SEEG 電刺激對癲癇預后有益處，但還需要進行更多的多機構大樣本量的回顧性和前瞻性研究，以進一步確定 SEEG 電刺激與手術預后因素的相關性。為了更好地從臨床數據中學習，或可開發一種模塊化的方法來選擇不同電刺激相關的語言和認知任務。此外，電刺激的預測結果在指導射頻熱凝促進消融方面也發揮重要作用。隨著影像學和人工智能技術的飛速發展，利用 SEEG 結合功能 MRI 或腦磁圖進行的跨模態研究可能有助于進一步闡明各個大腦區域的基本功能和功能連接性，SEEG 電刺激的應用會越來越好，還可以與機器學習的方法相結合，可以進一步探索癲癇手術中致癇灶的新型生物標志物。
作者貢獻：陳文靜為綜述主要撰寫人，完成文獻資料的整理收集與分析，以及論文初稿的撰寫；張月及賴大坤教授參與論文修改；李真林教授負責指導研究、文章審校。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
癲癇是一種大腦神經元異常放電引起的大腦功能短暫障礙的神經系統慢性疾病。對于需手術治療的難治性癲癇，術前精確定位癲癇致癇灶是提高臨床手術治療成功率的關鍵。基于顱內立體定向腦電圖（stereoelectroencephalography, SEEG）的電刺激技術是一項難治性癲癇外科術前評估新技術，不僅可以定位癲癇發作區及功能區，還可以探查潛在的癲癇網絡。近年來國際上對于 SEEG 的相關臨床研究和技術發展已有較為全面的文獻綜述報道[1]，國內對于 SEEG 的臨床應用亦形成了專家共識以供臨床醫生參考[2]。然而，對于電刺激技術本身及其在難治性癲癇評估中的臨床應用，則更多是側重于在匯總分析臨床病例數據的基礎上報道該技術的操作步驟、手術結果及其在射頻熱凝中的作用等[3-4]，或是側重于在綜合分析多個臨床醫療中心回訪數據的基礎上探討標準化的操作流程[5]。因此，本文圍繞基于 SEEG 的立體電刺激對難治性癲癇的術前致癇灶和功能區定位評估，通過引述分析國內外相關研究，旨在從該技術的早期起源到當前的臨床應用現狀進行全面綜述，特別是結合筆者的臨床實踐經驗對臨床電刺激應用中的刺激方法、刺激參數及其安全性等方面問題進行建設性評論和建議，同時總結了當前該技術在臨床應用中還存在的挑戰和將來的發展趨勢。
1 臨床背景
近年來，癲癇的術前影像評估、手術規劃以及前沿性的癲癇發作基因機制、高熱抽搐、周期性昏迷發作等癥狀的前沿研究在國際上受到廣泛關注[6]。目前，全球大約有 5000 萬癲癇患者，其中 80%的患者可以通過藥物來控制癲癇發作，其余 20%患者的癲癇為難治性癲癇，無法通過藥物治療來緩解，只能采取手術或其他治療[7-9]。然而，仍然有相當部分的難治性癲癇患者經過手術治療后，依舊無法控制癲癇的發作[10]。因此準確定位癲癇致癇灶顯得至關重要[11]。癲癇的臨床診斷技術主要包括頭皮腦電圖、視頻腦電圖、功能 MRI、正電子發射體層成像、單光子發射計算機斷層成像、腦磁圖等[12-13]。當癲癇患者的癥狀學、頭皮腦電圖及影像學檢查結果一致時，可以清晰地定位致癇灶，精準地指導手術切除或其他適宜的治療。但是，對于難治性癲癇，或者當癲癇患者的癥狀學、頭皮腦電圖及影像學檢查結果不一致時，則提示有多個可疑的病灶或者病灶靠近功能區，常規的頭皮腦電圖、視頻腦電圖等診斷技術往往不能達到癲癇手術精確定位致癇灶和功能區的要求，此時下一步診療則需要植入顱內電極來監測顱內腦電活動并在術中定位致癇灶[14]。
近期隨著成像引導技術、先進的成像方法及手術機器人技術的不斷進步[15-16]，通過立體定位裝置將顱內深部電極穿過鉆孔的位置植入大腦深部獲得的 SEEG，以其更高的安全度和精準度在難治性癲癇患者的臨床診療應用中越來越廣泛[17]，而且具有絕對的必要性（圖1）。早在 1957 年－1970 年初期，Talairach 等[18]就在法國巴黎圣安妮醫院首先記錄到了 SEEG，并研究了扣帶回刺激和額葉區的運動功能刺激。2018 年的一項醫療保險及醫療補助研究表明，SEEG 作為首選的顱內監測方式，其使用量從 2000 年到 2016 年增加了 1.5 倍[19]。一項大型 Meta 分析顯示，SEEG 比皮質腦電圖更安全，其手術并發癥總發生率為 0.9%～1.7%，而皮質腦電圖的手術并發癥總發生率為 1.5%～4.8%[20]。隨著 SEEG 的迅猛發展，近年來基于 SEEG 的立體定向皮質電刺激技術亦逐漸興起[3-4]。2022 年，Suller 等[5]提出電刺激是耐藥性癲癇患者術前評估的重要工具。它不僅可以定位癲癇發作區并建立潛在的癲癇網絡，還可以成為探索癲癇患者大腦網絡連接的有用工具。目前，臨床上電刺激作為癲癇外科手術檢查的一個重要組成部分，既能以更高的解剖學和生理學精度來識別功能區及致癇灶，同時也可以在顱內腦電活動的監測中起至關重要的作用。然而，盡管電刺激可以通過 SEEG 定向電極深入到腦溝、大腦半球的中線、基底表面及某些重要的大腦深部結構（如皮質腦電圖無法達到的海馬、島葉等），但是各研究中心在基于 SEEG 的立體電刺激定位癲癇致癇灶的技術探索和臨床應用中，還存在很多爭論和未知領域。
圖1
手術機器人引導下的立體電刺激誘發腦電活動對癲癇致癇灶的術前定位評估
2 立體定向電刺激的應用現狀
2.1 立體電刺激的定義
1874 年 Bartholow[21]首次直接對一名 30 多歲女性的大腦組織進行電刺激，產生了一系列感覺及運動反應。隨后，有研究者對電刺激進行了持續改進并廣泛運用于臨床，在切除致癇灶前應用電刺激明確語言、感覺、運動及其余相關皮質功能區域的具體分布情況，最終建立了電刺激作為術前定位功能區的金標準[22]。目前，對電刺激技術的定義已逐漸形成共識，即指通過植入顱內電極，輸入一定安全范圍內的電流來評價大腦的皮質功能；而立體定向電刺激技術的本身起源于 SEEG 的興起，是指通過 SEEG 植入的顱內深部電極，在癲癇外科術前輸入電流來評價大腦皮質功能區及定位致癇灶[4]。
臨床上，對難治性癲癇患者使用電刺激目的在于識別致癇灶及其周圍皮質結構與致癇灶的關系。電刺激并不是一種新技術，法國和其他歐洲國家的癲癇外科手術檢查中心已經研究使用了數十年[23-24]。一般臨床上在開始電刺激前，會根據臨床-解剖-電的原則對患者進行一系列的術前評估來假設癲癇發作的致癇灶和功能區的大致位置及其功能連接性，再根據患者顱內 SEEG 電極植入的位置并結合患者的個體差異性，制定完善的電刺激計劃，進而研究典型的大腦皮質功能區、辨別致癇灶和功能區及癲癇發作的電傳播網絡，由此精準定位致癇灶位置[25]。以下將分別詳細論述電刺激的兩大重要功能及應用現狀：定位致癇灶及功能區。
2.2 立體電刺激定位致癇灶
SEEG 手術自從開展以來，就已經對大腦皮質進行了直接的電刺激以誘發癲癇發作和定位致癇灶。作為常識，最初的立體定位功能研究都必須遵循 Penfield 原則[21]。如果患者在指定的時間內沒有出現任何自發性的癲癇發作，就有必要通過電刺激或化學激活來誘導癲癇發作。迄今為止，很少有研究證明針對 SEEG 患者電刺激的使用與患者術后 Engel 分類法評估的預后結果直接相關[26]。但是，更多的研究圍繞著電刺激誘發的癲癇慣常發作與患者自發的癲癇慣常發作的一致性展開，這種所謂的一致性提供了關于致癇灶可能位置的重要信息[4]。關于電刺激誘發的癲癇慣常發作與患者自發的癲癇慣常發作一致性的研究已經涉及了多種類型的局灶性癲癇，包括額葉癲癇、顳葉癲癇、頂枕葉癲癇和多灶性癲癇[27]，或某些特殊類型癲癇，例如下丘腦錯構瘤引起的癲癇[28]。
電刺激的刺激計劃是基于 SEEG 監測評估結果決定的。2016 年，Trébuchon 等[29]提出指導原則是位于致癇灶的電極觸點最后刺激，尤其要把致癇灶區域內最核心的觸點放在最后進行電刺激。按照刺激沖動的傳導優先順序，刺激白質的癲癇發作風險較低，最后刺激白質，同時可以消除刺激皮質表面后向深部電傳導引起的治療困難，因此在每根電極上，都應該從深到淺的次序進行電刺激。2019 年，Cuello Oderiz 等[30]發表了一項回顧性研究，調查了針對 SEEG 患者進行電刺激對手術效果的影響。研究結果顯示（中位隨訪時間為 42.2 個月），良好結局組（Engel Ⅰ級）電刺激誘發的癲癇慣常發作的患者比例比不良結局組（Engel Ⅱ 級或更高級）更高。該研究得出結論認為，假設電極放置位置全面可靠，并且同時覆蓋可能的致癇灶，刺激誘發的癲癇慣常發作與局灶性癲癇發作中自發性癲癇慣常發作一樣可靠。此外，癲癇發作時電活動可以在一個廣闊的腦區內發生同步的“快速放電”，這些區域遠大于致癇灶，因此需要通過電刺激來辨別所涉及的區域，確定哪些區域是致癇灶。因此，電刺激對于患者的術前評估至關重要。
根據筆者的臨床實踐，電刺激的最佳刺激計劃實際上是取決于多個因素，由此也使得目前國內外各個 SEEG 癲癇中心之間的電刺激計劃及模式有所差異。在植入電極之后，一般對患者進行數天的住院觀察以記錄自發的癲癇慣常發作。為了增加患者在監測過程中自發的癲癇發作次數，通常會暫停抗癲癇藥物。通常情況下，電刺激在記錄到數次自發的癲癇發作后進行，但是如果癲癇患者在第 1 周未發生任何癲癇發作，則可以進行電刺激。值得注意的是，為了在更安全的情況下進行電刺激，一般會在電刺激前恢復抗癲癇藥物。主要原因是抗癲癇藥物可以降低產生非慣常癲癇發作或后放電的可能性，從而使電刺激對患者更加安全，同時刺激的結果更加真實可靠[4]。電刺激作為定位致癇灶的重要工具，可以根據癲癇發作前、發作后的監測情況，結合癲癇發作時的臨床癥狀學，從而保證時間的準確性。此外，電刺激定位的效應可以通過癲癇致癇網絡來解釋：在致癇灶以外腦區具有或不具有抗癲癇藥物的局部效應，或根據其同步能力變化的區域或多區域效應，從而保證空間的準確性。
2.3 立體電刺激定位大腦功能區
目前電刺激已能用于識別與運動和認知功能有關的功能區[31-32]。越來越多的證據顯示，電刺激可以用于有效識別藥物難治性癲癇患者的大腦皮質語言區，在此基礎上切除了很多患者語言優勢半球中的致癇灶[26, 33]。使用電刺激來定位功能區對于接受神經外科手術治療評估的耐藥性癲癇患者極其重要，研究的范圍包括感覺皮質（如體感皮質、視覺皮質和聽覺皮質等）、運動皮質和語言區。癲癇手術的目標是在不損傷功能的前提下切除致癇灶，確保患者長期無癲癇發作，并避免或盡可能減少術后神經功能缺損。因此，電刺激的目的在于以更高的解剖學和生理學精度識別語言、運動功能等非常重要的相關大腦功能區。
一些基于 SEEG 的電刺激功能區定位對術后結果貢獻的相關研究已經開展。Matsumoto 等[34]的研究顯示周圍語言網絡系統是從顳部到額部語言區傳導。因此當刺激語言區時，先刺激假設的額葉語言區，然后依次是顳葉、頂葉的后頭部語言區；當刺激初級運動皮質時，先刺激位于中央前回的電極觸點，然后依次向外刺激，以此來劃定邊界。Perrone-Bertolotti 等[35]報道了根據采用電刺激刺激語言區，可觀察到大腦皮質多個區域之間的網絡連接可能性。2019 年，Thorsteinsdottir 等[36]的研究顯示，術中高頻 SEEG 刺激（雙相，50 Hz）與術中刺激相結合，幫助保留了 70 例進行切除手術治療的局灶性癲癇患者的功能區。其中 30%患者的致癇灶和功能區出現了重疊，為了保留功能區，限制了致癇灶的完全切除，于是采用不完全切除。盡管如此，隨后的預后分析結果顯示（中位隨訪期為 31.5 個月），功能組與非功能組之間的手術結局差異無統計學意義。由此可見，電刺激功能區定位對于癲癇手術治療患者的作用價值是肯定的。
根據筆者近幾年的臨床經驗，每個 SEEG 患者的刺激任務和功能定位策略都應是量身定做的，一般而言選擇的任務非常簡單，因此在控制試驗期間出現錯誤的可能性非常小。例如，在進行語言區定位時，探測表達性和接受性的語言功能任務包括圖片命名、自動數數、單詞重復任務和大聲朗讀。在電刺激的整個過程中，患者保持放松，任務開始時施加刺激。在 2 次刺激之間的時間內，不能中斷任務，以避免產生基線錯誤率。同時，確保 2 次連續刺激之間的時間間隔為 2～10 min，具體取決于患者當時的表現和恢復刺激前的背景電活動[29]。每次刺激后，必須在每相鄰的 2 個觸點對應的準確位置記錄有無后放電存在以及其他情況。最后再根據刺激參數、電生理效應以及任務性能的相關性來綜合判定電刺激的結果。
3 立體定向電刺激的技術進展
3.1 電刺激的強度與安全性
臨床上安全應用電刺激的基礎是確定皮質電刺激的閾值，但是實踐中發現每個患者對電刺激的反應都存在個體差異，原因包括身體發育情況、病變類型、病史長短等[37]。因此，電刺激作為 SEEG 監測期間重要的檢查部分，除了注意刺激的有效性和方案的可行性，也應該注意與安全有關的注意事項即刺激參數。電刺激會導致受影響組織中的神經元傳遞受到短暫破壞，直接作用于軸突體和相鄰的朗維葉節點，并可能在受到電場擴散或傳播影響的網絡中引起下游功能障礙[38]。McCreery 等[39]的研究結果顯示，目前對于電刺激引起神經組織損傷，已經確定的 2 個因素包括：電荷密度和每相電荷。這些因素與神經損傷閾值之間的關系用 Shannon 方程式表示[40]。2016 年 Cogan 等[41]的研究結果建議將電荷密度安全極限控制為 30 μC/cm2。值得注意的是，此處的電荷密度極限是基于動物模型的研究結果得來的，相對于電刺激，更長周期的刺激與慢性神經調節更相關。Gordon 等[42]發表的一項評估電刺激對于人類患者安全性的研究顯示，電荷密度遠高于 30 μC/cm2可能是安全的。同時 Gordon 等[42]進一步證實 SEEG 用于功能區定位的電刺激參數和皮質腦電圖使用的電刺激參數不同，SEEG 的電極表面積較小，因此相同的刺激強度會產生電流密度，從而增加損傷周圍皮質組織的風險。因此，2018 年 Britton[3]建議使用最高至 8 mA 的刺激電流和 200 ms 的脈沖持續時間，以確保不會產生 30 μC/cm2以上的電荷密度，該限制范圍內的參數不會產生組織損傷[41]。2020 年 George 等[4]報道 SEEG 使用的顱內深部電極直徑（范圍為 0.80～0.86 mm）、每根電極的觸點數（范圍為 4～18）和觸點長度（范圍為 2.0～2.5 mm）各不相同，這進一步影響了電荷密度的安全性。然而，基于 SEEG 電刺激的最大電流強度仍然是任意的，并非基于嚴格的臨床或生物證據。目前該參數范圍在全球范圍內與大多數國家研究中心報告的大多數參數相似。臨床上，一般采用電流控制的大腦皮質刺激器，該刺激器使用的是雙相方波或者矩形脈沖的串刺激，由低到高來逐漸提高電流強度。刺激時如果患者出現主觀和客觀的臨床表現或腦電活動異常，則立即終止該觸點的刺激。如果達到安全范圍內允許的最大電流強度，未出現任何臨床表現或腦電活動變化，也應該停止該觸點的刺激。為了進一步研究電刺激使用參數的安全性，確定程序中真正的安全性限值，除了每相電荷和電荷密度以外的參數，未來還應該研究包括脈沖頻率、脈沖持續時間和電流密度等其他重要參數[41]。
3.2 單/雙極電刺激及刺激參數范圍
臨床上使用的顱內電極無論是皮質腦電圖還是 SEEG，都可以采用雙極或單極的方式進行電刺激。雙極刺激需要對連續相鄰的電極觸點應用交替極性的循環序列，而單極刺激涉及測試單個電極觸點與遠處參考電極的比較。在其他設置不變的情況下，雙極電刺激的大腦體積是 2 個觸點之間距離的函數。因此，相對于單極刺激而言，在給定的電流強度下，雙極刺激可以獲得更高的局部電流密度。因此，2018 年 Isnard 等[32]提出法國立體腦電圖指南建議使用雙極和雙相方波電流在同一電極的 2 個連續觸點之間應用電刺激。該指南推薦了 2 種類型的刺激方案：① 高頻電刺激（50 Hz），相位持續時間為 0.5～1 ms，強度為 0.5～5 mA，刺激持續時間為 3～8 s，最適合初級皮質外的功能定位；② 低頻電刺激（1 Hz），相位持續時間為 0.5～3 ms，強度為 0.5～4 mA，刺激持續時間為 20～60 s，低頻電刺激最適合初級皮質的功能定位，因為高頻刺激有觸發全身強直陣攣發作的風險。
3.3 高頻電刺激技術
高頻電刺激可用于誘發癲癇發作和進行功能區定位。尤其在功能區定位時，重要的是考慮好刺激強度、持續時間參數設置和測試任務設計，因為這可能導致假陽性或者假陰性的結果。導致假陰性的原因包括 2 種：① 刺激的強度太低或者刺激的持續時間太短，此處的刺激持續時間是一個重要的參數，一個長時間的刺激會在相關皮質中增加陽性反應[29]；② 患者不適應相應大腦區域的測試任務，在功能區定位中，所測試的任務取決于相對應的被刺激的相關大腦區域的功能特性。例如，測試顳葉時最常用的方法是圖片命名和大聲朗讀、單詞重復；測試中央前回運動區常用的是自動語言系列（大聲計數）；測試左額葉下回時常用的是數量級或朗讀。此外，必須正確評估測試大腦區域在刺激前的生理狀態。事實上，如果該區域的生理活動狀態已經被之前的刺激改變了（如異常的減緩），新的刺激則可能產生假陰性結果。這就是為什么每次刺激間隔時間至少要保持 3 min，與此同時不要快速重復刺激相同腦區。為了避免發生誤報，通過同時觀察并記錄大腦活動來評估和控制刺激效果。在進行新的刺激之前，腦電活動必須恢復到基線狀態。在中心區域進行高頻電刺激串刺激應謹慎。由于該結構的可興奮性閾值較低，串刺激很容易誘發癲癇持續狀態。還需注意的是，對于不合作的兒童，運動區域定位可以在睡眠中進行，使用高頻電刺激串刺激[43]。
3.4 低頻電刺激技術
低頻電刺激通常用于刺激興奮性閾值較低的結構。當電刺激的目的是誘發癲癇發作時，低頻電刺激首先刺激可能性最大的致癇灶。低頻電刺激不僅可用于誘發癲癇發作，尤其是海馬發育不良的患者；也可用于主要區域的功能定位，以及功能連接結構的研究[27]。當大腦皮質出現廣泛的發作性放電時，低頻電刺激可以幫助區分致癇灶和電傳播網絡。尤其當出現更廣泛的“快速”同步電活動時，電刺激可以有效區分哪些區域是致癇灶，從而有助于制定更完善的手術方案。當低頻電刺激誘發出癲癇發作時，患者預后可能取決于致癇灶的性質。可以根據不同的情況進行判斷，若致癇灶屬于局灶性癲癇，則低頻電刺激誘發癲癇發作時出現的慣常發作是可信的；但若致癇灶屬于多灶性癲癇，致癇灶不僅分布于 1 個半球，可能分布于 2 個半球的情況下，則僅刺激一小部分腦區就誘發癲癇發作是不太可信的。當然，要解釋該問題還有待進一步的研究[26]。
4 發展趨勢與挑戰
目前 SEEG 正在迅速成為術前顱內腦電活動監測的首選方式，電刺激作為癲癇外科手術術前評估手段變得越來越重要。基于多年來國內外各大癲癇中心對 SEEG 的電刺激研究，一系列強有力的證據顯示基于 SEEG 的電刺激是一種安全、可靠和有效的定位致癇灶的方法。并且隨著對這項技術越來越深入的理解和不斷的發展，電刺激定位致癇灶的過程中可能會闡明一些基本的神經科學和臨床基礎知識。
然而，在基于 SEEG 的立體電刺激定位癲癇致癇灶的技術探索過程中，相關應用和技術研究仍舊存在很多局限性和未知領域。首先，患者在進行 SEEG 植入術前，若術前評估不夠完善嚴謹，刺激參數、刺激方案等未經過嚴格設計，則可能導致電極放置不當。因為電刺激區分致癇灶和功能區的成功關鍵在于適當的電極放置。一旦出現電極植入不當，則會導致電刺激對致癇灶的刺激不足，進而容易出現錯誤地假設致癇灶的位置。其次，值得注意的是，因為 SEEG 的電極之間一般間隔幾厘米，而硬膜下電極之間僅僅間隔幾毫米。因此，即使正確的放置電極，SEEG 的 3D 空間分辨率也會比硬膜下電極低一些[44]。再次，不同的大腦皮質區域需要不同的刺激參數來誘發癲癇發作。因此，即使在正確放置電極的前提下，刺激不足依然可能導致假陽性或假陰性的結果。Ley 等[45]提及制定手術計劃時，應仔細評估電刺激觸發癲癇發作的意義和真陽性與假陽性癲癇發作時的區別。而且，雖然深部電極可能垂直于大腦皮質的表面放置，如島葉皮質[36, 46]；但一般垂直于大腦皮質放置，這可能會限制該技術在區分相鄰功能區和非功能區方面的作用[44, 46]。
綜上所述，基于 SEEG 的電刺激對癲癇致癇灶定位的研究仍存在很多未知性和待探索的空間。目前，國內相關領域專家已發表了最新共識《立體定向腦電圖臨床應用的中國專家共識》[2]，進一步規范了 SEEG 在我國的臨床應用。Samanta[1]提出未來期望國際合作可以促進正式培訓、基準測試和跨機構溝通，建立龐大的 SEEG 人員隊伍，就 SEEG 電極命名達成共識，形成國際 SEEG 指南，并驗證先進的數據處理技術。但是關于術前電刺激的核心價值仍是探測癲癇發作區的功能意義，且還需探測其與功能區的解剖關系。如果癲癇發作區和功能區存在重疊，術前利用電刺激可以充分評估，幫助制定最完善的治療方案，預測可能存在的潛在缺陷，并制定相應的康復和適應計劃。術前評估應該更加完善，根據每個患者的解剖-電-臨床相關特征，精心選擇相關區域的皮質內采樣，充分覆蓋假定的致癲癇和電傳播網絡。同時，各大癲癇中心應該開發基于 SEEG 的不同電刺激策略，便于重現慣常的癲癇發作的各種符號學。盡管先前的研究表明使用 SEEG 電刺激對癲癇預后有益處，但還需要進行更多的多機構大樣本量的回顧性和前瞻性研究，以進一步確定 SEEG 電刺激與手術預后因素的相關性。為了更好地從臨床數據中學習，或可開發一種模塊化的方法來選擇不同電刺激相關的語言和認知任務。此外，電刺激的預測結果在指導射頻熱凝促進消融方面也發揮重要作用。隨著影像學和人工智能技術的飛速發展，利用 SEEG 結合功能 MRI 或腦磁圖進行的跨模態研究可能有助于進一步闡明各個大腦區域的基本功能和功能連接性，SEEG 電刺激的應用會越來越好，還可以與機器學習的方法相結合，可以進一步探索癲癇手術中致癇灶的新型生物標志物。
作者貢獻：陳文靜為綜述主要撰寫人，完成文獻資料的整理收集與分析，以及論文初稿的撰寫；張月及賴大坤教授參與論文修改；李真林教授負責指導研究、文章審校。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
