病例介紹　患者，男，69 歲，因“乏力尿少 5 d，加重伴惡心嘔吐 3 d”于 2020 年 10 月 3 日就診于成都市龍泉驛區第一人民醫院（以下簡稱“我院”）急診科。入院前 5 d 患者無明顯誘因出現乏力，伴有頭暈、冷汗、食欲減退、尿量減少，自行服用中藥治療（具體不詳）后無緩解。3 d 前患者上述癥狀加重伴心悸，伴有進食后惡心嘔吐，嘔吐物為胃內容物，無嘔血，伴有解黑色稀便及未消化食物，伴皮膚鞏膜黃染，遂入我院急診科。體格檢查（查體）：神志清楚，精神差，心率 149 次/min，血壓 80/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；皮膚鞏膜黃染，無尿。輔助檢查：① 血常規：白細胞計數 10.56×10⁹/L、中性粒細胞百分比 93.6%、C 反應蛋白 169 mg/L、血小板計數（platelet count, PLT） 6×10⁹/L；② 凝血分析：凝血酶原時間（prothrombin time, PT） 13.65 s、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT） 33.63 s、凝血酶時間 16.16 s、D-二聚體（D-Dimer, D-D） 0.84 μg/mL；③ 肝腎功能：谷丙轉氨酶 33 U/L、谷草轉氨酶 45 U/L、總膽紅素 178.43 μmol/L、直接膽紅素 150.18 μmol/L，間接膽紅素 29.53 μmol/L，白蛋白 23 g/L、尿素氮 43.1 mmol/L、肌酐 494.3 μmol/L；④ 腹部 CT：肝臟增大，低于肋緣 4.5 cm，張力膽囊，左腎上腺結節狀增粗，腹腔腸道多個短小液平，激惹所致可能；⑤ 急診彩色多普勒超聲：肝回聲細密，右肝增大。急診給予保肝、補液等對癥處理后以“① 休克原因待查；② 急性胃腸炎；③ 肝功能異常；④ 腎功能不全”于 2020 年 10 月 4 日 00:30 收入重癥醫學科。

患者既往病史無特殊。飲酒 40⁺年，白酒為主，200 g/d；吸煙 40⁺年，20 支/d。入重癥醫學科查體：體溫 36.3℃、心率 149 次/min、呼吸 18 次/min、血壓 66/41 mm Hg，神志清楚，精神較差。全身皮膚及鞏膜黃染，淺表淋巴結未捫及腫大。雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音。心律不齊，心音強弱不等，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹平坦，腹軟，全腹無壓痛，無肌緊張及反跳痛，腹部無包塊；肝臟肋下可捫及，質軟；脾肋下未觸及，肝區叩擊痛，腎區無叩擊痛，移動性濁音陰性，腸鳴音 3～4 次/min。雙下肢無水腫。肢端濕冷，雙側腓腸肌無壓痛。輔助檢查：① 血氣分析提示 pH 值 7.35、二氧化碳分壓 28 mm Hg、氧分壓 106 mm Hg、碳酸氫根離子 18.1 mmol/L、乳酸 8.8 mmol/L；② 血常規：PLT 6×10⁹/L；③ 生化：谷丙轉氨酶 33 U/L、谷草轉氨酶 45 U/L、總膽紅素 178.43 μmol/L、直接膽紅素 150.18 μmol/L，間接膽紅素 29.53 μmol/L，白蛋白 23 g/L、尿素氮 43.1 mmol/L、肌酐 494.3 μmol/L、鉀 3.0 mmol/L；④ 心電圖提示快室率心房顫動。入院診斷：① 休克待診；② 急性胃腸炎；③ 肝功能異常；④ 高乳酸血癥；⑤ 代謝性酸中毒；⑥ 電解質代謝紊亂；⑦ 腎功能不全；⑧ 血小板減少；⑨ 低蛋白血癥；⑩ 心房顫動。

患者入院后予以積極補液，間羥胺 3.5 μg/（kg·min）升壓，經驗使用左氧氟沙星（0.5 g/次，靜脈滴注，1 次/d）抗感染及對癥處理后患者訴頭暈、嘔吐癥狀改善，心率下降至 110 次/min 左右，血壓升至 101/66 mm Hg，四肢皮溫溫暖，小時尿量波動在 40 mL 左右，乳酸下降至 2.6 mmol/L。炎性指標結果回示降鈣素原 123.08 ng/mL、白細胞介素-6 為 5 668 pg/mL。2020 年 10 月 4 日早查房時，患者訴右上腹疼痛、肝區叩痛，結合輔助檢查膽紅素升高表現，臨床考慮膽道系統感染可能，遂調整為頭孢哌酮/舒巴坦（3 g/次，靜脈滴注，每 8 小時 1 次）抗感染，2 h 后患者突然出現意識模糊、高熱、血壓進行性下降，立即行氣管插管呼吸機輔助通氣，深靜脈置管，去甲腎上腺素 2 μg/（kg·min）維持血壓，調整抗菌藥物為美羅培南（0.5 g/次，靜脈滴注，每 8 小時 1 次）抗感染、物理降溫等對癥處理。2020 年 10 月 5 日患者經胃腸減壓吸出較多暗紅色血液，復查血紅蛋白（hemoglobin, HB）較前明顯有下降（表1），予以止血、輸血處理，完善胃鏡見胃體散在點狀黏膜出血，未見糜爛、潰瘍及新生物；患者膽紅素逐步升高（表1），以直接膽紅素為主，故 2020 年 10 月 7 日完善經內鏡逆行性胰膽管造影術及內鏡下鼻膽管引流術，膽汁引流欠佳，患者病情仍危重，病原學仍不明確，送檢外周血及膽汁引流液病原微生物進行宏基因組二代測序（metagenomic next generation sequencing, mNGS），結果（2020 年 10 月 8 日）均提示鉤端螺旋體（血序列數 1，膽汁序列數 19），故加用青霉素鈉（80 萬 U/次，肌肉注射，每 8 小時 1 次）治療。患者多器官功能衰竭（凝血功能、肝功能、腎功能），血流動力學不穩定，持續去甲腎上腺素聯合間羥胺靜脈泵入維持血壓，無尿，經積極連續性腎臟替代治療、內毒素吸附、血漿置換、輸血等積極處理后病情有所改善，凝血功能逐步好轉，血壓逐步穩定，肝酶指標波動，炎性指標較前有所下降（表1、圖1）。2020 年 10 月 11 日，患者出現意識障礙加深，雙側瞳孔散大，急查頭顱 CT 提示左側額頂顳葉、基底節區腦出血，其中較大的出血范圍為 6.1 cm× 4.5 cm× 6.5 cm，伴周圍水腫，破入腦室系統，左側側腦室受壓、變窄，中線結構右偏約 1.3 cm，提示腦疝形成，腦組織腫脹，蛛網膜下腔出血（圖2），患者家屬遂簽字自動出院。2020 年 10 月 12 日行電話隨訪，患者已于出院當日死亡。

表1 鉤端螺旋體病患者入院后輔助檢查結果

表選項

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圖1 患者入院后相關指標變化趨勢

a. 血常規指標，括號內為檢測時間；b. 凝血功能指標。HCT：紅細胞比容；INR：國際標準化比值；FDP：纖維蛋白降解產物

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圖2 患者入院第 8 天頭顱 CT 像

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討論　隨著人們生活水平的提高，鉤端螺旋體病已少見報道，臨床醫師易忽略，但一旦發生，尤其發展為重癥時，其不同于一般的膿毒性休克，故早期識別很重要。且赫氏反應和其本身疾病快速進展，后果不堪設想。

鉤端螺旋體病是由致病性鉤端螺旋體引起的動物源性傳染病。該病分布廣泛，幾乎遍及世界各地，其中熱帶、亞熱帶地區流行更為嚴重^[1]。我國以西南和南方地區各省份多見^[2]，鼠類和豬是主要傳染源，患者經皮膚和黏膜接觸含鉤端螺旋體的疫水而感染。其主要臨床特征為早期的鉤端螺旋體敗血癥，中期的各臟器損害和功能障礙，晚期的變態反應^[3]。重癥患者有明顯的肝、腎、中樞神經系統損害和肺彌漫性出血，死亡率超過 10%^[4]。本例患者以消化道癥狀起病，快速進展至肝、腎、凝血功能、循環系統等多器官功能衰竭，起初考慮膿毒性休克。住院后追問該例患者病史發現，患者起病前 1 個月有田間打谷史。

目前，診斷鉤端螺旋體病的檢查技術手段甚少，柯氏培養是診斷該病的金標準^[5]，但由于其培養時間長，需 1～8 周，因此對早期診斷幫助不大。近年來，通過血清等標本 mNGS 診斷鉤端螺旋體病的報道逐漸增多。最早由 2014 年 Wilson 等^[6]報道通過腦脊液進行基因檢測最終確診為鉤端螺旋體病，相比其他檢查能更早發現鉤端螺旋體。本例患者初始鉤端螺旋體抗體陰性，使診斷陷入誤區，最后通過血標本及膽汁液標本 mNGS 檢測最終確診^[7]。

鉤端螺旋體病治療指南中建議首選青霉素 G^[8]；也可選用第三代頭孢菌素，其與使用青霉素相比，在降低患者病死率方面比較差異無統計學意義^[9]。鉤端螺旋體病患者在使用抗菌藥物治療過程中，易出現赫氏反應。有研究報道，60%的患者會出現赫氏反應^[10]。本例患者入院后給予頭孢哌酮/舒巴坦治療，用藥后 2 h 左右出現高熱，意識模糊、血壓進行性下降，疑為赫氏反應。為預防赫氏反應，有研究主張應用抗菌藥物時靜脈滴注氫化可的松 200 mg^[11]。加用激素后，赫氏反應的發生率可減少 60%～80%^[12]。也有研究表明，如在多器官功能衰竭開始之前給予激素治療對嚴重的鉤端螺旋體病有益^[13]。如因當時未考慮鉤端螺旋體病，未予以激素治療，患者病情加重，臨床應引起重視。但赫氏反應并無明確診斷標準，有時并不能確定是發生赫氏反應還是鉤端螺旋體病本身加重，還需大規模研究來明確赫氏反應的發病率及影響^[14]。

該例患者在病情好轉中出現腦出血，CT 提示左側額頂顳葉、基底節區腦出血，腦疝形成（圖2）。有研究指出，在高危出血患者血液透析中使用無肝素技術具有顯著效果，具有可行性及安全性^[15]。該例患者住院期間采用無肝素透析。但當發生腦出血時，在患者凝血功能障礙好轉中，血壓亦無波動，高血壓性及凝血功能異常導致腦出血依據不足。而鉤端螺旋體病可導致腦膜及腦實質出現血管損害和炎性浸潤^[6]，在硬膜下或蛛網膜下常可見出血，需警惕鉤端螺旋體病導致的腦出血，雖目前尚無相關報道，但如能完善腦脊液相關檢查，可進一步明確患者腦出血病因。

總之，對于有流行病學史，并以多器官功能障礙為表現，常見膿毒性休克難以解釋，需警惕鉤端螺旋體病的可能。應積極進行病原學檢查，及早明確診斷并啟動針對性治療，治療期間警惕赫氏反應。經積極內毒素吸附、抗鉤端螺旋體治療等搶救措施，在患者凝血功能及休克一度得到糾正時出現腦出血，可考慮為鉤端螺旋體病未得到控制，應盡早檢測 mNGS，及時調整治療，可能會改善患者預后。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。

病例介紹　患者，男，69 歲，因“乏力尿少 5 d，加重伴惡心嘔吐 3 d”于 2020 年 10 月 3 日就診于成都市龍泉驛區第一人民醫院（以下簡稱“我院”）急診科。入院前 5 d 患者無明顯誘因出現乏力，伴有頭暈、冷汗、食欲減退、尿量減少，自行服用中藥治療（具體不詳）后無緩解。3 d 前患者上述癥狀加重伴心悸，伴有進食后惡心嘔吐，嘔吐物為胃內容物，無嘔血，伴有解黑色稀便及未消化食物，伴皮膚鞏膜黃染，遂入我院急診科。體格檢查（查體）：神志清楚，精神差，心率 149 次/min，血壓 80/40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；皮膚鞏膜黃染，無尿。輔助檢查：① 血常規：白細胞計數 10.56×10⁹/L、中性粒細胞百分比 93.6%、C 反應蛋白 169 mg/L、血小板計數（platelet count, PLT） 6×10⁹/L；② 凝血分析：凝血酶原時間（prothrombin time, PT） 13.65 s、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT） 33.63 s、凝血酶時間 16.16 s、D-二聚體（D-Dimer, D-D） 0.84 μg/mL；③ 肝腎功能：谷丙轉氨酶 33 U/L、谷草轉氨酶 45 U/L、總膽紅素 178.43 μmol/L、直接膽紅素 150.18 μmol/L，間接膽紅素 29.53 μmol/L，白蛋白 23 g/L、尿素氮 43.1 mmol/L、肌酐 494.3 μmol/L；④ 腹部 CT：肝臟增大，低于肋緣 4.5 cm，張力膽囊，左腎上腺結節狀增粗，腹腔腸道多個短小液平，激惹所致可能；⑤ 急診彩色多普勒超聲：肝回聲細密，右肝增大。急診給予保肝、補液等對癥處理后以“① 休克原因待查；② 急性胃腸炎；③ 肝功能異常；④ 腎功能不全”于 2020 年 10 月 4 日 00:30 收入重癥醫學科。

患者既往病史無特殊。飲酒 40⁺年，白酒為主，200 g/d；吸煙 40⁺年，20 支/d。入重癥醫學科查體：體溫 36.3℃、心率 149 次/min、呼吸 18 次/min、血壓 66/41 mm Hg，神志清楚，精神較差。全身皮膚及鞏膜黃染，淺表淋巴結未捫及腫大。雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音。心律不齊，心音強弱不等，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹平坦，腹軟，全腹無壓痛，無肌緊張及反跳痛，腹部無包塊；肝臟肋下可捫及，質軟；脾肋下未觸及，肝區叩擊痛，腎區無叩擊痛，移動性濁音陰性，腸鳴音 3～4 次/min。雙下肢無水腫。肢端濕冷，雙側腓腸肌無壓痛。輔助檢查：① 血氣分析提示 pH 值 7.35、二氧化碳分壓 28 mm Hg、氧分壓 106 mm Hg、碳酸氫根離子 18.1 mmol/L、乳酸 8.8 mmol/L；② 血常規：PLT 6×10⁹/L；③ 生化：谷丙轉氨酶 33 U/L、谷草轉氨酶 45 U/L、總膽紅素 178.43 μmol/L、直接膽紅素 150.18 μmol/L，間接膽紅素 29.53 μmol/L，白蛋白 23 g/L、尿素氮 43.1 mmol/L、肌酐 494.3 μmol/L、鉀 3.0 mmol/L；④ 心電圖提示快室率心房顫動。入院診斷：① 休克待診；② 急性胃腸炎；③ 肝功能異常；④ 高乳酸血癥；⑤ 代謝性酸中毒；⑥ 電解質代謝紊亂；⑦ 腎功能不全；⑧ 血小板減少；⑨ 低蛋白血癥；⑩ 心房顫動。

患者入院后予以積極補液，間羥胺 3.5 μg/（kg·min）升壓，經驗使用左氧氟沙星（0.5 g/次，靜脈滴注，1 次/d）抗感染及對癥處理后患者訴頭暈、嘔吐癥狀改善，心率下降至 110 次/min 左右，血壓升至 101/66 mm Hg，四肢皮溫溫暖，小時尿量波動在 40 mL 左右，乳酸下降至 2.6 mmol/L。炎性指標結果回示降鈣素原 123.08 ng/mL、白細胞介素-6 為 5 668 pg/mL。2020 年 10 月 4 日早查房時，患者訴右上腹疼痛、肝區叩痛，結合輔助檢查膽紅素升高表現，臨床考慮膽道系統感染可能，遂調整為頭孢哌酮/舒巴坦（3 g/次，靜脈滴注，每 8 小時 1 次）抗感染，2 h 后患者突然出現意識模糊、高熱、血壓進行性下降，立即行氣管插管呼吸機輔助通氣，深靜脈置管，去甲腎上腺素 2 μg/（kg·min）維持血壓，調整抗菌藥物為美羅培南（0.5 g/次，靜脈滴注，每 8 小時 1 次）抗感染、物理降溫等對癥處理。2020 年 10 月 5 日患者經胃腸減壓吸出較多暗紅色血液，復查血紅蛋白（hemoglobin, HB）較前明顯有下降（表1），予以止血、輸血處理，完善胃鏡見胃體散在點狀黏膜出血，未見糜爛、潰瘍及新生物；患者膽紅素逐步升高（表1），以直接膽紅素為主，故 2020 年 10 月 7 日完善經內鏡逆行性胰膽管造影術及內鏡下鼻膽管引流術，膽汁引流欠佳，患者病情仍危重，病原學仍不明確，送檢外周血及膽汁引流液病原微生物進行宏基因組二代測序（metagenomic next generation sequencing, mNGS），結果（2020 年 10 月 8 日）均提示鉤端螺旋體（血序列數 1，膽汁序列數 19），故加用青霉素鈉（80 萬 U/次，肌肉注射，每 8 小時 1 次）治療。患者多器官功能衰竭（凝血功能、肝功能、腎功能），血流動力學不穩定，持續去甲腎上腺素聯合間羥胺靜脈泵入維持血壓，無尿，經積極連續性腎臟替代治療、內毒素吸附、血漿置換、輸血等積極處理后病情有所改善，凝血功能逐步好轉，血壓逐步穩定，肝酶指標波動，炎性指標較前有所下降（表1、圖1）。2020 年 10 月 11 日，患者出現意識障礙加深，雙側瞳孔散大，急查頭顱 CT 提示左側額頂顳葉、基底節區腦出血，其中較大的出血范圍為 6.1 cm× 4.5 cm× 6.5 cm，伴周圍水腫，破入腦室系統，左側側腦室受壓、變窄，中線結構右偏約 1.3 cm，提示腦疝形成，腦組織腫脹，蛛網膜下腔出血（圖2），患者家屬遂簽字自動出院。2020 年 10 月 12 日行電話隨訪，患者已于出院當日死亡。

表1 鉤端螺旋體病患者入院后輔助檢查結果

表選項

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圖1 患者入院后相關指標變化趨勢

a. 血常規指標，括號內為檢測時間；b. 凝血功能指標。HCT：紅細胞比容；INR：國際標準化比值；FDP：纖維蛋白降解產物

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圖2 患者入院第 8 天頭顱 CT 像

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討論　隨著人們生活水平的提高，鉤端螺旋體病已少見報道，臨床醫師易忽略，但一旦發生，尤其發展為重癥時，其不同于一般的膿毒性休克，故早期識別很重要。且赫氏反應和其本身疾病快速進展，后果不堪設想。

鉤端螺旋體病是由致病性鉤端螺旋體引起的動物源性傳染病。該病分布廣泛，幾乎遍及世界各地，其中熱帶、亞熱帶地區流行更為嚴重^[1]。我國以西南和南方地區各省份多見^[2]，鼠類和豬是主要傳染源，患者經皮膚和黏膜接觸含鉤端螺旋體的疫水而感染。其主要臨床特征為早期的鉤端螺旋體敗血癥，中期的各臟器損害和功能障礙，晚期的變態反應^[3]。重癥患者有明顯的肝、腎、中樞神經系統損害和肺彌漫性出血，死亡率超過 10%^[4]。本例患者以消化道癥狀起病，快速進展至肝、腎、凝血功能、循環系統等多器官功能衰竭，起初考慮膿毒性休克。住院后追問該例患者病史發現，患者起病前 1 個月有田間打谷史。

目前，診斷鉤端螺旋體病的檢查技術手段甚少，柯氏培養是診斷該病的金標準^[5]，但由于其培養時間長，需 1～8 周，因此對早期診斷幫助不大。近年來，通過血清等標本 mNGS 診斷鉤端螺旋體病的報道逐漸增多。最早由 2014 年 Wilson 等^[6]報道通過腦脊液進行基因檢測最終確診為鉤端螺旋體病，相比其他檢查能更早發現鉤端螺旋體。本例患者初始鉤端螺旋體抗體陰性，使診斷陷入誤區，最后通過血標本及膽汁液標本 mNGS 檢測最終確診^[7]。

鉤端螺旋體病治療指南中建議首選青霉素 G^[8]；也可選用第三代頭孢菌素，其與使用青霉素相比，在降低患者病死率方面比較差異無統計學意義^[9]。鉤端螺旋體病患者在使用抗菌藥物治療過程中，易出現赫氏反應。有研究報道，60%的患者會出現赫氏反應^[10]。本例患者入院后給予頭孢哌酮/舒巴坦治療，用藥后 2 h 左右出現高熱，意識模糊、血壓進行性下降，疑為赫氏反應。為預防赫氏反應，有研究主張應用抗菌藥物時靜脈滴注氫化可的松 200 mg^[11]。加用激素后，赫氏反應的發生率可減少 60%～80%^[12]。也有研究表明，如在多器官功能衰竭開始之前給予激素治療對嚴重的鉤端螺旋體病有益^[13]。如因當時未考慮鉤端螺旋體病，未予以激素治療，患者病情加重，臨床應引起重視。但赫氏反應并無明確診斷標準，有時并不能確定是發生赫氏反應還是鉤端螺旋體病本身加重，還需大規模研究來明確赫氏反應的發病率及影響^[14]。

該例患者在病情好轉中出現腦出血，CT 提示左側額頂顳葉、基底節區腦出血，腦疝形成（圖2）。有研究指出，在高危出血患者血液透析中使用無肝素技術具有顯著效果，具有可行性及安全性^[15]。該例患者住院期間采用無肝素透析。但當發生腦出血時，在患者凝血功能障礙好轉中，血壓亦無波動，高血壓性及凝血功能異常導致腦出血依據不足。而鉤端螺旋體病可導致腦膜及腦實質出現血管損害和炎性浸潤^[6]，在硬膜下或蛛網膜下常可見出血，需警惕鉤端螺旋體病導致的腦出血，雖目前尚無相關報道，但如能完善腦脊液相關檢查，可進一步明確患者腦出血病因。

總之，對于有流行病學史，并以多器官功能障礙為表現，常見膿毒性休克難以解釋，需警惕鉤端螺旋體病的可能。應積極進行病原學檢查，及早明確診斷并啟動針對性治療，治療期間警惕赫氏反應。經積極內毒素吸附、抗鉤端螺旋體治療等搶救措施，在患者凝血功能及休克一度得到糾正時出現腦出血，可考慮為鉤端螺旋體病未得到控制，應盡早檢測 mNGS，及時調整治療，可能會改善患者預后。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。