慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）常合并焦慮或抑郁，焦慮抑郁的加重會導致慢阻肺病情惡化，降低患者生活質量，加重不良預后，增加死亡風險。焦慮抑郁是慢阻肺患者死亡的重要原因之一，但其危險因素及發病機制的復雜性常導致臨床醫師無法及時作出準確的診斷和治療。該文基于現有的研究，闡述了慢阻肺合并焦慮抑郁的危險因素和發病機制，旨在提高臨床醫師對慢阻肺合并焦慮抑郁的診治能力，達到及時診斷與治療、改善患者預后和提高生活質量的目的。
引用本文： 牟鈃雨, 徐嬌, 張林, 楊宇豪, 曾慶躍, 劉思敏, 秦羽, 李雙慶, 蘇巧俐. 慢性阻塞性肺疾病合并焦慮抑郁的危險因素及發病機制研究進展. 華西醫學, 2023, 38(4): 591-596. doi: 10.7507/1002-0179.202211131 復制
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是常見的慢性呼吸系統疾病，40 歲以上人群的患病率達 10%[1]。發達國家中的慢阻肺疾病負擔排名第 3，死亡人數占總死亡人數的 4%[2]。慢阻肺患者合并焦慮抑郁的可能性更高，慢阻肺穩定期患者中合并抑郁者達 10%～57%，合并焦慮者達 7%～50%；需長期氧療的患者中有 57%合并抑郁，其中 18%存在重度抑郁；終末期慢阻肺患者合并焦慮抑郁的可能性則更高[3-8]。焦慮抑郁的發生可能與慢阻肺嚴重程度相關[9-10]，而焦慮抑郁患者的慢阻肺發病率和死亡率也更高[11]。慢阻肺與焦慮抑郁的相互作用使得患者預后較差，因此對這類患者的及時診斷和治療顯得極為重要，但是在實際情況中，只有少數的慢阻肺合并焦慮抑郁患者能得到及時的診斷和充分的治療[12]，這可能與慢阻肺合并焦慮抑郁的危險因素及發病機制復雜相關。因此，本文基于現有的研究，闡述了慢阻肺合并焦慮抑郁的危險因素和發病機制，旨在提高臨床醫師對慢阻肺合并焦慮抑郁的了解，達到及時診斷與治療、改善患者預后和提高生活質量的目的。
1 慢阻肺合并焦慮抑郁的危險因素
1.1 吸煙
焦慮抑郁與吸煙關系密切[13-14]，焦慮抑郁常常預示著吸煙行為的開始[15]或增加[16]以及體育活動的減少[17]，而焦慮抑郁患者更具備吸煙動機，且戒煙更困難[18-19]。目前，關于焦慮抑郁與吸煙之間的關系有 2 種假說[19]：① 自我治療假說，即個體通過吸煙減輕焦慮抑郁的癥狀；② 吸煙能通過影響神經回路，提高機體對環境壓力的敏感性，從而導致焦慮抑郁的發生。因此吸煙和焦慮抑郁可能存在雙向因果關系。研究顯示，吸煙是慢阻肺發生發展的主要危險因素[20]，它們之間的相互作用主要在于尼古丁乙酰膽堿受體的激活和吸煙導致的炎癥效應[21-22]。吸煙是慢阻肺和焦慮抑郁的共同危險因素[4]，Cekerevac 等[23]的研究也證實了這點，其認為吸煙除了會增加慢阻肺發病風險和嚴重程度，還會增加慢阻肺患者焦慮抑郁的發生風險，其原因包括[24-26]：① 吸煙使體內炎癥因子含量顯著增加，如白細胞介素（interleukin, IL）-6、腫瘤壞死因子-α和 C 反應蛋白等，炎癥因子在引起肺部炎癥效應的同時，引起焦慮抑郁相關神經病變，導致慢阻肺和焦慮抑郁的發生；② 吸煙使機體氧化與抗氧化系統失衡，產生氧化應激反應，出現血流阻塞、缺氧、氣道重塑，在對肺功能造成損害的同時影響腦細胞能量代謝，腦細胞受損的慢阻肺患者則出現焦慮抑郁癥狀；③ 吸煙使腦、肺生物鐘改變，皮質醇和 5-羥色胺的分泌幅度和規律紊亂，從而促使慢阻肺和焦慮抑郁發生。
1.2 童年不良經歷
多種成人慢性疾病與童年時期（甚至早于胎兒時期）的不良經歷密切相關，如慢阻肺、焦慮、抑郁、心血管病、腫瘤和糖尿病等[27-36]。關于童年不良經歷促進成年后慢性疾病發生的學說主要有 2 種[37-44]：① 隨時間推移產生的累積損害；② 在發育期，通過生物機制的嵌入影響疾病發生，發育中的大腦處于更易接受各種環境信號的敏感時期，能通過生物學方式嵌入成年后疾病發生的危險因素，例如生命初期不良的生活條件與成年后心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病的發生有關。此外，童年不良經歷作為一種壓力源，可以激活大腦壓力管理系統，引起多種反應，其中就包括應激激素的分泌（如促腎上腺皮質激素、糖皮質激素、血管緊張素等）、營養物質的保護性動員、心腦血管再灌注等，以引起機體的警惕和恐懼[45]，這些反應在應激狀態下必不可少，但當反應時間過長或激素分泌過度時，則可能損害多種靶器官（包括大腦、心臟、肺等），導致慢性疾病[46-47]。也有研究者認為童年不良經歷可能通過情緒和心理生理反應（包括下丘腦-垂體-腎上腺軸失調）、行為反應（如吸煙）促發慢性疾病[37, 48-51]。
1.3 功能受限
慢阻肺會降低患者的機體功能[52-53]，包括日常生活活動能力和工具性日常生活活動能力，使患者的社會活動參與度隨之降低，促進孤獨感的產生，嚴重者則可能出現焦慮抑郁。研究顯示，與沒有慢阻肺的老年人相比，患慢阻肺的老年人更易出現日常生活活動能力和工具性日常生活活動能力障礙，社會活動參與度更低[54-55]。焦慮抑郁的發生與參與社會活動的多少可能存在雙向相關性，活動能力的高低會影響患者的自我認知能力，當機體活動能力下降時會出現社會支持的缺乏、孤獨感的產生，進而導致焦慮抑郁的發生[56]。但針對焦慮抑郁對社會活動的影響，研究者們則存在不同的看法：有人認為焦慮抑郁本身會導致活動能力的下降，而另一些人則認為焦慮抑郁會通過加重其他疾病引起的機體功能受限，間接減少患者社會活動[56]。
1.4 慢性疼痛
與一般人群相比，慢性疼痛在慢阻肺患者中更為常見，而慢性疼痛又與焦慮抑郁的發生密切相關[57]，因此慢性疼痛被認為是慢阻肺合并焦慮抑郁的危險因素之一。已有研究觀察到 45%～95%的慢阻肺患者存在慢性疼痛，與健康人群相比，其疼痛程度是健康人的 2.5 倍，疼痛程度越高，患者的生活質量越差，導致患者睡眠質量低、活動量減少甚至對運動產生恐懼感，且慢阻肺患者呼吸困難的癥狀越嚴重，疼痛則越明顯，但是疼痛的程度卻與慢阻肺患者肺功能的變化無明顯關聯[58]。因此對慢阻肺患者存在慢性疼痛的原因尚需要進一步的研究加以明確。目前存在的一些學說則猜測慢阻肺患者出現慢性疼痛的原因可能是炎癥激活細胞因子導致的慢性神經性疼痛，也可能與該類患者活動量減少或者合并有骨質疏松或骨關節炎等相關[59]。
1.5 其他危險因素
除以上因素外，經濟狀況、社會支持、宗教信仰、肥胖、藥物/酒精濫用、睡眠障礙等也被證實均與慢阻肺合并焦慮抑郁的發生相關[60]。
2 慢阻肺合并焦慮的發病機制
2.1 過度通氣機制
存在慢阻肺和焦慮癥的患者常常會出現以呼吸功能障礙為表現的呼吸模式，過度通氣便是其中一種，過度通氣的定義是呼吸超過新陳代謝需要，導致二氧化碳分壓降低，引起呼吸性堿中毒[61-62]，出現呼吸困難，并在易感者中導致驚恐發作[62]，這是過度通氣模型的基礎。過度通氣初期的呼吸性堿中毒能引起呼吸困難和焦慮癥驚恐發作，隨后的低碳酸血癥又會加重呼吸困難和焦慮癥狀，因此過度通氣模型的假說為呼吸困難和焦慮源于相同的原因，用于治療急性驚恐發作的紙袋再呼吸技術就是基于這個模型。
2.2 二氧化碳超敏反應機制
靜脈注入乳酸或吸入過量二氧化碳會引起焦慮癥患者出現呼吸困難和胸痛的癥狀[62-63]，同時約 2/3 的焦慮癥患者驚恐發作時乳酸升高，其病理生理機制尚不清楚，目前認為可能與異常敏感的腦干化學感受器引發的“窒息假警報”相關[62]。人體具有對二氧化碳/氫離子敏感的神經元大腦區域（例如延髓的腹外側表面和藍斑軌跡），這些區域既參與機體的通氣調節，也在焦慮癥驚恐行為的發生中發揮作用，這些區域的激活可能會同時激活機體防御行為并引發焦慮或驚恐發作[62]，因此在一定程度上可以解釋慢阻肺患者易合并焦慮的原因。
2.3 認知行為
焦慮癥患者對呼吸困難、心動過速等內感受性線索的敏感性更高，因此會將危險解釋為更危險，甚至導致災難性的認知[63]，即正常的機體感覺易被焦慮癥患者誤解，進而引起焦慮癥驚恐發作，這種機體的誤解可能與行為致敏事件（如創傷）有關[62]；而慢阻肺患者又常常面臨更高的意外受傷風險，這可能也是慢阻肺患者易合并焦慮的機制之一。此外，慢阻肺患者對呼吸困難和過度通氣引起的身體不良體驗也能催化焦慮的發生。
3 慢阻肺合并抑郁的發病機制
3.1 炎癥機制
炎癥反應與抑郁發生相關，有研究顯示合并抑郁的慢阻肺患者炎癥因子水平更高[64]。在單純的慢阻肺患者、抑郁患者以及合并抑郁的慢阻肺患者中，IL-6 水平明顯升高，而 IL-6 在致病性神經炎和神經退行性變中常常發揮主導作用[7]，與抑郁的發生發展關系密切（如色氨酸和褪黑素分解代謝途徑、中樞性炎癥等）[65-66]。除 IL-6 外，腫瘤壞死因子-c 和 IL-2 也可能是慢阻肺合并抑郁的相關炎癥因子，在慢阻肺患者體內常檢測到這些因子的水平升高，當腫瘤壞死因子-c 產生過多時，機體會出現疲勞、頭痛、食欲不振、體重減輕、嗜睡、注意力不集中等抑郁相關表現；而 IL-2 水平升高則易出現嗜睡、記憶受損、反應遲緩、厭食、缺乏興趣和易怒等抑郁相關表現[67]。臨床上常用的炎癥因子 C 反應蛋白也被證實在慢阻肺合并抑郁的發病機制中發揮作用[68]，腫瘤壞死因子-α、IL-1β等其他炎癥因子也是機體炎癥與精神疾病之間潛在聯系的生物標志物[69]，因此這些生物標志物可能也參與了慢阻肺患者的抑郁發生過程。
3.2 免疫機制
抑郁的發生與免疫系統應答失衡的相關性已被部分研究證實，包括免疫細胞的數量及比例異常、免疫細胞分泌的細胞因子異常等均可引起免疫系統應答失衡，促進神經系統紊亂，參與抑郁的發生[70]。前文我們已經討論過抑郁和慢阻肺的發生與炎癥反應相關，而免疫機制的失衡又與炎癥反應的失衡相關[71]，在諸多免疫反應中，適應性免疫反應和相關 T 淋巴細胞的活化在慢阻肺和抑郁的發生和發展中起重要作用，活化的 T 淋巴細胞可引起慢阻肺和抑郁患者的細胞病變效應、促炎、有害介質的產生和/或其他免疫效應細胞的募集和激活[4]，并且重度抑郁患者外周血中的 T 淋巴細胞（CD+4、CD+25 調節性 T 細胞）數量明顯下降[72]。可見，免疫反應失衡可能觸發抑郁與慢阻肺的共存[12]，但慢阻肺合并抑郁的發病與免疫機制的關系復雜，仍需進行更多的研究深入探討。
3.3 缺氧及二氧化碳潴留
慢阻肺患者常有呼吸衰竭，當機體出現缺氧及二氧化碳潴留時，肺血管收縮，肺動脈壓升高，可導致心臟泵血功能下降，臟器缺血缺氧，大腦在這種情況下灌注不足，可出現腦實質缺血、腦細胞損傷，這成為慢阻肺患者發生抑郁的根本機制；同時，缺氧及二氧化碳潴留還能誘導各組織器官（包括肺、腦和肌肉）活性氧含量增加[37]，促發氧化應激反應，從而損傷腦細胞導致抑郁。慢阻肺患者常持續存在低氧血癥，使大腦白質發生病變，而老年抑郁癥患者也常存在這樣的大腦病變[73]，這間接證明了缺氧是慢阻肺與抑郁的共有發病機制。另一部分研究則從另一個角度解釋了慢阻肺導致的低氧血癥與抑郁發生的關系，這部分研究顯示，持續的低氧血癥能導致神經心理性異常，其中就包括認知功能受損和抑郁[74-75]。還有研究者選取確診為睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的患者作為研究對象，也發現持續的低氧血癥所引發的主要后遺癥之一就是抑郁[76]。
3.4 下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸
β-腎上腺素和膽堿能信號異常與抑郁的發生相關，下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的激活在許多抑郁相關動物模型中都有表現，下丘腦作為該軸的重要組成部分，是抑郁相關研究經常涉及的腦區[77]。此外，還有研究顯示應激性生活事件的發生可能激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸和交感神經系統，釋放應激激素和細胞因子，啟動急性時相反應，觸發氣道炎癥，這既可能導致慢阻肺疾病本身的惡化，又可能導致精神性疾病的發生[48-49]。
4 結語
綜上所述，慢阻肺患者常合并焦慮抑郁，這兩類看似無關的疾病在危險因素和發病機制中均存在一定程度上的共通性，焦慮抑郁可影響慢阻肺的發生和發展，而慢阻肺本身也能催化焦慮抑郁的產生。慢阻肺合并焦慮抑郁在缺乏社會支持的發展中國家更為常見[78]，但其機制復雜，尚需更多的研究進一步探索。臨床醫師在工作中應對該類患者保持警惕，盡早發現并及時給予治療，應在積極治療慢阻肺的同時，予以抗焦慮或抗抑郁治療，采用符合“生物-心理-社會”的現代醫學診療模式，在實現治療患者軀體疾病的同時，重視精神心理變化對軀體疾病的發生與轉歸帶來的影響，全方面予以干預和治療，以改善患者預后，提高患者生活質量，秉承臨床診治中的“全人理念”。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是常見的慢性呼吸系統疾病，40 歲以上人群的患病率達 10%[1]。發達國家中的慢阻肺疾病負擔排名第 3，死亡人數占總死亡人數的 4%[2]。慢阻肺患者合并焦慮抑郁的可能性更高，慢阻肺穩定期患者中合并抑郁者達 10%～57%，合并焦慮者達 7%～50%；需長期氧療的患者中有 57%合并抑郁，其中 18%存在重度抑郁；終末期慢阻肺患者合并焦慮抑郁的可能性則更高[3-8]。焦慮抑郁的發生可能與慢阻肺嚴重程度相關[9-10]，而焦慮抑郁患者的慢阻肺發病率和死亡率也更高[11]。慢阻肺與焦慮抑郁的相互作用使得患者預后較差，因此對這類患者的及時診斷和治療顯得極為重要，但是在實際情況中，只有少數的慢阻肺合并焦慮抑郁患者能得到及時的診斷和充分的治療[12]，這可能與慢阻肺合并焦慮抑郁的危險因素及發病機制復雜相關。因此，本文基于現有的研究，闡述了慢阻肺合并焦慮抑郁的危險因素和發病機制，旨在提高臨床醫師對慢阻肺合并焦慮抑郁的了解，達到及時診斷與治療、改善患者預后和提高生活質量的目的。
1 慢阻肺合并焦慮抑郁的危險因素
1.1 吸煙
焦慮抑郁與吸煙關系密切[13-14]，焦慮抑郁常常預示著吸煙行為的開始[15]或增加[16]以及體育活動的減少[17]，而焦慮抑郁患者更具備吸煙動機，且戒煙更困難[18-19]。目前，關于焦慮抑郁與吸煙之間的關系有 2 種假說[19]：① 自我治療假說，即個體通過吸煙減輕焦慮抑郁的癥狀；② 吸煙能通過影響神經回路，提高機體對環境壓力的敏感性，從而導致焦慮抑郁的發生。因此吸煙和焦慮抑郁可能存在雙向因果關系。研究顯示，吸煙是慢阻肺發生發展的主要危險因素[20]，它們之間的相互作用主要在于尼古丁乙酰膽堿受體的激活和吸煙導致的炎癥效應[21-22]。吸煙是慢阻肺和焦慮抑郁的共同危險因素[4]，Cekerevac 等[23]的研究也證實了這點，其認為吸煙除了會增加慢阻肺發病風險和嚴重程度，還會增加慢阻肺患者焦慮抑郁的發生風險，其原因包括[24-26]：① 吸煙使體內炎癥因子含量顯著增加，如白細胞介素（interleukin, IL）-6、腫瘤壞死因子-α和 C 反應蛋白等，炎癥因子在引起肺部炎癥效應的同時，引起焦慮抑郁相關神經病變，導致慢阻肺和焦慮抑郁的發生；② 吸煙使機體氧化與抗氧化系統失衡，產生氧化應激反應，出現血流阻塞、缺氧、氣道重塑，在對肺功能造成損害的同時影響腦細胞能量代謝，腦細胞受損的慢阻肺患者則出現焦慮抑郁癥狀；③ 吸煙使腦、肺生物鐘改變，皮質醇和 5-羥色胺的分泌幅度和規律紊亂，從而促使慢阻肺和焦慮抑郁發生。
1.2 童年不良經歷
多種成人慢性疾病與童年時期（甚至早于胎兒時期）的不良經歷密切相關，如慢阻肺、焦慮、抑郁、心血管病、腫瘤和糖尿病等[27-36]。關于童年不良經歷促進成年后慢性疾病發生的學說主要有 2 種[37-44]：① 隨時間推移產生的累積損害；② 在發育期，通過生物機制的嵌入影響疾病發生，發育中的大腦處于更易接受各種環境信號的敏感時期，能通過生物學方式嵌入成年后疾病發生的危險因素，例如生命初期不良的生活條件與成年后心血管疾病、呼吸道疾病和精神疾病的發生有關。此外，童年不良經歷作為一種壓力源，可以激活大腦壓力管理系統，引起多種反應，其中就包括應激激素的分泌（如促腎上腺皮質激素、糖皮質激素、血管緊張素等）、營養物質的保護性動員、心腦血管再灌注等，以引起機體的警惕和恐懼[45]，這些反應在應激狀態下必不可少，但當反應時間過長或激素分泌過度時，則可能損害多種靶器官（包括大腦、心臟、肺等），導致慢性疾病[46-47]。也有研究者認為童年不良經歷可能通過情緒和心理生理反應（包括下丘腦-垂體-腎上腺軸失調）、行為反應（如吸煙）促發慢性疾病[37, 48-51]。
1.3 功能受限
慢阻肺會降低患者的機體功能[52-53]，包括日常生活活動能力和工具性日常生活活動能力，使患者的社會活動參與度隨之降低，促進孤獨感的產生，嚴重者則可能出現焦慮抑郁。研究顯示，與沒有慢阻肺的老年人相比，患慢阻肺的老年人更易出現日常生活活動能力和工具性日常生活活動能力障礙，社會活動參與度更低[54-55]。焦慮抑郁的發生與參與社會活動的多少可能存在雙向相關性，活動能力的高低會影響患者的自我認知能力，當機體活動能力下降時會出現社會支持的缺乏、孤獨感的產生，進而導致焦慮抑郁的發生[56]。但針對焦慮抑郁對社會活動的影響，研究者們則存在不同的看法：有人認為焦慮抑郁本身會導致活動能力的下降，而另一些人則認為焦慮抑郁會通過加重其他疾病引起的機體功能受限，間接減少患者社會活動[56]。
1.4 慢性疼痛
與一般人群相比，慢性疼痛在慢阻肺患者中更為常見，而慢性疼痛又與焦慮抑郁的發生密切相關[57]，因此慢性疼痛被認為是慢阻肺合并焦慮抑郁的危險因素之一。已有研究觀察到 45%～95%的慢阻肺患者存在慢性疼痛，與健康人群相比，其疼痛程度是健康人的 2.5 倍，疼痛程度越高，患者的生活質量越差，導致患者睡眠質量低、活動量減少甚至對運動產生恐懼感，且慢阻肺患者呼吸困難的癥狀越嚴重，疼痛則越明顯，但是疼痛的程度卻與慢阻肺患者肺功能的變化無明顯關聯[58]。因此對慢阻肺患者存在慢性疼痛的原因尚需要進一步的研究加以明確。目前存在的一些學說則猜測慢阻肺患者出現慢性疼痛的原因可能是炎癥激活細胞因子導致的慢性神經性疼痛，也可能與該類患者活動量減少或者合并有骨質疏松或骨關節炎等相關[59]。
1.5 其他危險因素
除以上因素外，經濟狀況、社會支持、宗教信仰、肥胖、藥物/酒精濫用、睡眠障礙等也被證實均與慢阻肺合并焦慮抑郁的發生相關[60]。
2 慢阻肺合并焦慮的發病機制
2.1 過度通氣機制
存在慢阻肺和焦慮癥的患者常常會出現以呼吸功能障礙為表現的呼吸模式，過度通氣便是其中一種，過度通氣的定義是呼吸超過新陳代謝需要，導致二氧化碳分壓降低，引起呼吸性堿中毒[61-62]，出現呼吸困難，并在易感者中導致驚恐發作[62]，這是過度通氣模型的基礎。過度通氣初期的呼吸性堿中毒能引起呼吸困難和焦慮癥驚恐發作，隨后的低碳酸血癥又會加重呼吸困難和焦慮癥狀，因此過度通氣模型的假說為呼吸困難和焦慮源于相同的原因，用于治療急性驚恐發作的紙袋再呼吸技術就是基于這個模型。
2.2 二氧化碳超敏反應機制
靜脈注入乳酸或吸入過量二氧化碳會引起焦慮癥患者出現呼吸困難和胸痛的癥狀[62-63]，同時約 2/3 的焦慮癥患者驚恐發作時乳酸升高，其病理生理機制尚不清楚，目前認為可能與異常敏感的腦干化學感受器引發的“窒息假警報”相關[62]。人體具有對二氧化碳/氫離子敏感的神經元大腦區域（例如延髓的腹外側表面和藍斑軌跡），這些區域既參與機體的通氣調節，也在焦慮癥驚恐行為的發生中發揮作用，這些區域的激活可能會同時激活機體防御行為并引發焦慮或驚恐發作[62]，因此在一定程度上可以解釋慢阻肺患者易合并焦慮的原因。
2.3 認知行為
焦慮癥患者對呼吸困難、心動過速等內感受性線索的敏感性更高，因此會將危險解釋為更危險，甚至導致災難性的認知[63]，即正常的機體感覺易被焦慮癥患者誤解，進而引起焦慮癥驚恐發作，這種機體的誤解可能與行為致敏事件（如創傷）有關[62]；而慢阻肺患者又常常面臨更高的意外受傷風險，這可能也是慢阻肺患者易合并焦慮的機制之一。此外，慢阻肺患者對呼吸困難和過度通氣引起的身體不良體驗也能催化焦慮的發生。
3 慢阻肺合并抑郁的發病機制
3.1 炎癥機制
炎癥反應與抑郁發生相關，有研究顯示合并抑郁的慢阻肺患者炎癥因子水平更高[64]。在單純的慢阻肺患者、抑郁患者以及合并抑郁的慢阻肺患者中，IL-6 水平明顯升高，而 IL-6 在致病性神經炎和神經退行性變中常常發揮主導作用[7]，與抑郁的發生發展關系密切（如色氨酸和褪黑素分解代謝途徑、中樞性炎癥等）[65-66]。除 IL-6 外，腫瘤壞死因子-c 和 IL-2 也可能是慢阻肺合并抑郁的相關炎癥因子，在慢阻肺患者體內常檢測到這些因子的水平升高，當腫瘤壞死因子-c 產生過多時，機體會出現疲勞、頭痛、食欲不振、體重減輕、嗜睡、注意力不集中等抑郁相關表現；而 IL-2 水平升高則易出現嗜睡、記憶受損、反應遲緩、厭食、缺乏興趣和易怒等抑郁相關表現[67]。臨床上常用的炎癥因子 C 反應蛋白也被證實在慢阻肺合并抑郁的發病機制中發揮作用[68]，腫瘤壞死因子-α、IL-1β等其他炎癥因子也是機體炎癥與精神疾病之間潛在聯系的生物標志物[69]，因此這些生物標志物可能也參與了慢阻肺患者的抑郁發生過程。
3.2 免疫機制
抑郁的發生與免疫系統應答失衡的相關性已被部分研究證實，包括免疫細胞的數量及比例異常、免疫細胞分泌的細胞因子異常等均可引起免疫系統應答失衡，促進神經系統紊亂，參與抑郁的發生[70]。前文我們已經討論過抑郁和慢阻肺的發生與炎癥反應相關，而免疫機制的失衡又與炎癥反應的失衡相關[71]，在諸多免疫反應中，適應性免疫反應和相關 T 淋巴細胞的活化在慢阻肺和抑郁的發生和發展中起重要作用，活化的 T 淋巴細胞可引起慢阻肺和抑郁患者的細胞病變效應、促炎、有害介質的產生和/或其他免疫效應細胞的募集和激活[4]，并且重度抑郁患者外周血中的 T 淋巴細胞（CD+4、CD+25 調節性 T 細胞）數量明顯下降[72]。可見，免疫反應失衡可能觸發抑郁與慢阻肺的共存[12]，但慢阻肺合并抑郁的發病與免疫機制的關系復雜，仍需進行更多的研究深入探討。
3.3 缺氧及二氧化碳潴留
慢阻肺患者常有呼吸衰竭，當機體出現缺氧及二氧化碳潴留時，肺血管收縮，肺動脈壓升高，可導致心臟泵血功能下降，臟器缺血缺氧，大腦在這種情況下灌注不足，可出現腦實質缺血、腦細胞損傷，這成為慢阻肺患者發生抑郁的根本機制；同時，缺氧及二氧化碳潴留還能誘導各組織器官（包括肺、腦和肌肉）活性氧含量增加[37]，促發氧化應激反應，從而損傷腦細胞導致抑郁。慢阻肺患者常持續存在低氧血癥，使大腦白質發生病變，而老年抑郁癥患者也常存在這樣的大腦病變[73]，這間接證明了缺氧是慢阻肺與抑郁的共有發病機制。另一部分研究則從另一個角度解釋了慢阻肺導致的低氧血癥與抑郁發生的關系，這部分研究顯示，持續的低氧血癥能導致神經心理性異常，其中就包括認知功能受損和抑郁[74-75]。還有研究者選取確診為睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的患者作為研究對象，也發現持續的低氧血癥所引發的主要后遺癥之一就是抑郁[76]。
3.4 下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸
β-腎上腺素和膽堿能信號異常與抑郁的發生相關，下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸的激活在許多抑郁相關動物模型中都有表現，下丘腦作為該軸的重要組成部分，是抑郁相關研究經常涉及的腦區[77]。此外，還有研究顯示應激性生活事件的發生可能激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸和交感神經系統，釋放應激激素和細胞因子，啟動急性時相反應，觸發氣道炎癥，這既可能導致慢阻肺疾病本身的惡化，又可能導致精神性疾病的發生[48-49]。
4 結語
綜上所述，慢阻肺患者常合并焦慮抑郁，這兩類看似無關的疾病在危險因素和發病機制中均存在一定程度上的共通性，焦慮抑郁可影響慢阻肺的發生和發展，而慢阻肺本身也能催化焦慮抑郁的產生。慢阻肺合并焦慮抑郁在缺乏社會支持的發展中國家更為常見[78]，但其機制復雜，尚需更多的研究進一步探索。臨床醫師在工作中應對該類患者保持警惕，盡早發現并及時給予治療，應在積極治療慢阻肺的同時，予以抗焦慮或抗抑郁治療，采用符合“生物-心理-社會”的現代醫學診療模式，在實現治療患者軀體疾病的同時，重視精神心理變化對軀體疾病的發生與轉歸帶來的影響，全方面予以干預和治療，以改善患者預后，提高患者生活質量，秉承臨床診治中的“全人理念”。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。