缺氧等因素與認知功能障礙相關，高壓氧治療可以改善組織供氧，以達到改善腦缺氧的目的。基于高壓氧治療的基本原理，近年來高壓氧已廣泛應用于因腦卒中、腦外傷、神經退行性疾病、神經炎癥性疾病和代謝性腦病等所致的認知功能障礙。該文將綜述高壓氧的基本機制，并就高壓氧治療對認知和腦部疾病的改善作用進行總結討論，旨在為臨床治療提供相關參考依據。
引用本文： 任玲, 何成奇. 高壓氧治療改善認知功能障礙的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(4): 597-602. doi: 10.7507/1002-0179.202203129 復制
認知是指人的大腦接受外部信息，經過一定的加工處理，轉化為內在的心理活動，從而獲取知識并應用知識的過程。認知功能障礙可以有多種臨床表現，包括記憶力、注意力、言語功能、視覺功能及執行力等方面出現不同程度的受損，嚴重影響患者生活質量，給家庭及社會帶來巨大的經濟負擔。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment, MCI）、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、血管性認知功能障礙、腦血管病后認知功能障礙、微小血管病后認知功能障礙、腦外傷后認知功能障礙等認知功能障礙的發生與多種因素及機制相關，但針對認知功能障礙的治療方法較為有限，且目前的藥物治療無法阻止病程進展。有研究顯示，缺氧與認知功能障礙存在相關性，高壓氧治療（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）有助于改善認知功能，可促進腦組織氧供，并具有保護神經元的作用[1-3]。本文將對 HBOT 改善認知功能障礙的有效性及作用機制進行綜述。
1 概述
HBOT 即吸入高壓氧的治療方法，高壓氧是指機體處于高氣壓環境時所吸的與環境等壓的高濃度氧氣即純氧（氧濃度>99.5%）[1-2]。HBOT 的主要作用機制之一是促進氣體物理溶解濃度和增加氧彌散半徑，以提高血液和組織中的氧氣，糾正細胞缺氧的狀態。目前，HBOT 已被廣泛應用于臨床，包括難治性糖尿病足潰瘍、空氣栓塞或減壓病、燒傷組織修復、一氧化碳中毒、外周動脈閉塞性疾病等[3-5]。
2 HBOT 對認知功能障礙的作用
2.1 HBOT 對腦損傷后認知功能障礙的作用
HBOT 可以改善腦卒中后認知功能障礙[5-6]。腦卒中后，患者認知能功能下降，特別是記憶功能[7]，后遺癥期的患者接受 HBOT 后，其記憶力有顯著改善，腦卒中相關臨床研究基本都得到了相似的結論[5, 8]。此外，有病程超過 3 個月的患者接受了 40 或 60 次 HBOT（2 個絕對大氣壓）后，患者的認知功能、執行功能、身體能力、步態、睡眠和生活質量也有改善[9-10]。從機制上講，HBOT 可以減少缺氧的關鍵作用途徑（氧化應激、炎癥和神經細胞凋亡）[11]，從而改善腦卒中后的功能障礙。一項關于缺血性腦卒中大鼠 HBOT 的研究顯示，HBOT 可以刺激營養因子的表達和神經發生，從而增強細胞修復能力[12]。另一項基礎研究發現，HBOT 通過激活蛋白磷酸酶 1γ，減少環磷酸腺苷反應元件結合蛋白降解，以穩定環磷酸腺苷反應元件結合蛋白通路，提示 HBOT 具有神經保護作用，可以減少梗死面積，改善神經功能[13]。此外，HBOT 可以增加腦血流量，改善腦組織缺氧，提高氧血分壓，促進神經功能恢復，減少肢體功能障礙及殘疾的發生[12]。同樣，在創傷性腦損傷患者中，HBOT 可以通過改善腦血流量，促進血管收縮及血管再生[14]，以減少腦水腫，減低顱內壓力，預防繼發性腦損傷，阻斷損傷后惡性循環，促進患者的功能恢復[15-17]。此外，還有研究表明，HBOT 在改善缺血、缺氧和神經細胞凋亡等方面發揮著重要作用[18-20]，針對腦卒中、腦外傷和缺氧性腦病導致的慢性認知功能障礙患者，HBOT 可以通過改善神經可塑性，從而提高患者的認知功能，改善患者生活質量及預后，這些改變與高壓氧能夠誘導腦血管側支循環、增加腦血流量以及改善大腦灰質白質結構有關[21-24]。
2.2 HBOT 對 MCI 和 AD 的作用
有研究報道，HBOT 可以通過增加腦代謝及腦血流而改善腦缺氧狀態，改善 MCI 和 AD 患者的認知功能，延緩疾病的進展，改善腦葡萄糖代謝[21, 25]。在一項研究中，MCI 和 AD 患者接受了 20 d 的 HBOT（40 min/次，1 次/d），對患者的簡易精神狀態檢查量表、蒙特利爾認知評估量表和日常生活活動能力評定量表評定結果顯示，在 1 個月的隨訪時間內，AD 患者的認知功能有所改善，但效果并不持久[26]。此項研究還發現，接受 HBOT 后的患者頭部影像學顯示出與執行功能相關的額內側回和與語言加工相關的 Broca 區的糖代謝，與蒙特利爾認知評估量表評分結果一致；而 MCI 患者的糖代謝改善程度明顯好于 AD 患者，表明 HBOT 可能是阻止 MCI 向 AD 轉化的一種預防策略[26]。Harch 等[27]的研究報道了一例 58 歲的 AD 患者，經過 8 周 HBOT 后，患者的癥狀有所改善，正電子發射斷層顯像顯示腦代謝增加，表明 HBOT 能夠有效阻止疾病的進展。然而，對于神經系統的嚴重受損，HBOT 可能無法逆轉病情，因此應在疾病早期及時應用。一項針對接受 2 個月 HBOT 的 AD 患者的研究顯示，患者的簡易精神狀態檢查量表評分、蒙特利爾認知評估量表評分與 humanin（一種獨特的人類線粒體衍生物）水平呈正相關[28]。目前有研究表明，humanin 可以抑制 AD 相關損傷蛋白，有效保護神經元，因此認為 HBOT 改善認知功能的機制主要是通過影響線粒體表達而發揮作用[21]。此外，HBOT 可以改善腦血流量、大腦新陳代謝和大腦微結構[29]，從而對認知功能和神經功能起到積極作用。但需注意的是，盡管研究表明 HBOT 的效果可以持續數月[30]，但對進行性神經退行性疾病（如 AD）的患者，可能需要更長療程的 HBOT[31]。
2.3 HBOT 對健康人群認知功能的作用
隨著年齡的增長，個體的記憶力會下降，超過 60 歲老年人的記憶力會比 20 歲時差。有部分研究證實了 HBOT 對年輕人和老年人認知能力均有改善作用[32-34]。在一項探討高壓氧對老年人認知功能作用的研究中，通過對認知功能進行評估并結合 MRI，發現接受 HBOT 后腦血流局部變化可以使健康老年人的認知功能改善，包括注意力、信息處理速度和執行功能[35]。一項針對 22～68 歲健康成年人的研究顯示，HBOT 顯著改善了認知、運動以及多任務處理能力[36]，這意味著 HBOT 對大腦的益處可能遠超既往所知。該研究還進一步探討了 HBOT 對主要認知領域的影響，結果顯示，情景記憶的增強最為顯著，HBOT 增加了空間工作記憶和記憶力，而這與靜息狀態功能 MRI 測量的區域同質性變化相關[36]。在另一項研究中，健康志愿者分別接受了常壓氧治療與 HBOT（2 個絕對大氣壓），并進行認知和運動組合測試[37]。結果顯示，與常壓氧治療相比，HBOT 顯著提高了單項認知和運動任務以及多任務處理的表現得分，表明 HBOT 可通過增加氧濃度，提高認知及運動能力[37]。另外，還有一些研究顯示，HBOT 可以減少神經炎癥[31, 38]，增加局部血流，從而改善衰老過程[36, 39]。綜上，HBOT 可以改善認知能力，這與血液中物理溶解氧提高氧分壓，增加腦組織中氧彌散的距離，從而使血管、神經元和細胞活動發生變化，促進了神經修復等有關。
3 HBOT 改善認知功能障礙的機制
王風波等[40]的研究表明，腦損傷和腦疾病的動物模型接受 HBOT 后，認知能力有所改善。然而，這些作用由多種途徑介導，包括抑制細胞凋亡、改善線粒體功能、干細胞增殖、增強抗氧化防御活性、減少神經炎癥和神經保護[41]。“高氧-低氧悖論”被認為在 HBOT 的影響中起關鍵作用[41]。基于該原理，反復間歇性 HBOT 可以刺激組織再生，會出現以下生物學效應：高氧狀態下可以激活核轉錄因子紅系 2 相關因子 2，而降低氧濃度（30%）則會啟動缺氧誘導因子-1α；核轉錄因子紅系 2 相關因子 2 參與細胞防御機制，其介導受損蛋白質的修復和降解，并激活抗氧化途徑以及內源性和外源性產物的解毒[42]；缺氧誘導因子-1α屬于參與血管生成、血管重塑、紅細胞生成、糖酵解、鐵轉運和存活的蛋白質家族[42]；在高氧狀態下，氧化應激使核因子κB 也被激活，并介導炎癥和免疫反應[43]。下文將對 HBOT 改善認知功能障礙的基本機制進行闡述。
3.1 線粒體功能
線粒體消耗了個體呼吸的 85%～90%的氧氣[42]，是 ATP 生產的主要來源，同時也是產生活性氧的主要來源。研究表明，腦組織損傷后，其缺血缺氧會造成細胞線粒體代謝功能障礙，因此 HBOT 提高所有組織中氧的含量，其主要的作用靶點是線粒體[42, 44]。HBOT 可以改善線粒體氧化還原，保持其完整性，激活轉錄因子，緩解氧化應激過程，促進神經元保護[42]。高壓氧可以誘導線粒體從星型膠質細胞向神經元轉變，促進線粒體功能的恢復，改善其功能，抑制繼發性損害。崔陽[45]的研究表明，HBOT 可以減少線粒體介導的細胞凋亡，增加抗凋亡的 B 細胞淋巴瘤 2 和減少 B 細胞淋巴瘤 2 相關 X 蛋白，這些表明高壓氧可以影響線粒體內源性凋亡途徑。
3.2 神經和血管
認知功能改善的另一個途徑是干細胞增殖[46]，干細胞不僅可以通過新生細胞替代死亡細胞以促進組織再生，而且還可以分泌細胞因子和生長因子。HBOT 可以刺激干/祖細胞從骨髓動員和募集，引起干/祖細胞內在的變化，包括促進干細胞增殖和分化，以及調節蛋白質分泌[47]。有研究顯示，HBOT 能促進 AD 大鼠內源性神經元干細胞神經發生，接受 HBOT 后，大鼠的海馬齒狀回新生神經元明顯增加，說明氧氣對神經元細胞增生起到了促進和支持的作用[47-48]。張濤等[49]發現，HBOT 可以改善大鼠海馬的血流量，促進海馬區神經發生。另外有研究進一步顯示，HBOT 可以誘導神經元細胞增殖，其表現為海馬齒狀回區域中神經上皮干細胞蛋白[48]、5-溴脫氧尿嘧啶核苷以及室管膜下區中 Wnt-3 和巢蛋白的升高[50]。關于腦外傷患者的機制研究顯示，HBOT 增加了神經元干細胞的增殖和向病變區域的遷移[51-52]，可以激活血管內皮生長因子及其受體血管內皮生長因子受體-2、Raf-1、絲裂原活化蛋白激酶 1/2 和磷酸化細胞外信號調節激酶 1/2 蛋白[29, 53]。因此，HBOT 通過血管內皮生長因子/細胞外信號調節激酶信號傳導促進神經元干細胞增殖和血管生成。還有研究顯示，高壓氧可以誘導其他血管生成標志物，如表皮生長因子、血小板衍生生長因子、CXC 基序趨化因子 10、白細胞介素（interleukin, IL）-1α、成纖維細胞生長因子-2 和基質細胞衍生因子-1[2]。這些血管生成因子尤其是最突出的促血管生成因子（血管內皮生長因子），共同激活血管細胞，促進血管生成和動脈形成。HBOT 誘導的核轉錄因子紅系 2 相關因子 2 信號通路也可以刺激血管生成，其機制可能是與血管內皮生長因子和其他血管生成因子的相互作用。上述發現提示 HBOT 可促進腦血管生成、神經元生長和增殖，以改善腦血流和腦功能。
3.3 神經炎癥
HBOT 改善腦損傷的另外一個主要作用是減少神經炎癥，腦損傷后通常伴有炎癥、細胞凋亡、神經膠質增生和神經元細胞死亡，炎癥反應與認知功能障礙、肢體功能障礙相關。在細胞水平上，HBOT 可對多種炎癥細胞類型發揮免疫調節作用[54-55]。中性粒細胞凋亡在炎癥消退中起至關重要的作用，已有研究顯示，接受單次 90 min 的 HBOT 后，中性粒細胞樣細胞凋亡增強，這可通過胱天蛋白酶 3/7 活性升高和與凋亡相關的形態學變化證實[56]。在另一項研究中，嚴重腦損傷患者和健康志愿者的中性粒細胞在暴露于高壓氧后分別顯示凋亡沒有顯著減少，但活性氧產生、絲裂原激活蛋白激酶活化和中性粒細胞胞外誘捕網釋放下降[57]。在分子水平上，HBOT 可通過對細胞因子和其他介質表達的作用，對靶向炎癥過程產生影響。接受 HBOT 后，外周血中的各種促炎細胞因子和炎癥介質減少，包括 IL-1β、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α、γ干擾素、前列腺素 E2、環氧合酶-2[58]。同時，HBOT 可導致一些抗炎細胞因子增加，包括 IL-1 受體拮抗劑、IL-4 和 IL-10，其中最常報道的是 IL-10，HBOT 被證明可以減少神經炎癥并增加抗炎細胞因子 IL-10 的水平，這些變化與認知功能障礙的改善有關[59]。HBOT 亦可以改善膿毒癥相關性腦病，其機制與炎癥反應的減少有關，包括減少腫瘤壞死因子-α、IL-6 和 IL-10 的表達[60]。一項動物實驗通過對 AD 大鼠注射淀粉樣β肽誘導神經炎癥，發現海馬神經元凋亡率、星形膠質細胞活化率、促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α和 IL-1β以及抗炎細胞因子 IL-10 的分泌率增加，高壓氧預處理可減輕 AD 大鼠海馬結構改變，減少海馬神經元凋亡，抑制星形膠質細胞活化，減少腫瘤壞死因子-α的產生[31]。其機制與海馬 p38 絲裂原活化蛋白激酶信號通路磷酸化，誘導細胞增殖分化、細胞凋亡、氧化應激反應，從而減輕海馬損害等過程相關。而其中的磷酸化發生在疾病的早期階段，與神經炎癥、細胞骨架重塑和 tau 蛋白磷酸化增加有關。
3.4 神經保護、氧化應激和抗凋亡
當活性氧的產生超過抗氧化能力時，就會誘導氧化應激，線粒體效率的降低在誘導氧化應激中起著重要作用，因為線粒體是細胞中活性氧產生的主要場所。高壓氧預處理誘導增加了對腦缺血的耐受性，這是由沉默信息調節因子 1 的增加介導的[61]。沉默信息調節因子 1 是一種Ⅲ類組蛋白脫乙酰酶，參與記憶形成、腦可塑性、軸突保護和神經元保護，同時還參與調節大腦中的炎癥反應和氧化應激；此外，大腦中沉默信息調節因子 1 的表達與核轉錄因子紅系 2 相關因子 2、血紅素加氧酶-1 和超氧化物歧化酶 1 的表達增加有關，這與 HBOT 過程中出現的高氧和相對低氧過程相關[62]。在 HBOT 過程中，預處理增加了沉默信息調節因子 1、核轉錄因子紅系 2 相關因子 2 和血紅素加氧酶-1 的表達，HBOT 通過負反饋誘導抗氧化酶的增加和促氧化酶的減少，從而增強抗氧化防御[63]。因此，這可能是急性缺血性腦卒中 HBOT 的作用機制[64]。研究表明，由淀粉樣蛋白β誘導毒性，經氧治療和銀杏葉提取物聯合應用后，顯示出超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平增強，而大鼠海馬組織中丙二醛、bax、caspase-9 和 caspase-3 的活性降低，表明 HBOT 具有抗氧化和抗凋亡活性[65]。在輕度腦損傷的小鼠模型中，HBOT 提高了學習能力，并能防止星形膠質細胞活化和神經元丟失，表明具有神經保護作用[16, 65-66]。總之，HBOT 對大腦具有多方面的神經保護作用[67]，涉及免疫、神經元和血管系統，可以增強和恢復認知功能。
4 小結與展望
綜上所述，HBOT 已用于治療各種癥狀和綜合征，可以改善許多神經系統疾病。然而，其在臨床疾病中的作用機制仍未完全闡明，還需要更多的基礎研究和臨床試驗來深入探討。當前和未來的臨床試驗將為更多疾病提供診療依據，同時基礎研究將擴大對機制的理解，以優化治療策略，幫助更精準地確定治療時間、治療頻率和確切治療方案。HBOT 為神經系統疾病提供了新的思路及方向，為患者及家屬帶來了希望，但未來仍需要大樣本量的前瞻性研究來進一步驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
認知是指人的大腦接受外部信息，經過一定的加工處理，轉化為內在的心理活動，從而獲取知識并應用知識的過程。認知功能障礙可以有多種臨床表現，包括記憶力、注意力、言語功能、視覺功能及執行力等方面出現不同程度的受損，嚴重影響患者生活質量，給家庭及社會帶來巨大的經濟負擔。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment, MCI）、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、血管性認知功能障礙、腦血管病后認知功能障礙、微小血管病后認知功能障礙、腦外傷后認知功能障礙等認知功能障礙的發生與多種因素及機制相關，但針對認知功能障礙的治療方法較為有限，且目前的藥物治療無法阻止病程進展。有研究顯示，缺氧與認知功能障礙存在相關性，高壓氧治療（hyperbaric oxygen therapy, HBOT）有助于改善認知功能，可促進腦組織氧供，并具有保護神經元的作用[1-3]。本文將對 HBOT 改善認知功能障礙的有效性及作用機制進行綜述。
1 概述
HBOT 即吸入高壓氧的治療方法，高壓氧是指機體處于高氣壓環境時所吸的與環境等壓的高濃度氧氣即純氧（氧濃度>99.5%）[1-2]。HBOT 的主要作用機制之一是促進氣體物理溶解濃度和增加氧彌散半徑，以提高血液和組織中的氧氣，糾正細胞缺氧的狀態。目前，HBOT 已被廣泛應用于臨床，包括難治性糖尿病足潰瘍、空氣栓塞或減壓病、燒傷組織修復、一氧化碳中毒、外周動脈閉塞性疾病等[3-5]。
2 HBOT 對認知功能障礙的作用
2.1 HBOT 對腦損傷后認知功能障礙的作用
HBOT 可以改善腦卒中后認知功能障礙[5-6]。腦卒中后，患者認知能功能下降，特別是記憶功能[7]，后遺癥期的患者接受 HBOT 后，其記憶力有顯著改善，腦卒中相關臨床研究基本都得到了相似的結論[5, 8]。此外，有病程超過 3 個月的患者接受了 40 或 60 次 HBOT（2 個絕對大氣壓）后，患者的認知功能、執行功能、身體能力、步態、睡眠和生活質量也有改善[9-10]。從機制上講，HBOT 可以減少缺氧的關鍵作用途徑（氧化應激、炎癥和神經細胞凋亡）[11]，從而改善腦卒中后的功能障礙。一項關于缺血性腦卒中大鼠 HBOT 的研究顯示，HBOT 可以刺激營養因子的表達和神經發生，從而增強細胞修復能力[12]。另一項基礎研究發現，HBOT 通過激活蛋白磷酸酶 1γ，減少環磷酸腺苷反應元件結合蛋白降解，以穩定環磷酸腺苷反應元件結合蛋白通路，提示 HBOT 具有神經保護作用，可以減少梗死面積，改善神經功能[13]。此外，HBOT 可以增加腦血流量，改善腦組織缺氧，提高氧血分壓，促進神經功能恢復，減少肢體功能障礙及殘疾的發生[12]。同樣，在創傷性腦損傷患者中，HBOT 可以通過改善腦血流量，促進血管收縮及血管再生[14]，以減少腦水腫，減低顱內壓力，預防繼發性腦損傷，阻斷損傷后惡性循環，促進患者的功能恢復[15-17]。此外，還有研究表明，HBOT 在改善缺血、缺氧和神經細胞凋亡等方面發揮著重要作用[18-20]，針對腦卒中、腦外傷和缺氧性腦病導致的慢性認知功能障礙患者，HBOT 可以通過改善神經可塑性，從而提高患者的認知功能，改善患者生活質量及預后，這些改變與高壓氧能夠誘導腦血管側支循環、增加腦血流量以及改善大腦灰質白質結構有關[21-24]。
2.2 HBOT 對 MCI 和 AD 的作用
有研究報道，HBOT 可以通過增加腦代謝及腦血流而改善腦缺氧狀態，改善 MCI 和 AD 患者的認知功能，延緩疾病的進展，改善腦葡萄糖代謝[21, 25]。在一項研究中，MCI 和 AD 患者接受了 20 d 的 HBOT（40 min/次，1 次/d），對患者的簡易精神狀態檢查量表、蒙特利爾認知評估量表和日常生活活動能力評定量表評定結果顯示，在 1 個月的隨訪時間內，AD 患者的認知功能有所改善，但效果并不持久[26]。此項研究還發現，接受 HBOT 后的患者頭部影像學顯示出與執行功能相關的額內側回和與語言加工相關的 Broca 區的糖代謝，與蒙特利爾認知評估量表評分結果一致；而 MCI 患者的糖代謝改善程度明顯好于 AD 患者，表明 HBOT 可能是阻止 MCI 向 AD 轉化的一種預防策略[26]。Harch 等[27]的研究報道了一例 58 歲的 AD 患者，經過 8 周 HBOT 后，患者的癥狀有所改善，正電子發射斷層顯像顯示腦代謝增加，表明 HBOT 能夠有效阻止疾病的進展。然而，對于神經系統的嚴重受損，HBOT 可能無法逆轉病情，因此應在疾病早期及時應用。一項針對接受 2 個月 HBOT 的 AD 患者的研究顯示，患者的簡易精神狀態檢查量表評分、蒙特利爾認知評估量表評分與 humanin（一種獨特的人類線粒體衍生物）水平呈正相關[28]。目前有研究表明，humanin 可以抑制 AD 相關損傷蛋白，有效保護神經元，因此認為 HBOT 改善認知功能的機制主要是通過影響線粒體表達而發揮作用[21]。此外，HBOT 可以改善腦血流量、大腦新陳代謝和大腦微結構[29]，從而對認知功能和神經功能起到積極作用。但需注意的是，盡管研究表明 HBOT 的效果可以持續數月[30]，但對進行性神經退行性疾病（如 AD）的患者，可能需要更長療程的 HBOT[31]。
2.3 HBOT 對健康人群認知功能的作用
隨著年齡的增長，個體的記憶力會下降，超過 60 歲老年人的記憶力會比 20 歲時差。有部分研究證實了 HBOT 對年輕人和老年人認知能力均有改善作用[32-34]。在一項探討高壓氧對老年人認知功能作用的研究中，通過對認知功能進行評估并結合 MRI，發現接受 HBOT 后腦血流局部變化可以使健康老年人的認知功能改善，包括注意力、信息處理速度和執行功能[35]。一項針對 22～68 歲健康成年人的研究顯示，HBOT 顯著改善了認知、運動以及多任務處理能力[36]，這意味著 HBOT 對大腦的益處可能遠超既往所知。該研究還進一步探討了 HBOT 對主要認知領域的影響，結果顯示，情景記憶的增強最為顯著，HBOT 增加了空間工作記憶和記憶力，而這與靜息狀態功能 MRI 測量的區域同質性變化相關[36]。在另一項研究中，健康志愿者分別接受了常壓氧治療與 HBOT（2 個絕對大氣壓），并進行認知和運動組合測試[37]。結果顯示，與常壓氧治療相比，HBOT 顯著提高了單項認知和運動任務以及多任務處理的表現得分，表明 HBOT 可通過增加氧濃度，提高認知及運動能力[37]。另外，還有一些研究顯示，HBOT 可以減少神經炎癥[31, 38]，增加局部血流，從而改善衰老過程[36, 39]。綜上，HBOT 可以改善認知能力，這與血液中物理溶解氧提高氧分壓，增加腦組織中氧彌散的距離，從而使血管、神經元和細胞活動發生變化，促進了神經修復等有關。
3 HBOT 改善認知功能障礙的機制
王風波等[40]的研究表明，腦損傷和腦疾病的動物模型接受 HBOT 后，認知能力有所改善。然而，這些作用由多種途徑介導，包括抑制細胞凋亡、改善線粒體功能、干細胞增殖、增強抗氧化防御活性、減少神經炎癥和神經保護[41]。“高氧-低氧悖論”被認為在 HBOT 的影響中起關鍵作用[41]。基于該原理，反復間歇性 HBOT 可以刺激組織再生，會出現以下生物學效應：高氧狀態下可以激活核轉錄因子紅系 2 相關因子 2，而降低氧濃度（30%）則會啟動缺氧誘導因子-1α；核轉錄因子紅系 2 相關因子 2 參與細胞防御機制，其介導受損蛋白質的修復和降解，并激活抗氧化途徑以及內源性和外源性產物的解毒[42]；缺氧誘導因子-1α屬于參與血管生成、血管重塑、紅細胞生成、糖酵解、鐵轉運和存活的蛋白質家族[42]；在高氧狀態下，氧化應激使核因子κB 也被激活，并介導炎癥和免疫反應[43]。下文將對 HBOT 改善認知功能障礙的基本機制進行闡述。
3.1 線粒體功能
線粒體消耗了個體呼吸的 85%～90%的氧氣[42]，是 ATP 生產的主要來源，同時也是產生活性氧的主要來源。研究表明，腦組織損傷后，其缺血缺氧會造成細胞線粒體代謝功能障礙，因此 HBOT 提高所有組織中氧的含量，其主要的作用靶點是線粒體[42, 44]。HBOT 可以改善線粒體氧化還原，保持其完整性，激活轉錄因子，緩解氧化應激過程，促進神經元保護[42]。高壓氧可以誘導線粒體從星型膠質細胞向神經元轉變，促進線粒體功能的恢復，改善其功能，抑制繼發性損害。崔陽[45]的研究表明，HBOT 可以減少線粒體介導的細胞凋亡，增加抗凋亡的 B 細胞淋巴瘤 2 和減少 B 細胞淋巴瘤 2 相關 X 蛋白，這些表明高壓氧可以影響線粒體內源性凋亡途徑。
3.2 神經和血管
認知功能改善的另一個途徑是干細胞增殖[46]，干細胞不僅可以通過新生細胞替代死亡細胞以促進組織再生，而且還可以分泌細胞因子和生長因子。HBOT 可以刺激干/祖細胞從骨髓動員和募集，引起干/祖細胞內在的變化，包括促進干細胞增殖和分化，以及調節蛋白質分泌[47]。有研究顯示，HBOT 能促進 AD 大鼠內源性神經元干細胞神經發生，接受 HBOT 后，大鼠的海馬齒狀回新生神經元明顯增加，說明氧氣對神經元細胞增生起到了促進和支持的作用[47-48]。張濤等[49]發現，HBOT 可以改善大鼠海馬的血流量，促進海馬區神經發生。另外有研究進一步顯示，HBOT 可以誘導神經元細胞增殖，其表現為海馬齒狀回區域中神經上皮干細胞蛋白[48]、5-溴脫氧尿嘧啶核苷以及室管膜下區中 Wnt-3 和巢蛋白的升高[50]。關于腦外傷患者的機制研究顯示，HBOT 增加了神經元干細胞的增殖和向病變區域的遷移[51-52]，可以激活血管內皮生長因子及其受體血管內皮生長因子受體-2、Raf-1、絲裂原活化蛋白激酶 1/2 和磷酸化細胞外信號調節激酶 1/2 蛋白[29, 53]。因此，HBOT 通過血管內皮生長因子/細胞外信號調節激酶信號傳導促進神經元干細胞增殖和血管生成。還有研究顯示，高壓氧可以誘導其他血管生成標志物，如表皮生長因子、血小板衍生生長因子、CXC 基序趨化因子 10、白細胞介素（interleukin, IL）-1α、成纖維細胞生長因子-2 和基質細胞衍生因子-1[2]。這些血管生成因子尤其是最突出的促血管生成因子（血管內皮生長因子），共同激活血管細胞，促進血管生成和動脈形成。HBOT 誘導的核轉錄因子紅系 2 相關因子 2 信號通路也可以刺激血管生成，其機制可能是與血管內皮生長因子和其他血管生成因子的相互作用。上述發現提示 HBOT 可促進腦血管生成、神經元生長和增殖，以改善腦血流和腦功能。
3.3 神經炎癥
HBOT 改善腦損傷的另外一個主要作用是減少神經炎癥，腦損傷后通常伴有炎癥、細胞凋亡、神經膠質增生和神經元細胞死亡，炎癥反應與認知功能障礙、肢體功能障礙相關。在細胞水平上，HBOT 可對多種炎癥細胞類型發揮免疫調節作用[54-55]。中性粒細胞凋亡在炎癥消退中起至關重要的作用，已有研究顯示，接受單次 90 min 的 HBOT 后，中性粒細胞樣細胞凋亡增強，這可通過胱天蛋白酶 3/7 活性升高和與凋亡相關的形態學變化證實[56]。在另一項研究中，嚴重腦損傷患者和健康志愿者的中性粒細胞在暴露于高壓氧后分別顯示凋亡沒有顯著減少，但活性氧產生、絲裂原激活蛋白激酶活化和中性粒細胞胞外誘捕網釋放下降[57]。在分子水平上，HBOT 可通過對細胞因子和其他介質表達的作用，對靶向炎癥過程產生影響。接受 HBOT 后，外周血中的各種促炎細胞因子和炎癥介質減少，包括 IL-1β、IL-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α、γ干擾素、前列腺素 E2、環氧合酶-2[58]。同時，HBOT 可導致一些抗炎細胞因子增加，包括 IL-1 受體拮抗劑、IL-4 和 IL-10，其中最常報道的是 IL-10，HBOT 被證明可以減少神經炎癥并增加抗炎細胞因子 IL-10 的水平，這些變化與認知功能障礙的改善有關[59]。HBOT 亦可以改善膿毒癥相關性腦病，其機制與炎癥反應的減少有關，包括減少腫瘤壞死因子-α、IL-6 和 IL-10 的表達[60]。一項動物實驗通過對 AD 大鼠注射淀粉樣β肽誘導神經炎癥，發現海馬神經元凋亡率、星形膠質細胞活化率、促炎細胞因子腫瘤壞死因子-α和 IL-1β以及抗炎細胞因子 IL-10 的分泌率增加，高壓氧預處理可減輕 AD 大鼠海馬結構改變，減少海馬神經元凋亡，抑制星形膠質細胞活化，減少腫瘤壞死因子-α的產生[31]。其機制與海馬 p38 絲裂原活化蛋白激酶信號通路磷酸化，誘導細胞增殖分化、細胞凋亡、氧化應激反應，從而減輕海馬損害等過程相關。而其中的磷酸化發生在疾病的早期階段，與神經炎癥、細胞骨架重塑和 tau 蛋白磷酸化增加有關。
3.4 神經保護、氧化應激和抗凋亡
當活性氧的產生超過抗氧化能力時，就會誘導氧化應激，線粒體效率的降低在誘導氧化應激中起著重要作用，因為線粒體是細胞中活性氧產生的主要場所。高壓氧預處理誘導增加了對腦缺血的耐受性，這是由沉默信息調節因子 1 的增加介導的[61]。沉默信息調節因子 1 是一種Ⅲ類組蛋白脫乙酰酶，參與記憶形成、腦可塑性、軸突保護和神經元保護，同時還參與調節大腦中的炎癥反應和氧化應激；此外，大腦中沉默信息調節因子 1 的表達與核轉錄因子紅系 2 相關因子 2、血紅素加氧酶-1 和超氧化物歧化酶 1 的表達增加有關，這與 HBOT 過程中出現的高氧和相對低氧過程相關[62]。在 HBOT 過程中，預處理增加了沉默信息調節因子 1、核轉錄因子紅系 2 相關因子 2 和血紅素加氧酶-1 的表達，HBOT 通過負反饋誘導抗氧化酶的增加和促氧化酶的減少，從而增強抗氧化防御[63]。因此，這可能是急性缺血性腦卒中 HBOT 的作用機制[64]。研究表明，由淀粉樣蛋白β誘導毒性，經氧治療和銀杏葉提取物聯合應用后，顯示出超氧化物歧化酶和谷胱甘肽水平增強，而大鼠海馬組織中丙二醛、bax、caspase-9 和 caspase-3 的活性降低，表明 HBOT 具有抗氧化和抗凋亡活性[65]。在輕度腦損傷的小鼠模型中，HBOT 提高了學習能力，并能防止星形膠質細胞活化和神經元丟失，表明具有神經保護作用[16, 65-66]。總之，HBOT 對大腦具有多方面的神經保護作用[67]，涉及免疫、神經元和血管系統，可以增強和恢復認知功能。
4 小結與展望
綜上所述，HBOT 已用于治療各種癥狀和綜合征，可以改善許多神經系統疾病。然而，其在臨床疾病中的作用機制仍未完全闡明，還需要更多的基礎研究和臨床試驗來深入探討。當前和未來的臨床試驗將為更多疾病提供診療依據，同時基礎研究將擴大對機制的理解，以優化治療策略，幫助更精準地確定治療時間、治療頻率和確切治療方案。HBOT 為神經系統疾病提供了新的思路及方向，為患者及家屬帶來了希望，但未來仍需要大樣本量的前瞻性研究來進一步驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。