肢體運動功能障礙是腦卒中最常見的后遺癥，其恢復周期長，難度大，對患者生理和心理造成重要影響。因此，恢復卒中后肢體運動功能已成為當前康復的重點和難點。腦-肢協同調控技術即以肢體為靶器官和以腦為靶器官的康復技術有機組合，是有效促進肢體運動功能和腦功能恢復的康復策略。該文將以腦-肢協同調控技術為基礎，通過查閱文獻，對其理論和應用進行系統性闡述，進而為治療卒中患者的肢體運動功能障礙提供更加合理有效的選擇。
引用本文： 王帥, 王東巖, 鄭應康, 劉洋. 基于腦-肢協同調控治療卒中后肢體運動功能障礙的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(1): 140-146. doi: 10.7507/1002-0179.202209039 復制
腦卒中是危害我國民眾生命健康的重大慢性疾病，全球疾病負擔機構研究數據表明，卒中的致殘、致死率在我國成人所患病中高居第 1 位，且患病率仍處于上升階段[1]。隨著現代醫療水平的提高，越來越多的卒中患者在發病急性期接受了及時有效的醫學干預，在一定程度上改善了預后，降低了致殘率，但仍有 3/4 的患者遺留有部分或完全的中樞或周圍神經系統功能損害[2]，其中以肢體運動功能障礙為主。其治療周期長，治療費用高，給家庭帶來沉重負擔的同時，也給社會造成了巨大的醫療資源壓力和就業壓力[3]。如何更加有效地恢復卒中后肢體運動功能，已成為國內外臨床研究的熱點。然而，目前對于其治療大多是單一的以肢體為靶器官或以腦部為靶器官的康復治療技術的應用，盡管都取得了一定療效，但缺乏整體性治療，康復效果有限。基于此，一種新的康復治療技術即腦-肢協同調控技術應運而生，該技術運用中樞和外周協同治療，形成完整的治療環路，更好地促進肢體運動功能的恢復。本文主要對腦-肢協同調控技術及依托此康復治療體系的臨床治療作一綜述，旨在為卒中后肢體運動功能障礙的康復治療提供新思路。
1 腦-肢協同調控技術
臨床研究顯示，無論靶器官是肢體或是腦部的康復治療技術，在改善患者的肢體運動功能上都有不錯的效果[4-6]。如果將作用于肢體和腦部的康復技術科學合理地結合起來，可能起到“1+1>2”的效果疊加。因此，近年來有國內學者定義了一種新的概念即腦-肢協同調控技術[7]。
1.1 定義
腦-肢協同調控技術一詞最早由國內康復學專家燕鐵斌教授[8]提出。而賈杰教授[9]提出的“中樞-外周-中樞”閉環康復技術概念具有相似的理論基礎。腦-肢協同調控技術是將已被臨床證明的作用于腦或肢體的有效治療腦部疾病的康復手段，有順序地作用于靶器官（腦部或肢體），先后或同時作用，形成“中樞-外周”的有序康復環境。腦-肢協同調控這種模式將中樞、外周的干預手段進行協調組合，優勢互補，同時促進腦損傷修復和外周功能恢復。腦-肢協同調控技術并不是臨床最新出現的康復技術，而是已被臨床證明的康復技術的耦合。因此，將腦部或肢體作為靶器官，治療腦損傷或腦部疾病的康復技術經臨床應用，證明其科學合理、有效安全，都能歸納在該康復治療體系當中，目前已有多項研究為腦-肢協同調控技術的成功提供了證據[10-13]。
1.2 技術核心
腦-肢協同調控技術的核心是協同，其將單一作用于腦部或肢體的成熟的康復技術組合，根據患者病情進展合理選擇主要治療和輔助治療，進而發揮協同作用，產生疊加效果。
1.3 組合方式
腦-肢協同調控技術的組合方式包括腦-肢同步協同和腦-肢非同步協同，后者根據腦-肢治療的先后順序又可以分為腦-肢正序協同和肢-腦反序協同。無論何種組合方式的治療，安全性是最重要的考慮因素。研究顯示，腦-肢同步協同、腦-肢正序協同這 2 種耦合模式在臨床應用較廣，適用于卒中偏癱患者各個病程階段，效果顯著[14-17]；而肢-腦反序協同這種耦合模式臨床涉及較少，僅在疾病中后期有所應用，缺乏臨床數據支撐，需要更多的研究探討。
1.4 干預手段
以腦部為靶器官直接干預中樞神經系統的干預手段包括經顱直流電刺激（transcranial direct-current stimulation，tDCS）、腦機接口、鏡像治療、運動想象、經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、重復 TMS（repetitive TMS，rTMS）等；以肢體為靶器官的刺激外周神經系統的干預手段即不直接作用于中樞神經系統的康復手段的統稱，包括傳統四大康復技術（Rood 感覺促通技術、本體感覺神經肌肉促進技術、Bobath 技術、Bruunstrom 技術）、作業治療、強制性運動治療（constraint induced movement therapy，CIMT）、雙側上肢訓練、肌電生物反饋電刺激（electromyography triggered stimulation，EMG-stim）、功能性電刺激（functional electrical stimulation，FES）等[18]。
2 臨床應用
2.1 腦-肢同步協同調控
2.1.1 tDCS 聯合 FES
tDCS 是一種非侵入性的大腦刺激技術，通過頭皮電極上的低振幅直流電來誘導皮質興奮性改變[19-21]。目前，研究表明 FES 可引起脊髓和皮質神經通路的即刻和遠期神經生理學變化[22-23]。將 tDCS 與 FES 有序聯合來提高患側神經可塑性，可為改善運動功能提供治療新思路。朱琳等[24]在常規治療的基礎上，給予 tDCS 的同時進行 FES 治療，與單純 tDCS 進行比較。治療前后組間比較顯示，tDCS 聯合 FES 組的 Fugl-Meyer 運動功能評估量表上肢部分評分及卒中患者運動功能量表評分與單純 tDCS 組存在差異，表明同時進行 tDCS 聯合 FES 干預可促進腦卒中患者手功能的恢復，且效果更明顯。Salazar 等[25]將 30 例偏癱的卒中患者隨機分為 tDCS 聯合 FES 組（n=15）和假 tDCS 聯合 FES 組（n=15），2 組均在 30 min 內接受 10 次 tDCS 和 FES 或假 tDCS 和 FES，參與者每周接受 5 次治療，持續 2 周。結果 tDCS 聯合 FES 通過減少運動周期時間和提高運動速度，改善了患者執行目標任務期間的運動能力，表明 tDCS 聯合 FES 更有助于改善手運動功能和握力。tDCS 聯合 FES 治療的機制考慮可能是 FES 治療期間可誘發癱瘓肌肉收縮，激活神經纖維，增強運動皮質興奮性；當 tDCS 應用于對側初級運動皮質時，與 FES 的外周刺激發出的信號相結合，并再次作用于外周，通過腦部和肢體同時進行干預，形成“中樞-外周-中樞”閉環，促進皮質脊髓興奮性的提高，加快上肢運動功能的恢復。
2.1.2 rTMS 聯合傳統康復技術
低頻 rTMS 是一種用于調節皮質興奮性的非侵入性、非疼痛性治療技術，在臨床應用較多，有“綠色治療”之稱[26]。張英等[27]利用 rTMS 聯合作業治療以改善卒中患者上肢運動功能，對照組治療方式僅為常規作業治療，觀察組在對照組的基礎上同時給予 1 Hz 的 rTMS 治療，1 Hz 頻率的 rTMS 刺激的是健側半球。臨床治療結果顯示，雖然 rTMS 聯合作業治療對改善患者上肢功能的長期療效未被證明，但即刻效應明顯。其可能的機制是 rTMS 通過低頻刺激作用于健側大腦初級運動區，促進半球間平衡，作業治療的大量運動訓練誘導神經網絡重塑，達到腦-肢同步協同，進而促進運動功能的恢復。李杰等[28]在本體感覺神經肌肉促進技術結合 rTMS 改善卒中偏癱患者上肢運動功能的臨床試驗中，將本體感覺神經肌肉促進技術與 rTMS 同步進行。其可能的機制是本體感覺神經肌肉促進技術將與功能有關的運動組合起來，以最大阻力和牽張技術，通過近端較強肌肉力量的擴散作用，促進遠端較弱的肌肉力量，并以螺旋和對角線運動控制模式促進運動功能的恢復；rTMS 通過提高受累側大腦皮質興奮性，產生易化作用，促進神經突觸再生，達到腦功能重建。本體感覺神經肌肉促進技術聯合 rTMS 作為腦-肢同步協同調控技術，通過中樞干預促進腦區激活，外周干預強化感覺和運動控制，形成“中樞-外周-中樞”閉環，在短期治療中可明顯改善卒中患者上肢運動功能，提高受累側大腦皮質興奮性，促進整體運動功能恢復。
2.1.3 腦機接口聯合 FES
將腦機接口技術與 FES 相結合是卒中后上肢運動康復的新興策略。近年來，腦機接口作為一種新的人機交互技術，可以為患者提供大腦與外部環境之間的直接通信方式。基于運動想象的腦機接口可以誘導運動再學習能力，廣泛用于卒中患者的運動功能康復。Wang 等[29]設計并實現了多模態訓練型電機神經反饋訓練系統（腦機接口-神經反饋訓練-FES）。該試驗招募 7 例符合要求的卒中患者，經過 4 周的訓練，腦電圖模式的臨床量表評分、事件相關去同步化和腦氧反應均明顯增強。其研究初步驗證了神經反饋訓練系統的臨床有效性和運動功能的康復前景。該研究提出的多模態神經反饋訓練方法構建了閉環神經反饋路徑。在治療初始階段，根據實時單側事件相關去同步化施加電刺激，以促進受試者不斷改進運動想象的方式。在治療進行階段，根據共空間模式+支持向量機的在線模型識別結果作用于 FES，促進神經元的重塑。Chung等[30]為評估腦機接口-FES 對卒中偏癱性姿勢控制和步態表現的影響，選取 25 例符合納入標準的患者，13 例接受腦機接口-FES，12 例接受 FES。所有患者患側脛骨前肌接受 FES 強化訓練，腦機接口-FES 組在患側脛骨前肌上進行腦機接口-FES，30 min/次，3 次/周，持續 5 周。結果顯示，腦機接口-FES 組訓練后的步態速度和踏頻與單純 FES 干預相比改善更加明顯。這項研究結果為開發新的有效治療方案提供了積極的證據，為偏癱的卒中患者實現康復目標提供了更加豐富的選擇。
2.1.4 腦機接口聯合雙側上肢訓練
運動想象-腦機接口通過誘導偏癱側手運動，引起大腦活動變化，促進受損神經元恢復和同側運動區域的皮質重組，重建運動功能。然而，一些研究指出，半球間的競爭性抑制和卒中后的代償性運動，可能會對運動功能的恢復產生負面影響[31]。由于雙側運動訓練促進了空間和時間的協調，雙側手臂訓練可解除運動皮質對受累半球的過度抑制。King 等[32]在研究中設計了一個包含雙側手臂訓練概念的雙手協調運動想象-腦機接口，來探索執行單側運動想象任務時的腦連通性。結果顯示，在運動想象任務下，雙手協調操作事件增加了空間信息和運動計劃。雙協調式運動想象-腦機接口也可以實現傳統運動想象任務的效果，促進與不同腦區更有效地連接，更好地整合運動皮質功能，從而更有效地促進腦功能重建和手運動功能的恢復。
2.1.5 其他治療技術聯合
臨床治療表明，針刺聯合運動想象治療卒中患者運動功能障礙的臨床效果比單純應用一種康復手段效果明顯[33-35]。王海橋等[36]為驗證針刺聯合運動想象改善卒中后軟癱患者上肢肌張力的優效性，對觀察組 32 例患者給予針刺聯合運動想象即運動想象針法，對照組 32 例患者在針刺后 2 h 進行運動想象訓練。結果在治療后、治療 4 周后、治療 8 周后各個節點，觀察組的改良 Ashworth 分級Ⅱ級以下比例均高于對照組（P<0.01），Brunnstrom 分期改善優于對照組（P<0.05）。其可能的治療機制為運動想象針法通過將傳統針刺與現代康復技術運動想象有機結合，進行中樞和外周雙向干預，形成完整閉環，修復受損的運動網絡，促進偏癱患者上肢肌張力的恢復，改善痙攣模式，加速分離運動的出現。林佳麗[37]應用手腦感知訓練改善腦卒中患者上肢感覺運動功能，研究納入 66 例慢性卒中患者，將其分為手腦感知組和作業治療組各 33 例，所有患者均接受常規康復訓練，作業治療組進行 40 min 作業訓練，手腦感知組使用手腦感知設備（型號為 SensiTouch 2），進行 20 min 手腦感知訓練，同時結合 20 min 作業治療，2 組干預時間均為 5 d/周，共 4 周，干預時間相同。治療 4 周后，組間分析對比發現，2 組患者的 Fugl-Meyer 運動功能評估量表上肢部分評分差異具有統計學意義（P<0.05），其研究結果表明，與單純進行作業治療相比，手腦感知訓練可以更好地改善患者的上肢運動功能、抓握能力和精細的捏、放等運動功能。其機制考慮為手腦感知強調多元化感知覺訓練，通過視聽感官反饋，加強患者視覺和聽覺皮質腦區的活動性，開啟功能導向作業治療，從而提升患者上肢運動功能的水平。
2.2 腦-肢非同步協同調控
2.2.1 腦-肢正序協同
① tDCS 聯合機器人：機器人輔助治療可以影響神經元突觸的可塑性和重組過程，高強度、大劑量的訓練是其最大優勢，在腦卒中康復過程中有很大的價值[38-39]。近期一些研究表明，刺激順序對功能的改善有重要影響[40]。Pai 等[41]在他們的研究方案中將機器人（2 種最先進的機器人 MIT-Manus 和 T-WREX）輔助聯合 tDCS 無創神經調節作為改善康復結果的一種方法。研究結果表明，tDCS 與機器人輔助相結合可增強單獨使用任一干預措施的效果，從而為患者帶來額外的運動獲益。考慮其機制為由于突觸的可塑性，機器人訓練的外周感覺活動向皮質提供更多的感覺反饋，以及 tDCS 對皮質興奮性的調節可能會產生更積極的結果。運動功能的康復是一個漫長的過程，故進行重復性訓練會使突觸持續興奮，從而產生持續時間效應。因此，為了持久改善肢體運動功能，在 tDCS 與機器人輔助訓練的過程中，tDCS 刺激應先于機器人輔助訓練。Giacobbe 等[40]將 12 例卒中后存在腕手功能障礙的患者在進行 20 min 機器人訓練前給予 tDCS 干預。結果顯示，機器人運動訓練（假 tDCS）后運動速度提高了約 20%。在運動練習之前進行 tDCS 時，運動平滑度得到改善（約 15%）。該結論證明有序進行 tDCS 和上肢機器人訓練可以改善卒中后的運動能力。Danzl 等[42]在 tDCS 與新型運動訓練相結合的可行性研究中，招募 10 例卒中受試者，隨機分配到 tDCS 組和假 tDCS 組進行 12 次治療。2 組在每次 tDCS 治療后都使用新型機器人步態矯形器（Lokomat 機器人）進行相同的運動訓練。結果 8 例受試者完成了研究，2 組較治療前均有改善，但 tDCS 組比假 tDCS 組表現出更明顯的改善。此項研究將 tDCS 與新型機器人步態矯形器相結合，與新型機器人步態矯形器相比，聯合治療與皮質可塑性的基本原理聯系更緊密，可顯著改善卒中受試者的步態。
② rTMS 聯合機器人：陳清法等[43]采用 rTMS 聯合 MOTOmed 智能運動系統治療卒中患者上肢痙攣。治療方法為在常規康復治療的同時進行 1 Hz 的 rTMS 治療，治療結束后接受智能運動系統（德國 RECK MOTOmed viva 上下肢型）訓練。治療結果顯示，在治療偏癱患者上肢痙攣時采用 rTMS 聯合 MOTOmed 智能運動訓練系統，可促進上肢運動功能重建，加速日常生活能力的恢復，體現了腦-肢的協同調控作用，其機制可能是基于半球抑制理論，抑制健側半球興奮，降低α、γ興奮性，協同提高患側大腦皮質興奮性，增加皮質脊髓束下行抑制，改善上肢肌張力。
③ 其他治療技術聯合：劉婉等[44]在腦-肢協同調控技術的指導下，應用低頻 rTMS 聯合中醫推拿治療卒中后肢體運動障礙。經過 4 周治療后，2 組患者的改良 Barthel、Fugl-Meyer 評分及握力值與治療前相比有明顯改善（P<0.05），且治療組各項觀察指標均與對照組有不同程度差異，治療效果明顯優于對照組（P<0.05）。結果顯示，低頻 rTMS 聯合中醫推拿可顯著改善卒中患者的肢體運動功能，充分表明先腦后肢的康復治療時序具有協同調控作用，可在臨床廣泛應用和推廣。外周磁刺激是通過給予腦外組織磁場以興奮神經和肌肉的刺激模式。徐榕等[45]觀察外周磁刺激聯合 TMS 對改善腦卒中后上肢痙攣的影響。將符合納入標準的 30 例受試者，采取隨機區組設計分為對照組和觀察組各 15 例。治療組用 8 字形磁刺激線圈，設靜息運動閾值為 80%強度，1 Hz 頻率，1200 脈沖磁刺激于健側皮質 M1，隨后在患側上肢 Erb’s 點行 iT-BS 模式刺激 600 個脈沖；對照組給予假刺激。結果治療后 Tardieu 評分、上肢運動功能評估量表評分相比治療前存在顯著差異（P<0.05），2 組患者上肢正中神經 Hmax/Mmax（H 反射最大波幅和 M 波最大波幅之比）、H 反射潛伏期治療前后存在顯著差異（P<0.05）。該研究基于腦-肢非同步協同調控技術，設計的是未受累側大腦半球低頻刺激與患側外周高頻刺激聯合的方案，增強皮質下行興奮性，抑制牽張反射的過度興奮，以此來改善患者肢體痙攣狀態。吳海霞等[46]將運動想象聯合優化運動訓練協同配合，來改善卒中后上肢運動功能。在康復科基礎治療后，于運動想象后再行優化運動訓練，通過運動想象激活大腦中樞相似功能區和神經傳導路徑，再配以優化運動技能訓練，強化外周運動控制模式對中樞的正反饋輸入作用，形成腦-肢正序協同調控作用，提高患者上肢和手功能，改善日常生活能力。
總之，腦-肢正序協同治療是根據靶器官腦部和肢體的治療時序，先進行腦部治療，持續刺激中樞神經系統，使大腦皮質持續興奮，修復和改善外周傳導通路；后進行肢體治療，通過重復的功能訓練，強化肢體的運動控制能力，通過外周傳導通路上行反饋于中樞，形成完整的循環通路，更好地改善肢體運動功能。
2.2.2 腦-肢反序協同
創新療法與傳統康復技術結合，EMG-stim 可產生肌電生物反饋和神經肌肉電刺激雙重作用。王艷雪等[47]在治療卒中后足下垂時采用 rTMS 聯合 EMG-stim 的康復手段協同治療，將 120 例患者隨機分為 A 組（EMG-stim）、B 組（rTMS 聯合 EMG-stim）、C 組（假 rTMS 聯合 EMG-stim）各 40 例，治療方法為在給予患者 EMG-stim 治療的基礎上，再施加 rTMS 協同治療。經過 8 周康復治療，B 組的踝背伸肌力、脛骨前肌肌電積分值以及步態參數等各項指標均高于 A、C 組。該研究在大腦可塑性理論指導下，符合腦-肢協同調控技術，其機制可能是 rTMS 作用于中樞，促使大腦健側和患側皮質興奮性趨于平衡；EMG-stim 直接刺激周圍神經和相關肌群，主被動運動結合，提高下運動神經元興奮性，增強肌力；通過 EMG-stim 刺激下肢靶器官，rTMS 直接作用于中樞，2 種康復手段相結合，發揮先肢后腦的協同作用，激活神經傳導通路，增強突觸可塑性和神經興奮性。曲斯偉等[48]觀察運動想象聯合改良 CIMT 治療卒中患者上肢運動功能障礙的臨床效果，所有患者均進行常規康復治療和改良 CIMT 等基礎治療，在康復治療結束后，上午進行改良 CIMT，下午進行運動想象。此研究創新性提出改良 CIMT 療法和運動想象療法這一腦-肢反序協同聯合，改良 CIMT 在塑形過程中強調反饋作用，運動想象激活患者腦背側網絡通路，強化中樞的信息轉化和反饋，在腦-肢協同調控技術的指導下，在腦為中樞靶器官和肢體為外周靶器官 2 個方向 2 種康復手段聯合下，可以進行優勢互補。趙琴等[49]把高頻 rTMS 與任務導向性訓練 2 種康復技術相結合，治療卒中偏癱患者上肢運動功能障礙，將 87 例患者根據不同治療方案分為對照組（42 例）和研究組（45 例），在常規藥物和物理治療的基礎上，對照組接受任務導向性訓練，研究組在對照組基礎上接受高頻 rTMS 治療。6 周治療后，經組間分析對比發現，研究組的 Fugl-Meyer 運動功能評估量表上肢部分評分、Wolf 運動功能測試評分及改良 Barthel 評分均高于對照組。在任務性導向訓練的基礎上進行高頻 rTMS 可以提高功能性訓練效果，促進上肢運動功能恢復。其可能的機制為任務導向性訓練強調患者與周圍環境感知，選取常用動作進行重復性訓練，促進上肢運動功能恢復；高頻 rTMS 可提高偏癱患者大腦皮質及皮質下神經元興奮性，同時刺激軀體感覺皮質區域，改變感覺閾值，提高觸覺分辨力，再結合功能性訓練，產生疊加效應，進而改善上肢運動功能。
總之，腦-肢反序協同是將肢體作為重點，優先進行干預，激活神經傳導通路，再對腦進行輔助干預，更好地提高皮質興奮性，在外周運動功能恢復的同時，加快中樞神經系統功能重塑。
3 小結
本文主要整理了近年來腦-肢協同調控技術在治療卒中后肢體運動功能障礙方面的文獻，康復技術組合方式豐富多樣，治療時序存在不同，但均以協同為核心，以安全為首要因素，為患者提供更多的選擇，同時取得了較好的臨床效果。臨床上在選用何種組合方式時需要考慮禁忌證和適應證，同時也要考慮治療成本、患者依從性等因素。采用更合理的腦-肢協同調控模式才能發揮其最大作用。雖然，本治療模式在腦損傷或腦部疾病患者的臨床應用很多，但腦-肢協同調控的概念卻在近些年被國內關注，國外對此較少提及。盡管各種成熟的康復干預手段在腦-肢協同調控理論的指導下，呈現出多種聯合方式，但療效仍然有限和不確定，如每次治療的最佳次數和時間，治療時主要治療或輔助治療的選擇，以及治療時序的最佳選擇，聯合治療的協同作用和可能的附加效應等，還需要更多的研究來進一步驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
腦卒中是危害我國民眾生命健康的重大慢性疾病，全球疾病負擔機構研究數據表明，卒中的致殘、致死率在我國成人所患病中高居第 1 位，且患病率仍處于上升階段[1]。隨著現代醫療水平的提高，越來越多的卒中患者在發病急性期接受了及時有效的醫學干預，在一定程度上改善了預后，降低了致殘率，但仍有 3/4 的患者遺留有部分或完全的中樞或周圍神經系統功能損害[2]，其中以肢體運動功能障礙為主。其治療周期長，治療費用高，給家庭帶來沉重負擔的同時，也給社會造成了巨大的醫療資源壓力和就業壓力[3]。如何更加有效地恢復卒中后肢體運動功能，已成為國內外臨床研究的熱點。然而，目前對于其治療大多是單一的以肢體為靶器官或以腦部為靶器官的康復治療技術的應用，盡管都取得了一定療效，但缺乏整體性治療，康復效果有限。基于此，一種新的康復治療技術即腦-肢協同調控技術應運而生，該技術運用中樞和外周協同治療，形成完整的治療環路，更好地促進肢體運動功能的恢復。本文主要對腦-肢協同調控技術及依托此康復治療體系的臨床治療作一綜述，旨在為卒中后肢體運動功能障礙的康復治療提供新思路。
1 腦-肢協同調控技術
臨床研究顯示，無論靶器官是肢體或是腦部的康復治療技術，在改善患者的肢體運動功能上都有不錯的效果[4-6]。如果將作用于肢體和腦部的康復技術科學合理地結合起來，可能起到“1+1>2”的效果疊加。因此，近年來有國內學者定義了一種新的概念即腦-肢協同調控技術[7]。
1.1 定義
腦-肢協同調控技術一詞最早由國內康復學專家燕鐵斌教授[8]提出。而賈杰教授[9]提出的“中樞-外周-中樞”閉環康復技術概念具有相似的理論基礎。腦-肢協同調控技術是將已被臨床證明的作用于腦或肢體的有效治療腦部疾病的康復手段，有順序地作用于靶器官（腦部或肢體），先后或同時作用，形成“中樞-外周”的有序康復環境。腦-肢協同調控這種模式將中樞、外周的干預手段進行協調組合，優勢互補，同時促進腦損傷修復和外周功能恢復。腦-肢協同調控技術并不是臨床最新出現的康復技術，而是已被臨床證明的康復技術的耦合。因此，將腦部或肢體作為靶器官，治療腦損傷或腦部疾病的康復技術經臨床應用，證明其科學合理、有效安全，都能歸納在該康復治療體系當中，目前已有多項研究為腦-肢協同調控技術的成功提供了證據[10-13]。
1.2 技術核心
腦-肢協同調控技術的核心是協同，其將單一作用于腦部或肢體的成熟的康復技術組合，根據患者病情進展合理選擇主要治療和輔助治療，進而發揮協同作用，產生疊加效果。
1.3 組合方式
腦-肢協同調控技術的組合方式包括腦-肢同步協同和腦-肢非同步協同，后者根據腦-肢治療的先后順序又可以分為腦-肢正序協同和肢-腦反序協同。無論何種組合方式的治療，安全性是最重要的考慮因素。研究顯示，腦-肢同步協同、腦-肢正序協同這 2 種耦合模式在臨床應用較廣，適用于卒中偏癱患者各個病程階段，效果顯著[14-17]；而肢-腦反序協同這種耦合模式臨床涉及較少，僅在疾病中后期有所應用，缺乏臨床數據支撐，需要更多的研究探討。
1.4 干預手段
以腦部為靶器官直接干預中樞神經系統的干預手段包括經顱直流電刺激（transcranial direct-current stimulation，tDCS）、腦機接口、鏡像治療、運動想象、經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）、重復 TMS（repetitive TMS，rTMS）等；以肢體為靶器官的刺激外周神經系統的干預手段即不直接作用于中樞神經系統的康復手段的統稱，包括傳統四大康復技術（Rood 感覺促通技術、本體感覺神經肌肉促進技術、Bobath 技術、Bruunstrom 技術）、作業治療、強制性運動治療（constraint induced movement therapy，CIMT）、雙側上肢訓練、肌電生物反饋電刺激（electromyography triggered stimulation，EMG-stim）、功能性電刺激（functional electrical stimulation，FES）等[18]。
2 臨床應用
2.1 腦-肢同步協同調控
2.1.1 tDCS 聯合 FES
tDCS 是一種非侵入性的大腦刺激技術，通過頭皮電極上的低振幅直流電來誘導皮質興奮性改變[19-21]。目前，研究表明 FES 可引起脊髓和皮質神經通路的即刻和遠期神經生理學變化[22-23]。將 tDCS 與 FES 有序聯合來提高患側神經可塑性，可為改善運動功能提供治療新思路。朱琳等[24]在常規治療的基礎上，給予 tDCS 的同時進行 FES 治療，與單純 tDCS 進行比較。治療前后組間比較顯示，tDCS 聯合 FES 組的 Fugl-Meyer 運動功能評估量表上肢部分評分及卒中患者運動功能量表評分與單純 tDCS 組存在差異，表明同時進行 tDCS 聯合 FES 干預可促進腦卒中患者手功能的恢復，且效果更明顯。Salazar 等[25]將 30 例偏癱的卒中患者隨機分為 tDCS 聯合 FES 組（n=15）和假 tDCS 聯合 FES 組（n=15），2 組均在 30 min 內接受 10 次 tDCS 和 FES 或假 tDCS 和 FES，參與者每周接受 5 次治療，持續 2 周。結果 tDCS 聯合 FES 通過減少運動周期時間和提高運動速度，改善了患者執行目標任務期間的運動能力，表明 tDCS 聯合 FES 更有助于改善手運動功能和握力。tDCS 聯合 FES 治療的機制考慮可能是 FES 治療期間可誘發癱瘓肌肉收縮，激活神經纖維，增強運動皮質興奮性；當 tDCS 應用于對側初級運動皮質時，與 FES 的外周刺激發出的信號相結合，并再次作用于外周，通過腦部和肢體同時進行干預，形成“中樞-外周-中樞”閉環，促進皮質脊髓興奮性的提高，加快上肢運動功能的恢復。
2.1.2 rTMS 聯合傳統康復技術
低頻 rTMS 是一種用于調節皮質興奮性的非侵入性、非疼痛性治療技術，在臨床應用較多，有“綠色治療”之稱[26]。張英等[27]利用 rTMS 聯合作業治療以改善卒中患者上肢運動功能，對照組治療方式僅為常規作業治療，觀察組在對照組的基礎上同時給予 1 Hz 的 rTMS 治療，1 Hz 頻率的 rTMS 刺激的是健側半球。臨床治療結果顯示，雖然 rTMS 聯合作業治療對改善患者上肢功能的長期療效未被證明，但即刻效應明顯。其可能的機制是 rTMS 通過低頻刺激作用于健側大腦初級運動區，促進半球間平衡，作業治療的大量運動訓練誘導神經網絡重塑，達到腦-肢同步協同，進而促進運動功能的恢復。李杰等[28]在本體感覺神經肌肉促進技術結合 rTMS 改善卒中偏癱患者上肢運動功能的臨床試驗中，將本體感覺神經肌肉促進技術與 rTMS 同步進行。其可能的機制是本體感覺神經肌肉促進技術將與功能有關的運動組合起來，以最大阻力和牽張技術，通過近端較強肌肉力量的擴散作用，促進遠端較弱的肌肉力量，并以螺旋和對角線運動控制模式促進運動功能的恢復；rTMS 通過提高受累側大腦皮質興奮性，產生易化作用，促進神經突觸再生，達到腦功能重建。本體感覺神經肌肉促進技術聯合 rTMS 作為腦-肢同步協同調控技術，通過中樞干預促進腦區激活，外周干預強化感覺和運動控制，形成“中樞-外周-中樞”閉環，在短期治療中可明顯改善卒中患者上肢運動功能，提高受累側大腦皮質興奮性，促進整體運動功能恢復。
2.1.3 腦機接口聯合 FES
將腦機接口技術與 FES 相結合是卒中后上肢運動康復的新興策略。近年來，腦機接口作為一種新的人機交互技術，可以為患者提供大腦與外部環境之間的直接通信方式。基于運動想象的腦機接口可以誘導運動再學習能力，廣泛用于卒中患者的運動功能康復。Wang 等[29]設計并實現了多模態訓練型電機神經反饋訓練系統（腦機接口-神經反饋訓練-FES）。該試驗招募 7 例符合要求的卒中患者，經過 4 周的訓練，腦電圖模式的臨床量表評分、事件相關去同步化和腦氧反應均明顯增強。其研究初步驗證了神經反饋訓練系統的臨床有效性和運動功能的康復前景。該研究提出的多模態神經反饋訓練方法構建了閉環神經反饋路徑。在治療初始階段，根據實時單側事件相關去同步化施加電刺激，以促進受試者不斷改進運動想象的方式。在治療進行階段，根據共空間模式+支持向量機的在線模型識別結果作用于 FES，促進神經元的重塑。Chung等[30]為評估腦機接口-FES 對卒中偏癱性姿勢控制和步態表現的影響，選取 25 例符合納入標準的患者，13 例接受腦機接口-FES，12 例接受 FES。所有患者患側脛骨前肌接受 FES 強化訓練，腦機接口-FES 組在患側脛骨前肌上進行腦機接口-FES，30 min/次，3 次/周，持續 5 周。結果顯示，腦機接口-FES 組訓練后的步態速度和踏頻與單純 FES 干預相比改善更加明顯。這項研究結果為開發新的有效治療方案提供了積極的證據，為偏癱的卒中患者實現康復目標提供了更加豐富的選擇。
2.1.4 腦機接口聯合雙側上肢訓練
運動想象-腦機接口通過誘導偏癱側手運動，引起大腦活動變化，促進受損神經元恢復和同側運動區域的皮質重組，重建運動功能。然而，一些研究指出，半球間的競爭性抑制和卒中后的代償性運動，可能會對運動功能的恢復產生負面影響[31]。由于雙側運動訓練促進了空間和時間的協調，雙側手臂訓練可解除運動皮質對受累半球的過度抑制。King 等[32]在研究中設計了一個包含雙側手臂訓練概念的雙手協調運動想象-腦機接口，來探索執行單側運動想象任務時的腦連通性。結果顯示，在運動想象任務下，雙手協調操作事件增加了空間信息和運動計劃。雙協調式運動想象-腦機接口也可以實現傳統運動想象任務的效果，促進與不同腦區更有效地連接，更好地整合運動皮質功能，從而更有效地促進腦功能重建和手運動功能的恢復。
2.1.5 其他治療技術聯合
臨床治療表明，針刺聯合運動想象治療卒中患者運動功能障礙的臨床效果比單純應用一種康復手段效果明顯[33-35]。王海橋等[36]為驗證針刺聯合運動想象改善卒中后軟癱患者上肢肌張力的優效性，對觀察組 32 例患者給予針刺聯合運動想象即運動想象針法，對照組 32 例患者在針刺后 2 h 進行運動想象訓練。結果在治療后、治療 4 周后、治療 8 周后各個節點，觀察組的改良 Ashworth 分級Ⅱ級以下比例均高于對照組（P<0.01），Brunnstrom 分期改善優于對照組（P<0.05）。其可能的治療機制為運動想象針法通過將傳統針刺與現代康復技術運動想象有機結合，進行中樞和外周雙向干預，形成完整閉環，修復受損的運動網絡，促進偏癱患者上肢肌張力的恢復，改善痙攣模式，加速分離運動的出現。林佳麗[37]應用手腦感知訓練改善腦卒中患者上肢感覺運動功能，研究納入 66 例慢性卒中患者，將其分為手腦感知組和作業治療組各 33 例，所有患者均接受常規康復訓練，作業治療組進行 40 min 作業訓練，手腦感知組使用手腦感知設備（型號為 SensiTouch 2），進行 20 min 手腦感知訓練，同時結合 20 min 作業治療，2 組干預時間均為 5 d/周，共 4 周，干預時間相同。治療 4 周后，組間分析對比發現，2 組患者的 Fugl-Meyer 運動功能評估量表上肢部分評分差異具有統計學意義（P<0.05），其研究結果表明，與單純進行作業治療相比，手腦感知訓練可以更好地改善患者的上肢運動功能、抓握能力和精細的捏、放等運動功能。其機制考慮為手腦感知強調多元化感知覺訓練，通過視聽感官反饋，加強患者視覺和聽覺皮質腦區的活動性，開啟功能導向作業治療，從而提升患者上肢運動功能的水平。
2.2 腦-肢非同步協同調控
2.2.1 腦-肢正序協同
① tDCS 聯合機器人：機器人輔助治療可以影響神經元突觸的可塑性和重組過程，高強度、大劑量的訓練是其最大優勢，在腦卒中康復過程中有很大的價值[38-39]。近期一些研究表明，刺激順序對功能的改善有重要影響[40]。Pai 等[41]在他們的研究方案中將機器人（2 種最先進的機器人 MIT-Manus 和 T-WREX）輔助聯合 tDCS 無創神經調節作為改善康復結果的一種方法。研究結果表明，tDCS 與機器人輔助相結合可增強單獨使用任一干預措施的效果，從而為患者帶來額外的運動獲益。考慮其機制為由于突觸的可塑性，機器人訓練的外周感覺活動向皮質提供更多的感覺反饋，以及 tDCS 對皮質興奮性的調節可能會產生更積極的結果。運動功能的康復是一個漫長的過程，故進行重復性訓練會使突觸持續興奮，從而產生持續時間效應。因此，為了持久改善肢體運動功能，在 tDCS 與機器人輔助訓練的過程中，tDCS 刺激應先于機器人輔助訓練。Giacobbe 等[40]將 12 例卒中后存在腕手功能障礙的患者在進行 20 min 機器人訓練前給予 tDCS 干預。結果顯示，機器人運動訓練（假 tDCS）后運動速度提高了約 20%。在運動練習之前進行 tDCS 時，運動平滑度得到改善（約 15%）。該結論證明有序進行 tDCS 和上肢機器人訓練可以改善卒中后的運動能力。Danzl 等[42]在 tDCS 與新型運動訓練相結合的可行性研究中，招募 10 例卒中受試者，隨機分配到 tDCS 組和假 tDCS 組進行 12 次治療。2 組在每次 tDCS 治療后都使用新型機器人步態矯形器（Lokomat 機器人）進行相同的運動訓練。結果 8 例受試者完成了研究，2 組較治療前均有改善，但 tDCS 組比假 tDCS 組表現出更明顯的改善。此項研究將 tDCS 與新型機器人步態矯形器相結合，與新型機器人步態矯形器相比，聯合治療與皮質可塑性的基本原理聯系更緊密，可顯著改善卒中受試者的步態。
② rTMS 聯合機器人：陳清法等[43]采用 rTMS 聯合 MOTOmed 智能運動系統治療卒中患者上肢痙攣。治療方法為在常規康復治療的同時進行 1 Hz 的 rTMS 治療，治療結束后接受智能運動系統（德國 RECK MOTOmed viva 上下肢型）訓練。治療結果顯示，在治療偏癱患者上肢痙攣時采用 rTMS 聯合 MOTOmed 智能運動訓練系統，可促進上肢運動功能重建，加速日常生活能力的恢復，體現了腦-肢的協同調控作用，其機制可能是基于半球抑制理論，抑制健側半球興奮，降低α、γ興奮性，協同提高患側大腦皮質興奮性，增加皮質脊髓束下行抑制，改善上肢肌張力。
③ 其他治療技術聯合：劉婉等[44]在腦-肢協同調控技術的指導下，應用低頻 rTMS 聯合中醫推拿治療卒中后肢體運動障礙。經過 4 周治療后，2 組患者的改良 Barthel、Fugl-Meyer 評分及握力值與治療前相比有明顯改善（P<0.05），且治療組各項觀察指標均與對照組有不同程度差異，治療效果明顯優于對照組（P<0.05）。結果顯示，低頻 rTMS 聯合中醫推拿可顯著改善卒中患者的肢體運動功能，充分表明先腦后肢的康復治療時序具有協同調控作用，可在臨床廣泛應用和推廣。外周磁刺激是通過給予腦外組織磁場以興奮神經和肌肉的刺激模式。徐榕等[45]觀察外周磁刺激聯合 TMS 對改善腦卒中后上肢痙攣的影響。將符合納入標準的 30 例受試者，采取隨機區組設計分為對照組和觀察組各 15 例。治療組用 8 字形磁刺激線圈，設靜息運動閾值為 80%強度，1 Hz 頻率，1200 脈沖磁刺激于健側皮質 M1，隨后在患側上肢 Erb’s 點行 iT-BS 模式刺激 600 個脈沖；對照組給予假刺激。結果治療后 Tardieu 評分、上肢運動功能評估量表評分相比治療前存在顯著差異（P<0.05），2 組患者上肢正中神經 Hmax/Mmax（H 反射最大波幅和 M 波最大波幅之比）、H 反射潛伏期治療前后存在顯著差異（P<0.05）。該研究基于腦-肢非同步協同調控技術，設計的是未受累側大腦半球低頻刺激與患側外周高頻刺激聯合的方案，增強皮質下行興奮性，抑制牽張反射的過度興奮，以此來改善患者肢體痙攣狀態。吳海霞等[46]將運動想象聯合優化運動訓練協同配合，來改善卒中后上肢運動功能。在康復科基礎治療后，于運動想象后再行優化運動訓練，通過運動想象激活大腦中樞相似功能區和神經傳導路徑，再配以優化運動技能訓練，強化外周運動控制模式對中樞的正反饋輸入作用，形成腦-肢正序協同調控作用，提高患者上肢和手功能，改善日常生活能力。
總之，腦-肢正序協同治療是根據靶器官腦部和肢體的治療時序，先進行腦部治療，持續刺激中樞神經系統，使大腦皮質持續興奮，修復和改善外周傳導通路；后進行肢體治療，通過重復的功能訓練，強化肢體的運動控制能力，通過外周傳導通路上行反饋于中樞，形成完整的循環通路，更好地改善肢體運動功能。
2.2.2 腦-肢反序協同
創新療法與傳統康復技術結合，EMG-stim 可產生肌電生物反饋和神經肌肉電刺激雙重作用。王艷雪等[47]在治療卒中后足下垂時采用 rTMS 聯合 EMG-stim 的康復手段協同治療，將 120 例患者隨機分為 A 組（EMG-stim）、B 組（rTMS 聯合 EMG-stim）、C 組（假 rTMS 聯合 EMG-stim）各 40 例，治療方法為在給予患者 EMG-stim 治療的基礎上，再施加 rTMS 協同治療。經過 8 周康復治療，B 組的踝背伸肌力、脛骨前肌肌電積分值以及步態參數等各項指標均高于 A、C 組。該研究在大腦可塑性理論指導下，符合腦-肢協同調控技術，其機制可能是 rTMS 作用于中樞，促使大腦健側和患側皮質興奮性趨于平衡；EMG-stim 直接刺激周圍神經和相關肌群，主被動運動結合，提高下運動神經元興奮性，增強肌力；通過 EMG-stim 刺激下肢靶器官，rTMS 直接作用于中樞，2 種康復手段相結合，發揮先肢后腦的協同作用，激活神經傳導通路，增強突觸可塑性和神經興奮性。曲斯偉等[48]觀察運動想象聯合改良 CIMT 治療卒中患者上肢運動功能障礙的臨床效果，所有患者均進行常規康復治療和改良 CIMT 等基礎治療，在康復治療結束后，上午進行改良 CIMT，下午進行運動想象。此研究創新性提出改良 CIMT 療法和運動想象療法這一腦-肢反序協同聯合，改良 CIMT 在塑形過程中強調反饋作用，運動想象激活患者腦背側網絡通路，強化中樞的信息轉化和反饋，在腦-肢協同調控技術的指導下，在腦為中樞靶器官和肢體為外周靶器官 2 個方向 2 種康復手段聯合下，可以進行優勢互補。趙琴等[49]把高頻 rTMS 與任務導向性訓練 2 種康復技術相結合，治療卒中偏癱患者上肢運動功能障礙，將 87 例患者根據不同治療方案分為對照組（42 例）和研究組（45 例），在常規藥物和物理治療的基礎上，對照組接受任務導向性訓練，研究組在對照組基礎上接受高頻 rTMS 治療。6 周治療后，經組間分析對比發現，研究組的 Fugl-Meyer 運動功能評估量表上肢部分評分、Wolf 運動功能測試評分及改良 Barthel 評分均高于對照組。在任務性導向訓練的基礎上進行高頻 rTMS 可以提高功能性訓練效果，促進上肢運動功能恢復。其可能的機制為任務導向性訓練強調患者與周圍環境感知，選取常用動作進行重復性訓練，促進上肢運動功能恢復；高頻 rTMS 可提高偏癱患者大腦皮質及皮質下神經元興奮性，同時刺激軀體感覺皮質區域，改變感覺閾值，提高觸覺分辨力，再結合功能性訓練，產生疊加效應，進而改善上肢運動功能。
總之，腦-肢反序協同是將肢體作為重點，優先進行干預，激活神經傳導通路，再對腦進行輔助干預，更好地提高皮質興奮性，在外周運動功能恢復的同時，加快中樞神經系統功能重塑。
3 小結
本文主要整理了近年來腦-肢協同調控技術在治療卒中后肢體運動功能障礙方面的文獻，康復技術組合方式豐富多樣，治療時序存在不同，但均以協同為核心，以安全為首要因素，為患者提供更多的選擇，同時取得了較好的臨床效果。臨床上在選用何種組合方式時需要考慮禁忌證和適應證，同時也要考慮治療成本、患者依從性等因素。采用更合理的腦-肢協同調控模式才能發揮其最大作用。雖然，本治療模式在腦損傷或腦部疾病患者的臨床應用很多，但腦-肢協同調控的概念卻在近些年被國內關注，國外對此較少提及。盡管各種成熟的康復干預手段在腦-肢協同調控理論的指導下，呈現出多種聯合方式，但療效仍然有限和不確定，如每次治療的最佳次數和時間，治療時主要治療或輔助治療的選擇，以及治療時序的最佳選擇，聯合治療的協同作用和可能的附加效應等，還需要更多的研究來進一步驗證。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。