聚醚醚酮是用于生產骨科植入物的最常用材料之一，但聚醚醚酮的生物學惰性導致它與骨組織和細胞的整合能力差，大大限制了其臨床應用。近年來，國內外學者針對聚醚醚酮材料的改性進行了大量研究，旨在提高聚醚醚酮的骨整合性能。目前聚醚醚酮改性主要分為表面改性和共混改性，因此該文針對應用于骨修復領域的聚醚醚酮材料，從表面改性和共混改性 2 個方面對聚醚醚酮材料改性技術及其對骨整合影響的研究進展進行總結，旨在為今后骨修復聚醚醚酮材料的改進和轉化提供參考。
引用本文： 朱策, 豐干鈞, 劉立岷, 宋躍明. 骨修復聚醚醚酮材料改性的研究進展. 華西醫學, 2022, 37(10): 1441-1449. doi: 10.7507/1002-0179.202207078 復制
聚醚醚酮是由 1 個芳香的主鏈、2 個醚鍵和 1 個酮鍵的重復單元組成的一種半結晶性聚合物，由英國科學家于 1978 年首次合成[1]。20 世紀 80 年代，聚醚醚酮被美國食品藥品監督管理局批準用于作為骨科植入物制造和生產[2]。聚醚醚酮的物理化學穩定性好，具有耐疲勞、耐輻射、耐高溫、耐腐蝕、易消毒加工等優點[2-3]。相較于金屬/合金內植物，聚醚醚酮的彈性模量更低，且與人體骨類似，可以避免在植入人體后產生應力遮擋效應[4]；同時，聚醚醚酮可透過射線，植入人體后不會產生偽影，有利于術者評估內植物周圍骨愈合的情況[3, 5]。雖然聚醚醚酮無生物學毒性，但它是一種惰性材料，生物活性較差，導致其與骨組織和細胞的整合能力差，大大限制了聚醚醚酮的臨床應用。為了解決聚醚醚酮生物活性差的問題，近年來國內外學者針對聚醚醚酮的材料改性進行了大量的研究，旨在提高聚醚醚酮的生物活性和骨整合性能。目前聚醚醚酮的改性主要分為表面改性和共混改性，同時表面改性可以通過物理、化學、涂層等多種方法和技術實現。因此該文針對應用于骨修復領域的聚醚醚酮材料，從表面改性和共混改性兩方面對聚醚醚酮材料改性技術及其對骨整合影響的研究進展進行簡要綜述，并對骨修復聚醚醚酮材料未來的發展方向進行展望，為今后骨修復聚醚醚酮材料的改進和轉化提供一些參考。
1 聚醚醚酮的表面改性技術
表面改性被廣泛用于聚醚醚酮的改性，它可在提高聚醚醚酮生物學性能的同時，保證聚醚醚酮的本體結構和生物力學性能不受影響。目前較常用的技術可以分為物理改性、化學改性和表面涂層三類。
1.1 物理改性
1.1.1 噴砂法
噴砂法是指在空氣壓縮的條件下，向聚醚醚酮表面高速噴射微米級的粒子（硅石、氧化鋁、磷酸鈣鹽等），通過在聚醚醚酮表面形成坑洼和裂痕，增加聚醚醚酮表面粗糙度的一種方法。該技術最初是與酸性浸蝕法一起用來提高鈦合金牙科內植物的骨整合性[6]，近年來也被用于聚醚醚酮的表面改性，以提高聚醚醚酮表面粗糙度和親水性[7-9]。Sunarso 等[7]使用氧化鋁顆粒對聚醚醚酮表面進行噴砂法處理，通過該方法處理的聚醚醚酮粗糙度和親水性顯著提高，可有效促進間充質干細胞的體外成骨分化。
1.1.2 熔融擠出法
熔融擠出法是在高溫高壓環境下在聚醚醚酮表面壓制一層氯化鈉晶體，冷卻后浸沒于水中，當聚醚醚酮表面的氯化鈉溶解后，在表面形成多孔結構。通過控制氯化鈉顆粒大小來改變聚醚醚酮表面多孔結構的孔隙大小，可達到 200～508 μm；通過控制環境溫度與壓力和處理時長來控制多孔結構的厚度和孔隙率，多孔結構厚度為 303～399 μm，孔隙率可達 61%～69%[10]。
1.1.3 激光蝕刻法
激光蝕刻法利用準分子激光為加熱源，對聚醚醚酮表面的部分區域進行熱消融處理，從而改變聚醚醚酮表面的物理結構[11-12]。該方法是一種非接觸的方法，它通過在聚醚醚酮與激光源之間放置一層光學掩膜版，實現聚醚醚酮表面的選擇性曝光，可在聚醚醚酮表面制作各種功能化的結構。該方法可以在維持聚醚醚酮的抗拉強度、彈性模量和抗彎曲強度保持不變的情況下，有效提升其表面的粗糙度（約 7 倍）[12]。
1.1.4 輻照改性
輻照改性是通過在聚醚醚酮表面引入氨基、羧基、羥基等功能基團的一種方法[13]。輻照改性可通過多種方法實現，包括等離子體處理、輻射接枝、加速中性原子束等方法。
等離子體通常在封閉的反應堆中，由電磁波激發氧氣、氮氣、氬氣等低壓氣體混合物而產生[14]。等離子體處理后可在聚醚醚酮表面接枝功能基團，不僅可以提高聚醚醚酮表面的親水性和粗糙度，還能與化學改性方法相結合，進一步接枝更多的功能基團或藥物。通過等離子體處理可以在聚醚醚酮表面形成納米級別的粗糙度，但是由于視距上的缺陷，導致其不能在聚醚醚酮表面引入較為復雜的形貌[15-16]。
輻射接枝是通過紫外線、γ射線等高能量的電子束破壞材料表面的化學鍵，進而改變材料表面理化性質的一種方法。通過紫外線的輻射后，聚醚醚酮表面的二苯環基團可產生自由基，從而與聚醚醚酮表面發生反應[17]。這些自由基可在聚醚醚酮表面形成一層聚合物涂層，提高聚醚醚酮表面的親水性和細胞黏附力，同時可為接枝其他功能基團提供基礎，與前述的等離子體法類似。
加速中性原子束法是指在高真空條件下，通過氬氣膨脹產生的中性活性物質，對聚醚醚酮表面進行轟擊而進行改性的一種方法[18-19]。在這些物質到達聚醚醚酮表面之前，所有帶電的物質會被靜電場偏轉，故只有不帶電的中性原子束可以接觸聚醚醚酮表面。因此，通過加速中性原子束法可以在聚醚醚酮表面形成納米級別的形貌，由于受限于原子的直徑，表面處理的深度只有 5 nm[18-19]。
1.2 化學改性
1.2.1 磺化處理
磺化處理是通過親電取代反應，將磺化基團附著在聚醚醚酮結構中的苯環上[3]。由于聚醚醚酮本身會溶于濃硫酸，故有學者提出將聚醚醚酮在濃硫酸（95%～98%）中浸泡少許時間后，可在聚醚醚酮表面形成磺化基團的同時，形成三維多孔結構（孔隙直徑<5 μm）[20-21]。該方法的缺點是可能會在形成的多孔結構內殘留部分硫酸，進而影響生物活性。為克服此缺點，可以使用熱水/去離子水反復清洗法[21]和碳酸鉀中和法[22]去除殘留的硫酸。
1.2.2 濕化學反應
濕化學反應是指通過還原、偶聯、水解等化學反應，將化學基團如氨基、羧基、磷酸基團等官能團引入聚醚醚酮表面[23]。重氮化反應是濕化學反應的一種，一般在低溫條件下進行，是在強酸介質下，由亞硝酸和芳香族伯胺共同作用生成重氮化合物的反應[8, 24]。在加入還原劑（如鐵粉、次磷酸等）后，重氮化合物可產生自由基和/或碳正離子，它們可以與許多親水化學物進行結合，從而在聚醚醚酮表面引入不同功能的官能團[3, 24]。該方法在聚醚醚酮表面形貌改變后仍可以使用。
Mahjoubi 等[8]利用亞硝酸鈉、苯二胺和鹽酸之間的化學反應生成重氮陽離子，將噴砂法處理后的聚醚醚酮置入該溶液中，最后加入作為還原劑的次磷酸以在聚醚醚酮表面接枝磷酸基團。Wu 等[25]將聚醚醚酮材料放入硼氫化鈉/二甲基亞砜混合溶液中進行處理（120℃，24 h）后，完成了聚醚醚酮材料表面的羥基化。羥基化后的聚醚醚酮由于帶有可反應的羥基，因此可以再進一步化學處理以完成硅烷化、磷酸化等改性[25-26]。
1.3 表面涂層
1.3.1 等離子噴涂
等離子噴涂是利用直流電驅動的等離子電弧作為熱源，將完全或部分融化的材料粉末（金屬、陶瓷、合金等）高速噴在聚醚醚酮表面的一種方法。如果涂層的物質對環境中的氧氣或水敏感，那么可以選擇在真空條件下使用該技術。該技術的優點是操作簡單、成本低、重復性好且沉積率高，因此是最常用的商用涂層技術[27]。但是，由于該方法需要在高溫環境下進行，所以有可能在噴涂過程中會對聚醚醚酮的原有結構造成一定的損壞；同時，涂層與聚醚醚酮基體之間可能存在較大的殘余應力，這可能導致聚醚醚酮表面涂層的開裂和脫落[23]。目前該技術常用于在聚醚醚酮噴涂鈦和羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）涂層，用于制備脊柱椎間融合器[27-29]。
1.3.2 物理氣相沉積
物理氣相沉積是在真空條件下，將目標涂層材料先進行氣相化處理，然后再以固態的形式在聚醚醚酮表面沉積形成涂層[30]。該技術包括濺射鍍膜、電弧離子鍍膜和電子束蒸發鍍膜等。濺射鍍膜技術是用高能量粒子轟擊聚醚醚酮表面，濺射產生的原子沉積在聚醚醚酮表面形成涂層[31]。該技術的優點是可以在低溫條件下進行，而且可以快速在聚醚醚酮表面形成附著力較強的均勻涂層。目前較常用的是銀涂層和二氧化鈦涂層[31-32]。電弧離子鍍膜也可以在低溫條件下進行，但該技術在實施過程中需要在偏壓電場的作用下進行[33]。該技術可用于制備聚醚醚酮表面的二氧化鈦涂層[33]。電子束蒸發鍍膜是在真空條件下利用電子束對目標涂層材料進行加熱并汽化，最終利用汽化的材料在聚醚醚酮表面沉積形成涂層[34]。該方法不會損傷聚醚醚酮的表面結構，常用于制備鈦和硅涂層[34-35]。
1.3.3 氣溶膠沉積和冷噴涂
氣溶膠沉積是以目標涂層的固體粉末為原材料，通過高速地向聚醚醚酮表面噴射材料粉末而形成涂層[36]。該技術可以在室溫下進行，后續不需要熱處理就可以形成比較致密和均勻穩定的涂層。由于陶瓷的熔點遠高于聚醚醚酮，因此該技術常用于在聚醚醚酮表面制備陶瓷類的涂層[37]。冷噴涂技術與氣溶膠沉積技術類似，都是在室溫條件下，通過向聚醚醚酮表面高速噴涂材料粉末來實現涂層的制備，兩者的區別主要在于真空環境、噴嘴以及粉末類型的不同[3]。目前該技術主要用于在聚醚醚酮表面制備 HA 涂層[38-39]。
1.3.4 微波輔助沉積
微波輔助沉積是將聚醚醚酮浸沒在含有涂層材料的溶液中，在微波的輻照下制備聚醚醚酮涂層的一種方法[40-41]。傳統技術如物理氣相沉積和等離子噴涂制備的聚醚醚酮涂層只能局限于二維結構，微波輔助沉積可在聚醚醚酮表面制備三維的復雜形貌涂層，且具有成本低、耗時短、所需溫度較低等優點[41-42]。因此，該技術可作為上述傳統技術的一個補充。
2 聚醚醚酮表面改性后對骨整合的影響
利用上述表面改性的技術，改性后的聚醚醚酮表面具有更好的骨整合能力，這主要是由于聚醚醚酮表面結構的改變引起的，主要的改變包括粗糙度的提升、多孔結構的增加以及表面涂層物質的引入。
2.1 粗糙度對骨整合的影響
聚醚醚酮表面粗糙度的提升可以增大聚醚醚酮的表面積和提供更多的細胞附著點，進而促進細胞黏附和增殖，最終提高聚醚醚酮的骨整合能力[7, 43]。聚醚醚酮改性后粗糙的表面首先會影響附著細胞的增殖速率和形態，然后進一步對胞內的信號通路產生影響，最終使細胞的成骨基因和蛋白表達水平發生改變[44]。Sunarso 等[7]利用噴砂法將聚醚醚酮表面粗糙度提升至 2.3 μm，發現與光滑聚醚醚酮相比，粗糙的聚醚醚酮表面具有更高的細胞增殖率、骨鈣蛋白表達量和鈣結節形成；同時，粗糙的聚醚醚酮表面可以抑制炎癥性巨噬細胞分泌 C-C 基序趨化因子配體-2 這一炎癥因子，創造有利的成骨微環境。植入體內后，粗糙度的提升可增大植入體和骨組織的接觸面積，使兩者結合更緊密，提高種植體骨結合率和抗拔出力[7, 43]。
2.2 多孔結構對骨整合的影響
在聚醚醚酮表面制備多孔結構是一種仿生的方法，旨在模擬骨組織的骨小梁結構，通過在表面制備多孔結構，在保證聚醚醚酮生物力學特性的同時，可以增加其表面積，提高細胞的附著力，有利于骨長入[21-22, 45]。與普通聚醚醚酮相比，多孔聚醚醚酮在體外可以更好地促進細胞增殖和礦化結節的形成[45-46]。在體內，多孔聚醚醚酮可促進血管內皮生長因子的分泌，促進植入體周圍的血管化，促進骨生成[47]。
目前關于在聚醚醚酮表面引入多孔結構的最佳孔徑大小還未形成共識。Torstrick 等[10]通過熔融擠出法制備了 3 種孔徑大小即 200～312 μm、312～425 μm、425～508 μm 的表面多孔聚醚醚酮，發現具備多孔結構的聚醚醚酮比光滑的聚醚醚酮和鈦合金（Ti6Al4V）表現出了更好的細胞增殖能力和礦化能力，但 3 種不同孔徑之間的差異卻沒有統計學意義。Feng 等[48]通過三維打印技術制備了 300 μm、450 μm 和 600 μm 的多孔聚醚醚酮，植入新西蘭兔股骨缺損模型后，發現孔徑為 450 μm 的聚醚醚酮具有更好地促成骨和成血管的性能。
2.3 涂層對骨整合的影響
2.3.1 無機物
① 磷酸鈣：磷酸鈣是人體骨組織的重要組成部分，具有良好的骨傳導和骨誘導性能[49]。磷酸鈣可以提高基質表面的鈣離子和磷酸根離子的濃度，并形成一層磷灰石，它還可以吸附細胞外基質的蛋白，通過細胞內外的交互作用促進細胞的成骨分化[50]。
② HA：HA 是鈣磷灰石的自然礦化物，鈣磷比例約為 1.67，與人體骨組織成分非常接近，因此被廣泛應用于骨組織工程[51]。Suska 等[52]應用等離子噴涂的方法在碳纖維增強（carbon fiber-reinforced，CFR）-聚醚醚酮表面制備 HA 涂層，并通過新西蘭兔的股骨松質骨缺損和脛骨皮質骨缺損模型發現，HA 涂層可以提高 CFR-聚醚醚酮的骨整合能力。但是，有學者認為，通過等離子噴涂的 HA 涂層與聚醚醚酮基體之間的黏附力較弱，容易脫落，導致植入體周圍多核巨噬細胞的浸潤，誘發炎癥反應而出現骨吸收現象[53-54]。因此，部分學者通過在聚醚醚酮與 HA 涂層之間增加一層鈦涂層，以增加 HA 涂層的附著力[27, 29, 55]。
③ 石墨烯/氧化石墨烯：石墨烯是由碳原子以 SP2 雜化連接緊密堆積構成的一種材料，具有單層二維蜂窩狀晶格結構，氧化石墨烯是石墨烯的重要衍生物，與石墨烯相比擁有更多的羥基和羧基，因此氧化石墨烯具有更強的親水性，石墨烯/氧化石墨烯被廣泛應用于骨組織工程，可以很好地促進干細胞的增殖、黏附和成骨分化[56]。
④ 硅：硅在人體中可以促進成骨細胞增殖分化，促進膠原的合成、沉積和礦化，在骨的形成過程中扮演十分重要的角色[57]。通過不斷釋放硅離子，含硅涂層的聚醚醚酮可以促進體外干細胞的黏附增殖和成骨分化，提高成骨相關基因和蛋白的表達水平[58-59]。植入動物體內骨缺損后，含硅涂層的聚醚醚酮相比不含涂層聚醚醚酮能更好地促成骨性能和骨整合性能[58]。
2.3.2 金屬離子/化合物
① 鋰：含鋰的藥物在臨床上常用于治療雙相情感障礙、抑郁癥等精神類疾病，有學者發現鋰可以提高糖原合成酶激酶 3β的磷酸化水平，激活經典的 Wnt/β-連環素通路，促進下游軸抑制蛋白-2 的表達，進而促進 OCN、BMP-2、ALP、RUNX2 等成骨相關基因的表達[60]。
② 鎂：鎂是人體細胞內的主要陽離子之一，其含量僅次于鈣、鈉、鉀，是參與人體正常生命活動及新陳代謝過程必不可少的元素。Sikder 等[40]和 Ren 等[41]應用微波輔助沉積在聚醚醚酮表面成功制備出磷酸鎂涂層，與不含涂層的聚醚醚酮相比，磷酸鎂涂層釋放的鎂離子可提高 MC3T3-E1 細胞早期的黏附和增殖能力，促進其Ⅰ型膠原和骨鈣蛋白的分泌。Nabiyouni 等[61]發現鎂離子在骨前體細胞的早期增殖過程中起著重要作用，當與鈣離子并存時，可以有效地促進 ALP、OPN 和 RUNX2 的表達。
③ 鋅：鋅是一種微量元素，它參與了人體生長發育和新陳代謝的各個環節中。鋅不僅是許多骨代謝酶如堿性磷酸酶的構成成分，而且參與了整個骨代謝過程，能有效促進干骺端外基質吸收和礦化[62]。Lu 等[63]通過等離子體浸沒離子注入的方法，在 CFR-聚醚醚酮表面制備的氧化鋅涂層不僅可以同時促進 MC3T3-E1 細胞和骨髓間充質干細胞的黏附、增殖和成骨分化，還可以抑制各種葡萄球菌的繁殖。Liu 等[64]發現鋅離子涂層可以調控巨噬細胞向抗炎表型轉化（M2 型），分泌腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-4、白細胞介素-6、白細胞介素-10 等抗炎因子，抑制植入體周圍的炎癥反應，促進成骨分化。
④ 鈦：鈦的力學強度高，同時具有良好的生物相容性和抗腐蝕性，還具有較好的骨傳導性能[3]。鈦表面氧化后可形成一層穩定的二氧化鈦，具有良好的親水性，在人體模擬液中可促進 HA 在其表面沉積[32]。既往有大量研究顯示，在聚醚醚酮表面制備鈦涂層可以提高聚醚醚酮的骨整合性能，且將鈦涂層的厚度控制在 100 nm 以內時，聚醚醚酮的 MRI 兼容性不會受影響[65-66]。目前，已有學者成功將鈦涂層的聚醚醚酮椎間融合器應用于頸/腰椎融合術中，該融合器比普通聚醚醚酮融合器具有更高的融合率和更低的沉降率[67-68]。
2.3.3 有機物
① 骨形態生成蛋白：骨形態生成蛋白是一組具有類似結構的高度保守的功能蛋白，它可以促進間充質干細胞定向分化為成骨細胞，促進骨修復，其中具有代表性的包括骨形態生成蛋白-2、骨形態生成蛋白-7、骨形態生成蛋白-9 等[69]。骨形態生成蛋白在 21 世紀初被用于臨床的骨修復，但是骨形態生成蛋白在體內容易降解，且全身應用會導致異位骨化、炎癥反應等并發癥[70-71]。因此，目前骨形態生成蛋白主要是通過在內植物如聚醚醚酮表面制備涂層來進行局部應用。Guillot 等[70]發現聚醚醚酮表面制備的骨形態生成蛋白-2 涂層如果釋放過快會導致局部濃度過高，出現骨吸收，對骨修復產生不利作用。因此，有學者通過復合多層結構對骨形態生成蛋白-2 進行包埋[72]、將骨形態生成蛋白-2 通過共價結合接枝于聚醚醚酮表面[73]等方法來實現聚醚醚酮表面骨形態生成蛋白-2 涂層的控釋和緩釋。
② 其他：脂肪連接蛋白[20]、染料木素[74]等其他有機物均可以不同程度地提高聚醚醚酮表面的骨整合性能。
3 聚醚醚酮的共混改性及其對骨整合的影響
聚醚醚酮的共混改性是聚醚醚酮改性的另外一種重要方法，它是指將一種或幾種不同的材料加入聚醚醚酮，進行混合改性的一種方法。通過共混改性，聚醚醚酮的本體和表面結構均可發生改變。根據共混材料種類的不同，目前文獻報道的主要包括聚醚醚酮與鈣鹽和碳纖維的共混，它們可對聚醚醚酮的力學性能和骨整合性能起到不同程度的提升作用。
3.1 聚醚醚酮與鈣鹽共混
3.1.1 聚醚醚酮與 HA 共混
HA 是人體骨與牙齒的主要無機成分，是鈣磷灰石的自然礦化物，具有良好的生物活性，在體內釋放磷酸根離子和鈣離子，促進骨組織修復[8, 75]。聚醚醚酮與 HA 通過共混改性后可提高聚醚醚酮的生物活性。與聚醚醚酮相比，MC3T3-E1 細胞在聚醚醚酮-HA 復合物上的黏附性更好，增殖率更高，具有更好的堿性磷酸酶活性[76]。同時，在植入動物體內后，無論是新西蘭兔的顱骨缺損模型，還是山羊的頸椎融合術模型，聚醚醚酮-HA 復合物均表現出比聚醚醚酮更好的骨整合性能[76-77]。HA 的彈性模量為 120.6～132.1 GPa[78]。因此，HA 與聚醚醚酮的共混改性不僅可以提高聚醚醚酮的生物活性，還可以增加聚醚醚酮的力學強度。但是，隨著 HA 含量的增加，聚醚醚酮-HA 復合材料的彈性模量和抗拉剛度雖然逐步提升，但是抗拉強度卻逐步下降[79-80]。這除了與 HA 自身較高的硬度和脆性有關，還與聚醚醚酮和 HA 之間的不良結合界面相關。
3.1.2 聚醚醚酮與其他鈣鹽共混
其他鈣鹽主要包括β-磷酸三鈣、生物活性玻璃、硅酸鈣等[81-83]。加入上述鈣鹽后，聚醚醚酮的彈性模量、抗拉強度、壓縮強度、親水性和體內外促成骨性能均可以得到不同程度的提升。
von Wilmowsky 等[81-82]利用激光燒結的方法分別將β-磷酸三鈣與生物活性玻璃和聚醚醚酮進行共混改性，在豬顱骨缺損模型上分別植入聚醚醚酮和β-磷酸三鈣/聚醚醚酮復合材料，在植入術后 6 周、12 周和 24 周分別取材，對 2 種材料的促成骨性能進行評價，通過組織切片和推出試驗，β-磷酸三鈣/聚醚醚酮表現出了比聚醚醚酮更好的骨整合性能和骨-材料界面剪切強度；該研究還比較了β-磷酸三鈣/聚醚醚酮和生物活性玻璃-聚醚醚酮 2 種聚醚醚酮復合材料的體外成骨性能，發現生物活性玻璃-聚醚醚酮與β-磷酸三鈣/聚醚醚酮相比，能更好地促進成骨細胞在體外的黏附和增殖。
硅酸鈣是一種熔點高、化學性質穩定的生物活性材料，于模擬體液中浸泡后在材料表面形成磷灰石的速度比生物活性玻璃更快[13, 84]。Ma 等[83]運用復合和注塑成型的方法合成了硅酸鈣-聚醚醚酮復合物，硅酸鈣的加入可使聚醚醚酮的彈性模量、抗拉強度、壓縮強度和親水性得到明顯提高，通過對不同硅酸鈣含量（質量百分比分別為 20%、40%、60%）的硅酸鈣-聚醚醚酮復合物進行檢測，發現硅酸鈣質量百分比為 40%時的硅酸鈣-聚醚醚酮具有最優良的生物力學性能；與聚醚醚酮相比，硅酸鈣-聚醚醚酮表現出了更好的細胞增殖率、細胞黏附性、堿性磷酸酶活性和鈣結節沉積率，更好地促進了 ALP、COL-1、OPN 等成骨相關基因的表達。
3.2 聚醚醚酮與碳纖維共混
碳纖維是一種新型的纖維材料，具有彈性模量高、強度高、耐高溫、抗腐蝕、密度低等優點[13, 85]。將聚醚醚酮與碳纖維共混改性成為 CFR-聚醚醚酮材料，在保證聚醚醚酮自身的可透射線、理化穩定性等優點的同時，還可增強聚醚醚酮的生物力學性能和耐磨性能[65]。碳纖維質量百分比為 50%的 CFR-聚醚醚酮材料的抗拉強度和彈性模量分別為 129 MPa 和 17.9 GPa，較聚醚醚酮有明顯提升，更加接近人體骨的生物力學性能[86]。
Tarallo 等[87]的前瞻性研究將 CFR-聚醚醚酮的接骨板用于 40 例橈骨遠端骨折患者的手術治療，經過 1 年的臨床隨訪觀察，所有患者均達到骨愈合，末次隨訪平均 DASH（Disabilities of Arm, Shoulder and Hand）上肢功能評分為 6.0 分，平均握力為 92%（患側/健側×100%），所有患者均沒有發生內植物松動或斷裂。Kojic 等[88]的前瞻性多中心研究將 CFR-聚醚醚酮髓內釘應用于 46 例肱骨骨折患者的手術治療，共 43 例患者完成了 1 年的臨床隨訪，在此期間未發生內植物相關的并發癥，研究者們認為 CFR-聚醚醚酮內植物可有效避免金屬/合金內植物所產生的偽影，有利于術中觀察骨折復位情況和術后骨折尤其是病理性骨折的愈合情況；此外，由于 CFR-聚醚醚酮的彈性模量和人體骨接近，CFR-聚醚醚酮的內植物可提高骨折的愈合率。
4 小結與展望
綜上所述，近年來在骨修復聚醚醚酮及其復合材料的改性方面的研究取得了很多進展，包括聚醚醚酮的共混改性和表面改性。首先，每種改性方法都有自身的優缺點，如何有效地結合多種方法，揚長避短，最大程度地提高聚醚醚酮的生物力學性能和生物活性是未來進一步深入研究的方向。其次，目前針對聚醚醚酮的改性方法有很多，但是每種方法對聚醚醚酮骨整合能力提高的具體分子生物學機制仍不是很清楚，未來還需要更加詳細地探索不同方法的具體作用機制。最后，大多數改性的聚醚醚酮還停留在實驗室階段，只有少數改性后的聚醚醚酮應用于臨床，未來還需要更多聚醚醚酮改性材料的臨床研究。相信隨著對骨修復聚醚醚酮及其復合材料的進一步深入研究，以后會有更多生物力學和生物活性更優的聚醚醚酮改性材料應用于臨床。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
聚醚醚酮是由 1 個芳香的主鏈、2 個醚鍵和 1 個酮鍵的重復單元組成的一種半結晶性聚合物，由英國科學家于 1978 年首次合成[1]。20 世紀 80 年代，聚醚醚酮被美國食品藥品監督管理局批準用于作為骨科植入物制造和生產[2]。聚醚醚酮的物理化學穩定性好，具有耐疲勞、耐輻射、耐高溫、耐腐蝕、易消毒加工等優點[2-3]。相較于金屬/合金內植物，聚醚醚酮的彈性模量更低，且與人體骨類似，可以避免在植入人體后產生應力遮擋效應[4]；同時，聚醚醚酮可透過射線，植入人體后不會產生偽影，有利于術者評估內植物周圍骨愈合的情況[3, 5]。雖然聚醚醚酮無生物學毒性，但它是一種惰性材料，生物活性較差，導致其與骨組織和細胞的整合能力差，大大限制了聚醚醚酮的臨床應用。為了解決聚醚醚酮生物活性差的問題，近年來國內外學者針對聚醚醚酮的材料改性進行了大量的研究，旨在提高聚醚醚酮的生物活性和骨整合性能。目前聚醚醚酮的改性主要分為表面改性和共混改性，同時表面改性可以通過物理、化學、涂層等多種方法和技術實現。因此該文針對應用于骨修復領域的聚醚醚酮材料，從表面改性和共混改性兩方面對聚醚醚酮材料改性技術及其對骨整合影響的研究進展進行簡要綜述，并對骨修復聚醚醚酮材料未來的發展方向進行展望，為今后骨修復聚醚醚酮材料的改進和轉化提供一些參考。
1 聚醚醚酮的表面改性技術
表面改性被廣泛用于聚醚醚酮的改性，它可在提高聚醚醚酮生物學性能的同時，保證聚醚醚酮的本體結構和生物力學性能不受影響。目前較常用的技術可以分為物理改性、化學改性和表面涂層三類。
1.1 物理改性
1.1.1 噴砂法
噴砂法是指在空氣壓縮的條件下，向聚醚醚酮表面高速噴射微米級的粒子（硅石、氧化鋁、磷酸鈣鹽等），通過在聚醚醚酮表面形成坑洼和裂痕，增加聚醚醚酮表面粗糙度的一種方法。該技術最初是與酸性浸蝕法一起用來提高鈦合金牙科內植物的骨整合性[6]，近年來也被用于聚醚醚酮的表面改性，以提高聚醚醚酮表面粗糙度和親水性[7-9]。Sunarso 等[7]使用氧化鋁顆粒對聚醚醚酮表面進行噴砂法處理，通過該方法處理的聚醚醚酮粗糙度和親水性顯著提高，可有效促進間充質干細胞的體外成骨分化。
1.1.2 熔融擠出法
熔融擠出法是在高溫高壓環境下在聚醚醚酮表面壓制一層氯化鈉晶體，冷卻后浸沒于水中，當聚醚醚酮表面的氯化鈉溶解后，在表面形成多孔結構。通過控制氯化鈉顆粒大小來改變聚醚醚酮表面多孔結構的孔隙大小，可達到 200～508 μm；通過控制環境溫度與壓力和處理時長來控制多孔結構的厚度和孔隙率，多孔結構厚度為 303～399 μm，孔隙率可達 61%～69%[10]。
1.1.3 激光蝕刻法
激光蝕刻法利用準分子激光為加熱源，對聚醚醚酮表面的部分區域進行熱消融處理，從而改變聚醚醚酮表面的物理結構[11-12]。該方法是一種非接觸的方法，它通過在聚醚醚酮與激光源之間放置一層光學掩膜版，實現聚醚醚酮表面的選擇性曝光，可在聚醚醚酮表面制作各種功能化的結構。該方法可以在維持聚醚醚酮的抗拉強度、彈性模量和抗彎曲強度保持不變的情況下，有效提升其表面的粗糙度（約 7 倍）[12]。
1.1.4 輻照改性
輻照改性是通過在聚醚醚酮表面引入氨基、羧基、羥基等功能基團的一種方法[13]。輻照改性可通過多種方法實現，包括等離子體處理、輻射接枝、加速中性原子束等方法。
等離子體通常在封閉的反應堆中，由電磁波激發氧氣、氮氣、氬氣等低壓氣體混合物而產生[14]。等離子體處理后可在聚醚醚酮表面接枝功能基團，不僅可以提高聚醚醚酮表面的親水性和粗糙度，還能與化學改性方法相結合，進一步接枝更多的功能基團或藥物。通過等離子體處理可以在聚醚醚酮表面形成納米級別的粗糙度，但是由于視距上的缺陷，導致其不能在聚醚醚酮表面引入較為復雜的形貌[15-16]。
輻射接枝是通過紫外線、γ射線等高能量的電子束破壞材料表面的化學鍵，進而改變材料表面理化性質的一種方法。通過紫外線的輻射后，聚醚醚酮表面的二苯環基團可產生自由基，從而與聚醚醚酮表面發生反應[17]。這些自由基可在聚醚醚酮表面形成一層聚合物涂層，提高聚醚醚酮表面的親水性和細胞黏附力，同時可為接枝其他功能基團提供基礎，與前述的等離子體法類似。
加速中性原子束法是指在高真空條件下，通過氬氣膨脹產生的中性活性物質，對聚醚醚酮表面進行轟擊而進行改性的一種方法[18-19]。在這些物質到達聚醚醚酮表面之前，所有帶電的物質會被靜電場偏轉，故只有不帶電的中性原子束可以接觸聚醚醚酮表面。因此，通過加速中性原子束法可以在聚醚醚酮表面形成納米級別的形貌，由于受限于原子的直徑，表面處理的深度只有 5 nm[18-19]。
1.2 化學改性
1.2.1 磺化處理
磺化處理是通過親電取代反應，將磺化基團附著在聚醚醚酮結構中的苯環上[3]。由于聚醚醚酮本身會溶于濃硫酸，故有學者提出將聚醚醚酮在濃硫酸（95%～98%）中浸泡少許時間后，可在聚醚醚酮表面形成磺化基團的同時，形成三維多孔結構（孔隙直徑<5 μm）[20-21]。該方法的缺點是可能會在形成的多孔結構內殘留部分硫酸，進而影響生物活性。為克服此缺點，可以使用熱水/去離子水反復清洗法[21]和碳酸鉀中和法[22]去除殘留的硫酸。
1.2.2 濕化學反應
濕化學反應是指通過還原、偶聯、水解等化學反應，將化學基團如氨基、羧基、磷酸基團等官能團引入聚醚醚酮表面[23]。重氮化反應是濕化學反應的一種，一般在低溫條件下進行，是在強酸介質下，由亞硝酸和芳香族伯胺共同作用生成重氮化合物的反應[8, 24]。在加入還原劑（如鐵粉、次磷酸等）后，重氮化合物可產生自由基和/或碳正離子，它們可以與許多親水化學物進行結合，從而在聚醚醚酮表面引入不同功能的官能團[3, 24]。該方法在聚醚醚酮表面形貌改變后仍可以使用。
Mahjoubi 等[8]利用亞硝酸鈉、苯二胺和鹽酸之間的化學反應生成重氮陽離子，將噴砂法處理后的聚醚醚酮置入該溶液中，最后加入作為還原劑的次磷酸以在聚醚醚酮表面接枝磷酸基團。Wu 等[25]將聚醚醚酮材料放入硼氫化鈉/二甲基亞砜混合溶液中進行處理（120℃，24 h）后，完成了聚醚醚酮材料表面的羥基化。羥基化后的聚醚醚酮由于帶有可反應的羥基，因此可以再進一步化學處理以完成硅烷化、磷酸化等改性[25-26]。
1.3 表面涂層
1.3.1 等離子噴涂
等離子噴涂是利用直流電驅動的等離子電弧作為熱源，將完全或部分融化的材料粉末（金屬、陶瓷、合金等）高速噴在聚醚醚酮表面的一種方法。如果涂層的物質對環境中的氧氣或水敏感，那么可以選擇在真空條件下使用該技術。該技術的優點是操作簡單、成本低、重復性好且沉積率高，因此是最常用的商用涂層技術[27]。但是，由于該方法需要在高溫環境下進行，所以有可能在噴涂過程中會對聚醚醚酮的原有結構造成一定的損壞；同時，涂層與聚醚醚酮基體之間可能存在較大的殘余應力，這可能導致聚醚醚酮表面涂層的開裂和脫落[23]。目前該技術常用于在聚醚醚酮噴涂鈦和羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）涂層，用于制備脊柱椎間融合器[27-29]。
1.3.2 物理氣相沉積
物理氣相沉積是在真空條件下，將目標涂層材料先進行氣相化處理，然后再以固態的形式在聚醚醚酮表面沉積形成涂層[30]。該技術包括濺射鍍膜、電弧離子鍍膜和電子束蒸發鍍膜等。濺射鍍膜技術是用高能量粒子轟擊聚醚醚酮表面，濺射產生的原子沉積在聚醚醚酮表面形成涂層[31]。該技術的優點是可以在低溫條件下進行，而且可以快速在聚醚醚酮表面形成附著力較強的均勻涂層。目前較常用的是銀涂層和二氧化鈦涂層[31-32]。電弧離子鍍膜也可以在低溫條件下進行，但該技術在實施過程中需要在偏壓電場的作用下進行[33]。該技術可用于制備聚醚醚酮表面的二氧化鈦涂層[33]。電子束蒸發鍍膜是在真空條件下利用電子束對目標涂層材料進行加熱并汽化，最終利用汽化的材料在聚醚醚酮表面沉積形成涂層[34]。該方法不會損傷聚醚醚酮的表面結構，常用于制備鈦和硅涂層[34-35]。
1.3.3 氣溶膠沉積和冷噴涂
氣溶膠沉積是以目標涂層的固體粉末為原材料，通過高速地向聚醚醚酮表面噴射材料粉末而形成涂層[36]。該技術可以在室溫下進行，后續不需要熱處理就可以形成比較致密和均勻穩定的涂層。由于陶瓷的熔點遠高于聚醚醚酮，因此該技術常用于在聚醚醚酮表面制備陶瓷類的涂層[37]。冷噴涂技術與氣溶膠沉積技術類似，都是在室溫條件下，通過向聚醚醚酮表面高速噴涂材料粉末來實現涂層的制備，兩者的區別主要在于真空環境、噴嘴以及粉末類型的不同[3]。目前該技術主要用于在聚醚醚酮表面制備 HA 涂層[38-39]。
1.3.4 微波輔助沉積
微波輔助沉積是將聚醚醚酮浸沒在含有涂層材料的溶液中，在微波的輻照下制備聚醚醚酮涂層的一種方法[40-41]。傳統技術如物理氣相沉積和等離子噴涂制備的聚醚醚酮涂層只能局限于二維結構，微波輔助沉積可在聚醚醚酮表面制備三維的復雜形貌涂層，且具有成本低、耗時短、所需溫度較低等優點[41-42]。因此，該技術可作為上述傳統技術的一個補充。
2 聚醚醚酮表面改性后對骨整合的影響
利用上述表面改性的技術，改性后的聚醚醚酮表面具有更好的骨整合能力，這主要是由于聚醚醚酮表面結構的改變引起的，主要的改變包括粗糙度的提升、多孔結構的增加以及表面涂層物質的引入。
2.1 粗糙度對骨整合的影響
聚醚醚酮表面粗糙度的提升可以增大聚醚醚酮的表面積和提供更多的細胞附著點，進而促進細胞黏附和增殖，最終提高聚醚醚酮的骨整合能力[7, 43]。聚醚醚酮改性后粗糙的表面首先會影響附著細胞的增殖速率和形態，然后進一步對胞內的信號通路產生影響，最終使細胞的成骨基因和蛋白表達水平發生改變[44]。Sunarso 等[7]利用噴砂法將聚醚醚酮表面粗糙度提升至 2.3 μm，發現與光滑聚醚醚酮相比，粗糙的聚醚醚酮表面具有更高的細胞增殖率、骨鈣蛋白表達量和鈣結節形成；同時，粗糙的聚醚醚酮表面可以抑制炎癥性巨噬細胞分泌 C-C 基序趨化因子配體-2 這一炎癥因子，創造有利的成骨微環境。植入體內后，粗糙度的提升可增大植入體和骨組織的接觸面積，使兩者結合更緊密，提高種植體骨結合率和抗拔出力[7, 43]。
2.2 多孔結構對骨整合的影響
在聚醚醚酮表面制備多孔結構是一種仿生的方法，旨在模擬骨組織的骨小梁結構，通過在表面制備多孔結構，在保證聚醚醚酮生物力學特性的同時，可以增加其表面積，提高細胞的附著力，有利于骨長入[21-22, 45]。與普通聚醚醚酮相比，多孔聚醚醚酮在體外可以更好地促進細胞增殖和礦化結節的形成[45-46]。在體內，多孔聚醚醚酮可促進血管內皮生長因子的分泌，促進植入體周圍的血管化，促進骨生成[47]。
目前關于在聚醚醚酮表面引入多孔結構的最佳孔徑大小還未形成共識。Torstrick 等[10]通過熔融擠出法制備了 3 種孔徑大小即 200～312 μm、312～425 μm、425～508 μm 的表面多孔聚醚醚酮，發現具備多孔結構的聚醚醚酮比光滑的聚醚醚酮和鈦合金（Ti6Al4V）表現出了更好的細胞增殖能力和礦化能力，但 3 種不同孔徑之間的差異卻沒有統計學意義。Feng 等[48]通過三維打印技術制備了 300 μm、450 μm 和 600 μm 的多孔聚醚醚酮，植入新西蘭兔股骨缺損模型后，發現孔徑為 450 μm 的聚醚醚酮具有更好地促成骨和成血管的性能。
2.3 涂層對骨整合的影響
2.3.1 無機物
① 磷酸鈣：磷酸鈣是人體骨組織的重要組成部分，具有良好的骨傳導和骨誘導性能[49]。磷酸鈣可以提高基質表面的鈣離子和磷酸根離子的濃度，并形成一層磷灰石，它還可以吸附細胞外基質的蛋白，通過細胞內外的交互作用促進細胞的成骨分化[50]。
② HA：HA 是鈣磷灰石的自然礦化物，鈣磷比例約為 1.67，與人體骨組織成分非常接近，因此被廣泛應用于骨組織工程[51]。Suska 等[52]應用等離子噴涂的方法在碳纖維增強（carbon fiber-reinforced，CFR）-聚醚醚酮表面制備 HA 涂層，并通過新西蘭兔的股骨松質骨缺損和脛骨皮質骨缺損模型發現，HA 涂層可以提高 CFR-聚醚醚酮的骨整合能力。但是，有學者認為，通過等離子噴涂的 HA 涂層與聚醚醚酮基體之間的黏附力較弱，容易脫落，導致植入體周圍多核巨噬細胞的浸潤，誘發炎癥反應而出現骨吸收現象[53-54]。因此，部分學者通過在聚醚醚酮與 HA 涂層之間增加一層鈦涂層，以增加 HA 涂層的附著力[27, 29, 55]。
③ 石墨烯/氧化石墨烯：石墨烯是由碳原子以 SP2 雜化連接緊密堆積構成的一種材料，具有單層二維蜂窩狀晶格結構，氧化石墨烯是石墨烯的重要衍生物，與石墨烯相比擁有更多的羥基和羧基，因此氧化石墨烯具有更強的親水性，石墨烯/氧化石墨烯被廣泛應用于骨組織工程，可以很好地促進干細胞的增殖、黏附和成骨分化[56]。
④ 硅：硅在人體中可以促進成骨細胞增殖分化，促進膠原的合成、沉積和礦化，在骨的形成過程中扮演十分重要的角色[57]。通過不斷釋放硅離子，含硅涂層的聚醚醚酮可以促進體外干細胞的黏附增殖和成骨分化，提高成骨相關基因和蛋白的表達水平[58-59]。植入動物體內骨缺損后，含硅涂層的聚醚醚酮相比不含涂層聚醚醚酮能更好地促成骨性能和骨整合性能[58]。
2.3.2 金屬離子/化合物
① 鋰：含鋰的藥物在臨床上常用于治療雙相情感障礙、抑郁癥等精神類疾病，有學者發現鋰可以提高糖原合成酶激酶 3β的磷酸化水平，激活經典的 Wnt/β-連環素通路，促進下游軸抑制蛋白-2 的表達，進而促進 OCN、BMP-2、ALP、RUNX2 等成骨相關基因的表達[60]。
② 鎂：鎂是人體細胞內的主要陽離子之一，其含量僅次于鈣、鈉、鉀，是參與人體正常生命活動及新陳代謝過程必不可少的元素。Sikder 等[40]和 Ren 等[41]應用微波輔助沉積在聚醚醚酮表面成功制備出磷酸鎂涂層，與不含涂層的聚醚醚酮相比，磷酸鎂涂層釋放的鎂離子可提高 MC3T3-E1 細胞早期的黏附和增殖能力，促進其Ⅰ型膠原和骨鈣蛋白的分泌。Nabiyouni 等[61]發現鎂離子在骨前體細胞的早期增殖過程中起著重要作用，當與鈣離子并存時，可以有效地促進 ALP、OPN 和 RUNX2 的表達。
③ 鋅：鋅是一種微量元素，它參與了人體生長發育和新陳代謝的各個環節中。鋅不僅是許多骨代謝酶如堿性磷酸酶的構成成分，而且參與了整個骨代謝過程，能有效促進干骺端外基質吸收和礦化[62]。Lu 等[63]通過等離子體浸沒離子注入的方法，在 CFR-聚醚醚酮表面制備的氧化鋅涂層不僅可以同時促進 MC3T3-E1 細胞和骨髓間充質干細胞的黏附、增殖和成骨分化，還可以抑制各種葡萄球菌的繁殖。Liu 等[64]發現鋅離子涂層可以調控巨噬細胞向抗炎表型轉化（M2 型），分泌腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-4、白細胞介素-6、白細胞介素-10 等抗炎因子，抑制植入體周圍的炎癥反應，促進成骨分化。
④ 鈦：鈦的力學強度高，同時具有良好的生物相容性和抗腐蝕性，還具有較好的骨傳導性能[3]。鈦表面氧化后可形成一層穩定的二氧化鈦，具有良好的親水性，在人體模擬液中可促進 HA 在其表面沉積[32]。既往有大量研究顯示，在聚醚醚酮表面制備鈦涂層可以提高聚醚醚酮的骨整合性能，且將鈦涂層的厚度控制在 100 nm 以內時，聚醚醚酮的 MRI 兼容性不會受影響[65-66]。目前，已有學者成功將鈦涂層的聚醚醚酮椎間融合器應用于頸/腰椎融合術中，該融合器比普通聚醚醚酮融合器具有更高的融合率和更低的沉降率[67-68]。
2.3.3 有機物
① 骨形態生成蛋白：骨形態生成蛋白是一組具有類似結構的高度保守的功能蛋白，它可以促進間充質干細胞定向分化為成骨細胞，促進骨修復，其中具有代表性的包括骨形態生成蛋白-2、骨形態生成蛋白-7、骨形態生成蛋白-9 等[69]。骨形態生成蛋白在 21 世紀初被用于臨床的骨修復，但是骨形態生成蛋白在體內容易降解，且全身應用會導致異位骨化、炎癥反應等并發癥[70-71]。因此，目前骨形態生成蛋白主要是通過在內植物如聚醚醚酮表面制備涂層來進行局部應用。Guillot 等[70]發現聚醚醚酮表面制備的骨形態生成蛋白-2 涂層如果釋放過快會導致局部濃度過高，出現骨吸收，對骨修復產生不利作用。因此，有學者通過復合多層結構對骨形態生成蛋白-2 進行包埋[72]、將骨形態生成蛋白-2 通過共價結合接枝于聚醚醚酮表面[73]等方法來實現聚醚醚酮表面骨形態生成蛋白-2 涂層的控釋和緩釋。
② 其他：脂肪連接蛋白[20]、染料木素[74]等其他有機物均可以不同程度地提高聚醚醚酮表面的骨整合性能。
3 聚醚醚酮的共混改性及其對骨整合的影響
聚醚醚酮的共混改性是聚醚醚酮改性的另外一種重要方法，它是指將一種或幾種不同的材料加入聚醚醚酮，進行混合改性的一種方法。通過共混改性，聚醚醚酮的本體和表面結構均可發生改變。根據共混材料種類的不同，目前文獻報道的主要包括聚醚醚酮與鈣鹽和碳纖維的共混，它們可對聚醚醚酮的力學性能和骨整合性能起到不同程度的提升作用。
3.1 聚醚醚酮與鈣鹽共混
3.1.1 聚醚醚酮與 HA 共混
HA 是人體骨與牙齒的主要無機成分，是鈣磷灰石的自然礦化物，具有良好的生物活性，在體內釋放磷酸根離子和鈣離子，促進骨組織修復[8, 75]。聚醚醚酮與 HA 通過共混改性后可提高聚醚醚酮的生物活性。與聚醚醚酮相比，MC3T3-E1 細胞在聚醚醚酮-HA 復合物上的黏附性更好，增殖率更高，具有更好的堿性磷酸酶活性[76]。同時，在植入動物體內后，無論是新西蘭兔的顱骨缺損模型，還是山羊的頸椎融合術模型，聚醚醚酮-HA 復合物均表現出比聚醚醚酮更好的骨整合性能[76-77]。HA 的彈性模量為 120.6～132.1 GPa[78]。因此，HA 與聚醚醚酮的共混改性不僅可以提高聚醚醚酮的生物活性，還可以增加聚醚醚酮的力學強度。但是，隨著 HA 含量的增加，聚醚醚酮-HA 復合材料的彈性模量和抗拉剛度雖然逐步提升，但是抗拉強度卻逐步下降[79-80]。這除了與 HA 自身較高的硬度和脆性有關，還與聚醚醚酮和 HA 之間的不良結合界面相關。
3.1.2 聚醚醚酮與其他鈣鹽共混
其他鈣鹽主要包括β-磷酸三鈣、生物活性玻璃、硅酸鈣等[81-83]。加入上述鈣鹽后，聚醚醚酮的彈性模量、抗拉強度、壓縮強度、親水性和體內外促成骨性能均可以得到不同程度的提升。
von Wilmowsky 等[81-82]利用激光燒結的方法分別將β-磷酸三鈣與生物活性玻璃和聚醚醚酮進行共混改性，在豬顱骨缺損模型上分別植入聚醚醚酮和β-磷酸三鈣/聚醚醚酮復合材料，在植入術后 6 周、12 周和 24 周分別取材，對 2 種材料的促成骨性能進行評價，通過組織切片和推出試驗，β-磷酸三鈣/聚醚醚酮表現出了比聚醚醚酮更好的骨整合性能和骨-材料界面剪切強度；該研究還比較了β-磷酸三鈣/聚醚醚酮和生物活性玻璃-聚醚醚酮 2 種聚醚醚酮復合材料的體外成骨性能，發現生物活性玻璃-聚醚醚酮與β-磷酸三鈣/聚醚醚酮相比，能更好地促進成骨細胞在體外的黏附和增殖。
硅酸鈣是一種熔點高、化學性質穩定的生物活性材料，于模擬體液中浸泡后在材料表面形成磷灰石的速度比生物活性玻璃更快[13, 84]。Ma 等[83]運用復合和注塑成型的方法合成了硅酸鈣-聚醚醚酮復合物，硅酸鈣的加入可使聚醚醚酮的彈性模量、抗拉強度、壓縮強度和親水性得到明顯提高，通過對不同硅酸鈣含量（質量百分比分別為 20%、40%、60%）的硅酸鈣-聚醚醚酮復合物進行檢測，發現硅酸鈣質量百分比為 40%時的硅酸鈣-聚醚醚酮具有最優良的生物力學性能；與聚醚醚酮相比，硅酸鈣-聚醚醚酮表現出了更好的細胞增殖率、細胞黏附性、堿性磷酸酶活性和鈣結節沉積率，更好地促進了 ALP、COL-1、OPN 等成骨相關基因的表達。
3.2 聚醚醚酮與碳纖維共混
碳纖維是一種新型的纖維材料，具有彈性模量高、強度高、耐高溫、抗腐蝕、密度低等優點[13, 85]。將聚醚醚酮與碳纖維共混改性成為 CFR-聚醚醚酮材料，在保證聚醚醚酮自身的可透射線、理化穩定性等優點的同時，還可增強聚醚醚酮的生物力學性能和耐磨性能[65]。碳纖維質量百分比為 50%的 CFR-聚醚醚酮材料的抗拉強度和彈性模量分別為 129 MPa 和 17.9 GPa，較聚醚醚酮有明顯提升，更加接近人體骨的生物力學性能[86]。
Tarallo 等[87]的前瞻性研究將 CFR-聚醚醚酮的接骨板用于 40 例橈骨遠端骨折患者的手術治療，經過 1 年的臨床隨訪觀察，所有患者均達到骨愈合，末次隨訪平均 DASH（Disabilities of Arm, Shoulder and Hand）上肢功能評分為 6.0 分，平均握力為 92%（患側/健側×100%），所有患者均沒有發生內植物松動或斷裂。Kojic 等[88]的前瞻性多中心研究將 CFR-聚醚醚酮髓內釘應用于 46 例肱骨骨折患者的手術治療，共 43 例患者完成了 1 年的臨床隨訪，在此期間未發生內植物相關的并發癥，研究者們認為 CFR-聚醚醚酮內植物可有效避免金屬/合金內植物所產生的偽影，有利于術中觀察骨折復位情況和術后骨折尤其是病理性骨折的愈合情況；此外，由于 CFR-聚醚醚酮的彈性模量和人體骨接近，CFR-聚醚醚酮的內植物可提高骨折的愈合率。
4 小結與展望
綜上所述，近年來在骨修復聚醚醚酮及其復合材料的改性方面的研究取得了很多進展，包括聚醚醚酮的共混改性和表面改性。首先，每種改性方法都有自身的優缺點，如何有效地結合多種方法，揚長避短，最大程度地提高聚醚醚酮的生物力學性能和生物活性是未來進一步深入研究的方向。其次，目前針對聚醚醚酮的改性方法有很多，但是每種方法對聚醚醚酮骨整合能力提高的具體分子生物學機制仍不是很清楚，未來還需要更加詳細地探索不同方法的具體作用機制。最后，大多數改性的聚醚醚酮還停留在實驗室階段，只有少數改性后的聚醚醚酮應用于臨床，未來還需要更多聚醚醚酮改性材料的臨床研究。相信隨著對骨修復聚醚醚酮及其復合材料的進一步深入研究，以后會有更多生物力學和生物活性更優的聚醚醚酮改性材料應用于臨床。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。