病例介紹　患者，女，46 歲，因“多飲、多尿 30⁺年，腹痛 20⁺ d”于 2019 年 9 月 13 日 08:54 入住四川大學華西醫院（以下簡稱“華西醫院”）內分泌與代謝科。2019 年 8 月 24 日因“轉移性右下腹痛 2⁺ d”就診于外院。腹部 CT 提示（2019 年 8 月 24 日闌尾術前）：① 闌尾及周圍改變，闌尾炎并腹膜炎可能；② 部分小腸稍積氣積液，腸瘀張可能；③ 盆腔腸管機構紊亂、腸間隙不清、腸壁稍增厚；④ 雙腎形態不規則、腎實質變薄，雙腎、輸尿管上段積水擴張；⑤ 膀胱充盈欠佳、形態不規則、壁增厚；⑥ 盆腔少量積液。2019 年 8 月 25 日在當地醫院診斷患“急性壞疽性闌尾炎、急性腹膜炎、腎功能不全、尿崩癥？”，并行急診闌尾切除手術。術后予禁飲禁食，患者逐漸出現意識改變，出現昏迷，測血鈉明顯升高（具體值不詳），后以“意識障礙、高滲性昏迷、高鈉血癥、尿潴留” 轉入另一家醫院重癥監護室（intensive care unit，ICU）（具體時間不詳），監測血鈉波動在 177.4～196.6 mmol/L，經藥物治療后血鈉下降不明顯，遂給予血液透析等治療，患者意識逐漸轉醒，復查血鈉降至 154.8 mmol/L。患者血鈉波動見圖1。經過透析治療后開始進食，但患者仍感口渴、多飲、多尿，期間患者逐漸出現納差、乏力、行走不穩及偶有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，無鮮血及咖啡色樣物質，予以對癥治療后病情無緩解（具體用藥不詳），遂至華西醫院就診。

圖1 患者闌尾手術后至出現昏迷以及轉入 ICU 血液透析治療后整個過程血鈉、血氯波動圖

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華西醫院實驗室檢查提示：葡萄糖 6.48 mmol/L，鈉 149 mmol/L，血滲透壓 305 mOsm/（kg·H₂O）。住院實驗室檢驗結果：血常規：血紅蛋白 110 g/L，紅細胞壓積 0.34 L/L，血小板計數 470×10⁹L，淋巴細胞百分率 19.6%；尿常規：隱血 10 個/μL（+/?），白細胞 25 個/μL（1+），尿比重 1.004；血漿滲透壓 291 mOsm/（kg·H₂O）；尿滲透壓 55 mOsm/（kg·H₂O）；血鈉 149 mmo/L；生長激素 0.48 ng/mL；甲狀腺功能：促甲狀腺素 4.15 mU/L（參考值 0.27～4.20 mU/L），甲狀腺素 125.2 nmol/L（參考值 62.0～164.0 nmol/L），三碘甲狀腺原氨酸 1.12 nmo/L（參考值 1.30～3.10 nmo/L），游離甲狀腺素 16.12 pmol/L（參考值 12.00～22.00 pmol/L），游離三碘甲狀腺原氨酸 2.9 pmo/L（參考值 3.6～7.5 pmo/L）；皮質醇（采樣時間 08:00）：711.9 nmol/L（參考值 147.3～609.3 nmol/L），皮質醇（24:00）204.6 nmol/L，促腎上腺皮質激素（adrenocor ticotropic hormore，ACTH）（采樣時間 08:00）50.68 ng/L（參考值 5.00～78.00 ng/L），治療后復測皮質醇（采樣時間 08:00、24:00）：484.1 nmol/L、251.2 nmol/L，ACTH（采樣時間 08:00）45.12 ng/L；行腰椎穿刺術，測初壓力約 70 mm H₂O（1 mm H₂O=0.009 8 kPa），留取腦脊液后，測末壓力約 25 mm H₂O。腦脊液檢查：生化：微量蛋白 0.49 g/L，氯 121 mmol/L，葡萄糖 3.40 mmo/L；腦脊液常規：① 外觀：無色、透明、無凝塊；② 鏡檢：有核細胞 0×10⁶/L、紅細胞 5×10⁶/L、高倍鏡下無膿細胞；③ 有核細胞分類：高倍鏡下無有核細胞，無單個核細胞、多個核細胞、內皮細胞，皺縮紅細胞 100%；④ 腦脊液涂片查細菌、真菌、隱球菌抗原滴度檢測均提示陰性；⑤ 腦脊液墨汁染色未查見隱球菌；⑥ 腦脊液脫落細胞學示查見少量淋巴細胞；⑦ 腦脊液培養無細菌生長；⑧ 尿量 5 000～6 000 mL/24 h。

2019 年 9 月 24 日體格檢查（查體）示：雙上肢及左下肢肌力正常，右下肢肌力 4 級，四肢肌張力正常，雙下肢膝反射、跟腱反射亢進，以右側明顯，雙上肢霍夫曼征及雙下肢踝震孿陽性，以右側明顯，右側軀體痛覺較左側明顯，閉目征可疑陽性。顱神經查體未見明顯異常，腦膜刺激征陰性、病理征陰性。

經神經內科會診查體發現錐體束受損，考慮中央脫髓鞘可能，分析結合患者病史，口渴、多飲、多尿，后出現神經系統癥狀等，血鈉大于 150 mmol/L，血滲透壓 305 mOsm/（kg·H₂O），尿比重 1.005，服用醋酸去氨加壓素后尿比重升至 1.009，腰椎穿刺及腦脊液檢查無特殊異常，排除腎性尿崩癥、神經系統感染等其他疾病后。MRI 頭部血管增強掃描（2019 年 9 月 16 日）示：雙側基底節異常信號，代謝性疾病（缺血缺氧腦病？或其他？）？中毒？或其他？垂體后份體積縮小（頭部 MRI 影像見圖2）。患者雙側頸內動脈、基底動脈及各主要分支未見異常；MRI 胸椎、頸椎、腰椎增強掃描：頸椎、胸椎、腰椎部分椎間盤輕度退變；肌電圖示上、下肢所檢神經傳導未見異常。尿動力學（2019 年 9 月 20 日）示：① 自由尿流率：患者保留尿管；② 壓力-流率同步測定：A. 充盈期（膀胱儲尿期）：膀胱最大容積約 227 mL，膀胱順應性好，充盈期未見逼尿肌無抑制性收縮；B. 排尿期：逼尿肌收縮力差，腹壓輔助排尿。考慮診斷為：① 中樞性尿崩癥（central diabetes insipidus，CDI）。② 中央髓鞘溶解癥？③ 雙腎腎盂、腎盞及輸尿管中度擴張、積水。④ 尿潴留、神經源性膀胱。明確診斷后，予以醋酸去氨加壓素 0.05 mg 口服、2 次/d，巴氯芬 5 mg 口服、3 次/d，藥物治療后患者小便量逐漸減至約 1 000～2 000 mL/d，神經系統癥狀較前緩解后于 2019 年 9 月 29 日出院。出院后患者長期門診隨訪，治療方案同住院期間，小便量無明顯異常，神經系統癥狀逐步消失至正常。

圖2 患者頭部 MRI 影像

a. T2 像雙側基底節區對稱低信號影像（黑箭）；b. T1 像雙側基底節區對稱高信號影（白箭）

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討論　滲透性脫髓鞘綜合征又名滲透性髓鞘溶解綜合征（osmotic demyelination syndrome，ODS）。1959 年時 Adams 等^[1]第 1 次由兩個相似的臨床病例及尸檢結果定義了新出現的臨床綜合征—腦橋中央髓鞘溶解（central pontine myelinolysis，CPM），1970 年時才將這一臨床表現與快速波動的血產生經典的關聯。根據以往報道的情況滲透性脫髓鞘可表現為各種各樣神經系統功能異常的臨床癥狀，包括感覺異常、癲癇發作、輕度構音障礙、弛緩性四肢癱瘓以及閉鎖綜合征^[2]，主要還是取決于患者脫髓鞘病變的位置，病變在大腦皮質時，也可出現認知功能癥狀，包括額葉功能障礙（情緒異常、注意力控制等）、精神癥狀等。CPM 主要表現為警覺異常、昏迷、閉鎖綜合征、輕度癱瘓、構音障礙、吞咽困難、瞳孔及眼球運動障礙；腦橋外髓鞘溶解（extrapontine myelinolysis，EPM）主要表現為一系列運動障礙和神經行為癥狀^[3]。本例患者病變部位為雙側基底節區，主要表現為肌力下降。

可能造成 CPM 的誘因包括最常見的低鈉血癥的快速糾正、肝移植術后（尤其在移植術后 30 d 內）、酗酒、嚴重營養不良^[2]，腎小管性酸中毒^[4]，還有糖尿病所致高滲狀態的相關報道^[5]，總的來說滲透性脫髓鞘的病因可以是多種多樣的，其核心在于各種疾病造成的電解質紊亂導致滲透壓異常且合并快速糾正的過程，本例患者 CDI 也是原因之一。細胞外滲透壓的突然改變，導致液體迅速移出或移入細胞。在大腦中，這會導致對包括星形膠質細胞在內的神經膠質細胞的滲透性損傷，從而破壞血腦屏障并導致脫髓鞘^[6]。CDI 是下丘腦視上核或室旁核血管加壓素合成或運輸障礙，導致腎集合管對水重吸收障礙，排出大量稀釋性尿液，引起血漿滲透壓升高，從而刺激下丘腦渴覺中樞，引起極度口渴，促進飲水^[7]，成人 CDI 的病因以原發性常見（25%～70%）^[8]，它主要由獲得性因素引起的，如創傷性腦損傷、感染、垂體后葉或下丘腦失血、神經外科手術和腫瘤，雖然罕見也有基因缺陷因素在內^[9]，CDI 使體內電解質紊亂，滲透壓異常，對于無顱腦外傷、手術及疾病史，能正常飲水的 CDI 患者，通常不會出現高鈉血癥^[7]，因此可能出現長期未診治的情況，造成血容量減少（低容量血癥），細胞外液量減少，體重下降（3%～5%），初始輕度高血壓進展至低血壓，煩躁不安、易怒、皮膚腫脹不良和黏膜干燥等不良結果^[10]，CDI 的治療首選合成抗利尿激素，也被稱為去氨加壓素^[11]。

除無機電解質外，有機物在腦細胞體積調節中也起著重要作用。動物研究表明，在持續低滲狀態時（低鈉血癥 2 d），為維持細胞體積，甘氨酸、肌酸和肌醇等有機物會從細胞內轉移到細胞外^[12]。在此基礎上血清滲透壓迅速增加的情況下（糾正低鈉血癥時），腦細胞需要消耗腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）以增加有機物質合成及細胞內無機離子的含量。然而，兩種過程均需要消耗 ATP。而酗酒和營養不良患者的腦細胞將沒有足夠的 ATP 完成以上過程而無法對細胞內外滲透壓的變化作出反應。此時糾正低鈉血癥，水會從細胞中移出以維持細胞內外滲透壓平衡，使神經膠質細胞收縮可能導致軸突損傷。細胞內外滲透壓的差可能導致細胞損傷，誘導細胞凋亡和細胞間緊密連接的破壞，從而導致血腦屏障受損。使炎癥介質進入中樞神經系統，并可能直接導致脫髓鞘和少突膠質細胞受損^[13]。

影像學在 ODS 診斷中有很重要的作用，MRI 是目前敏感的影像學診斷工具，但其出現特征性的影像學改變延遲于臨床癥狀的出現約 4 周，早期影像學正常并不能排除診斷^[14]。典型的 CPM 的 MRI 影像學表現為局限于中央腦橋的信號異常，T2 加權像和液體衰減反轉恢復序列成像上明顯的高信號改變，以及 T1 加權序列的低信號改變。特征性對稱“三叉戟樣”改變早于 T2 像信號變化。DWI 成像可能有助于早期診斷^[15]。典型 EPM 的 MRI 影像學表現為 T2 像顯著對稱的代謝異常信號，病變最常見于小腦（33%）和外側膝狀體，除此之外，病變通常發生在外囊、基底節、丘腦、大腦皮質和海馬體的皮髓質交界處，極少數表現在脊髓^[16]。另外在影像學（MRI）上還需要注意與腦橋腫瘤、腦干梗死和多發性硬化鑒別^[17]。本例患者影像學為位于雙側基底節區的典型的 EPM 表現。

滲透性脫髓鞘沒有診斷的金標準，電解質的劇烈波動史后出現的神經癥狀以及影像學上在中央腦橋或腦橋外的對稱性改變，在侵入性操作及實驗室檢查排除了其他代謝性疾病或神經系統疾病后多可診斷為 ODS，因此，病史的準確采集、頭部影像學檢查、實驗室檢查顯得十分重要，早期患者可能檢查結果陰性居多，但醫師需警惕神經系統癥狀由陰性到陽性的轉變，通過腰椎穿刺或其他特殊檢查去完成鑒別。本例患者考慮為長期尿崩癥病史，且未正規診治，術后禁飲禁食，靜脈補液量不足導致血鈉快速急劇升高，出現神經系統癥狀后使用透析治療快速糾正了較高水平的血鈉，然而短時間內血鈉的劇烈波動滲透性損傷了血管內皮細胞，繼而造成血腦屏障的損傷導致脫髓鞘發生，經過長期服用去氨加壓素、巴氯芬解痙等治療后，目前神經系統癥狀基本恢復，小便量能維持在 2 000～3 000 mL/d，可正常的完成日常生活行為。既往的病例報道中由快速糾正的低鈉血癥導致的滲透性脫髓鞘較為常見，低鈉血癥的快速糾正導致腦細胞脫水造成的神經損傷^[18-20]。本例患者較為較特殊，因為手術后限制了水分補充而誘發的血鈉急劇升高，隨后進行了透析治療導致血鈉急劇下降的 2 次劇烈波動史，在第 1 次波動既血鈉急劇升高的時候是否有發生滲透性脫髓鞘現已無法得知。

滲透性脫髓鞘目前仍沒有公認的治療手段，預防是首要的，電解質的糾正應該依據指南，區分慢性或急性電解質紊亂，嚴格控制速度，避免過快糾正。低鈉時補鈉速度應該受到嚴格限制，在最初的 24 h 內的變化應小于 10～12 mmol/L，在最初的 48 h 內的血鈉變化小于 18 mmol/L，或者在任意 24 h 內血鈉變化小于 8 mmol/L^[2]。而治療高鈉血癥時，首先根據公式計算水分丟失量：水分丟失量=體液總量（L）×（血鈉/140?1），體液總量男性和女性分別為體重的 60%和 50%，而失水性高鈉血癥患者通常使用男性凈體重的 50%、女性凈體重的 40%計算。為避免腦水腫等神經系統損傷，血鈉降低的速度應控制在不大于 8～10 mEq/（L·d）。而對于已經有癥狀的急性血鈉升高患者，在前 6～8 h 內可以更積極的以 1 mEq/（L·h）的速度降低血鈉。然后計算每天的總需水量，即將血清鈉水平降低 8～10 mEq/（L·d）所需水分+隱性失水量+腎臟及腎臟外（例如胃腸道）水分丟失量，隱性失水量通常為 30～50 mL/h 或 10 mL/（kg·d）^[21]。

而在滲透性脫髓鞘發生后，除了一般支持性治療外，有報道使用激素治療［地塞米松 8 mg 肌內注射（每 8 小時 1 次，連續 5 d）、潑尼松 30 mg 口服（1 次/d，連續 10 d），逐漸減量］后肌力逐漸改善^[22]。有限的報道闡述了血漿置換作為一種 ODS 的治療手段，但其療效尚不明確，僅在一部分患者中有效，其可能的機制為減少血液中的炎性介質以發揮潛在保護血腦屏的作用，還需要進一步研究證實^[23]。靜脈使用免疫球蛋白也是滲透性脫髓鞘一種經驗性治療方式，其具體的機制尚待闡明，可能的解釋為免疫調節小膠質細胞抑制細胞凋亡、炎癥反應和促進髓鞘再生^[24]。甲狀腺釋放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）可能增強左旋多巴作用及增加局部血液循環從而達到治療作用^[25]。此外，TRH 還可以通過作用于運動神經元來增加肌肉收縮^[26]。動物實驗證實了肌醇可以通過抑制小膠質細胞活化而改善過快糾正低鈉血癥導致的髓鞘溶解并增加小鼠存活^[27-28]。洛伐他汀在小鼠模型中被驗證能減少脫髓鞘性病變中小膠質細胞的累積并降低了巨噬細胞產生的腫瘤壞死因子的表達，揭示了洛伐他汀可能在抑制脫髓鞘疾病中能發揮一定正向作用^[29-30]。有研究顯示米諾環素可上調水通道蛋白 4 而起到預防滲透性脫髓鞘的作用，然而其在臨床中的應用還需要進一步的實驗進行驗證^[31]。

綜上所述，類似低鈉血癥快速糾正、酗酒、嚴重營養不良、腎小管性酸中毒及糖尿病高滲狀態等所致的滲透壓異常狀態被快速糾正后，ODS 出現的可能性較大。本例患者既往未明確診斷為 CDI，且未規范治療，手術治療后逐漸出現昏迷，檢查發現血鈉急劇升高，立即血液透析糾正血鈉水平，患者逐漸出現納差、乏力、行走不穩伴惡心、嘔吐癥狀。頭部血管增強 MRI 提示雙側基底節異常信號，考慮滲透性脫髓鞘可能性較大。臨床工作中血鈉、血糖高滲狀態等滲透壓異常的糾正速度不宜過快，應結合 MRI 等影像學檢查判斷是否發生嚴重并發癥，及時處理避免發生 ODS。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。

病例介紹　患者，女，46 歲，因“多飲、多尿 30⁺年，腹痛 20⁺ d”于 2019 年 9 月 13 日 08:54 入住四川大學華西醫院（以下簡稱“華西醫院”）內分泌與代謝科。2019 年 8 月 24 日因“轉移性右下腹痛 2⁺ d”就診于外院。腹部 CT 提示（2019 年 8 月 24 日闌尾術前）：① 闌尾及周圍改變，闌尾炎并腹膜炎可能；② 部分小腸稍積氣積液，腸瘀張可能；③ 盆腔腸管機構紊亂、腸間隙不清、腸壁稍增厚；④ 雙腎形態不規則、腎實質變薄，雙腎、輸尿管上段積水擴張；⑤ 膀胱充盈欠佳、形態不規則、壁增厚；⑥ 盆腔少量積液。2019 年 8 月 25 日在當地醫院診斷患“急性壞疽性闌尾炎、急性腹膜炎、腎功能不全、尿崩癥？”，并行急診闌尾切除手術。術后予禁飲禁食，患者逐漸出現意識改變，出現昏迷，測血鈉明顯升高（具體值不詳），后以“意識障礙、高滲性昏迷、高鈉血癥、尿潴留” 轉入另一家醫院重癥監護室（intensive care unit，ICU）（具體時間不詳），監測血鈉波動在 177.4～196.6 mmol/L，經藥物治療后血鈉下降不明顯，遂給予血液透析等治療，患者意識逐漸轉醒，復查血鈉降至 154.8 mmol/L。患者血鈉波動見圖1。經過透析治療后開始進食，但患者仍感口渴、多飲、多尿，期間患者逐漸出現納差、乏力、行走不穩及偶有惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，無鮮血及咖啡色樣物質，予以對癥治療后病情無緩解（具體用藥不詳），遂至華西醫院就診。

圖1 患者闌尾手術后至出現昏迷以及轉入 ICU 血液透析治療后整個過程血鈉、血氯波動圖

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華西醫院實驗室檢查提示：葡萄糖 6.48 mmol/L，鈉 149 mmol/L，血滲透壓 305 mOsm/（kg·H₂O）。住院實驗室檢驗結果：血常規：血紅蛋白 110 g/L，紅細胞壓積 0.34 L/L，血小板計數 470×10⁹L，淋巴細胞百分率 19.6%；尿常規：隱血 10 個/μL（+/?），白細胞 25 個/μL（1+），尿比重 1.004；血漿滲透壓 291 mOsm/（kg·H₂O）；尿滲透壓 55 mOsm/（kg·H₂O）；血鈉 149 mmo/L；生長激素 0.48 ng/mL；甲狀腺功能：促甲狀腺素 4.15 mU/L（參考值 0.27～4.20 mU/L），甲狀腺素 125.2 nmol/L（參考值 62.0～164.0 nmol/L），三碘甲狀腺原氨酸 1.12 nmo/L（參考值 1.30～3.10 nmo/L），游離甲狀腺素 16.12 pmol/L（參考值 12.00～22.00 pmol/L），游離三碘甲狀腺原氨酸 2.9 pmo/L（參考值 3.6～7.5 pmo/L）；皮質醇（采樣時間 08:00）：711.9 nmol/L（參考值 147.3～609.3 nmol/L），皮質醇（24:00）204.6 nmol/L，促腎上腺皮質激素（adrenocor ticotropic hormore，ACTH）（采樣時間 08:00）50.68 ng/L（參考值 5.00～78.00 ng/L），治療后復測皮質醇（采樣時間 08:00、24:00）：484.1 nmol/L、251.2 nmol/L，ACTH（采樣時間 08:00）45.12 ng/L；行腰椎穿刺術，測初壓力約 70 mm H₂O（1 mm H₂O=0.009 8 kPa），留取腦脊液后，測末壓力約 25 mm H₂O。腦脊液檢查：生化：微量蛋白 0.49 g/L，氯 121 mmol/L，葡萄糖 3.40 mmo/L；腦脊液常規：① 外觀：無色、透明、無凝塊；② 鏡檢：有核細胞 0×10⁶/L、紅細胞 5×10⁶/L、高倍鏡下無膿細胞；③ 有核細胞分類：高倍鏡下無有核細胞，無單個核細胞、多個核細胞、內皮細胞，皺縮紅細胞 100%；④ 腦脊液涂片查細菌、真菌、隱球菌抗原滴度檢測均提示陰性；⑤ 腦脊液墨汁染色未查見隱球菌；⑥ 腦脊液脫落細胞學示查見少量淋巴細胞；⑦ 腦脊液培養無細菌生長；⑧ 尿量 5 000～6 000 mL/24 h。

2019 年 9 月 24 日體格檢查（查體）示：雙上肢及左下肢肌力正常，右下肢肌力 4 級，四肢肌張力正常，雙下肢膝反射、跟腱反射亢進，以右側明顯，雙上肢霍夫曼征及雙下肢踝震孿陽性，以右側明顯，右側軀體痛覺較左側明顯，閉目征可疑陽性。顱神經查體未見明顯異常，腦膜刺激征陰性、病理征陰性。

經神經內科會診查體發現錐體束受損，考慮中央脫髓鞘可能，分析結合患者病史，口渴、多飲、多尿，后出現神經系統癥狀等，血鈉大于 150 mmol/L，血滲透壓 305 mOsm/（kg·H₂O），尿比重 1.005，服用醋酸去氨加壓素后尿比重升至 1.009，腰椎穿刺及腦脊液檢查無特殊異常，排除腎性尿崩癥、神經系統感染等其他疾病后。MRI 頭部血管增強掃描（2019 年 9 月 16 日）示：雙側基底節異常信號，代謝性疾病（缺血缺氧腦病？或其他？）？中毒？或其他？垂體后份體積縮小（頭部 MRI 影像見圖2）。患者雙側頸內動脈、基底動脈及各主要分支未見異常；MRI 胸椎、頸椎、腰椎增強掃描：頸椎、胸椎、腰椎部分椎間盤輕度退變；肌電圖示上、下肢所檢神經傳導未見異常。尿動力學（2019 年 9 月 20 日）示：① 自由尿流率：患者保留尿管；② 壓力-流率同步測定：A. 充盈期（膀胱儲尿期）：膀胱最大容積約 227 mL，膀胱順應性好，充盈期未見逼尿肌無抑制性收縮；B. 排尿期：逼尿肌收縮力差，腹壓輔助排尿。考慮診斷為：① 中樞性尿崩癥（central diabetes insipidus，CDI）。② 中央髓鞘溶解癥？③ 雙腎腎盂、腎盞及輸尿管中度擴張、積水。④ 尿潴留、神經源性膀胱。明確診斷后，予以醋酸去氨加壓素 0.05 mg 口服、2 次/d，巴氯芬 5 mg 口服、3 次/d，藥物治療后患者小便量逐漸減至約 1 000～2 000 mL/d，神經系統癥狀較前緩解后于 2019 年 9 月 29 日出院。出院后患者長期門診隨訪，治療方案同住院期間，小便量無明顯異常，神經系統癥狀逐步消失至正常。

圖2 患者頭部 MRI 影像

a. T2 像雙側基底節區對稱低信號影像（黑箭）；b. T1 像雙側基底節區對稱高信號影（白箭）

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討論　滲透性脫髓鞘綜合征又名滲透性髓鞘溶解綜合征（osmotic demyelination syndrome，ODS）。1959 年時 Adams 等^[1]第 1 次由兩個相似的臨床病例及尸檢結果定義了新出現的臨床綜合征—腦橋中央髓鞘溶解（central pontine myelinolysis，CPM），1970 年時才將這一臨床表現與快速波動的血產生經典的關聯。根據以往報道的情況滲透性脫髓鞘可表現為各種各樣神經系統功能異常的臨床癥狀，包括感覺異常、癲癇發作、輕度構音障礙、弛緩性四肢癱瘓以及閉鎖綜合征^[2]，主要還是取決于患者脫髓鞘病變的位置，病變在大腦皮質時，也可出現認知功能癥狀，包括額葉功能障礙（情緒異常、注意力控制等）、精神癥狀等。CPM 主要表現為警覺異常、昏迷、閉鎖綜合征、輕度癱瘓、構音障礙、吞咽困難、瞳孔及眼球運動障礙；腦橋外髓鞘溶解（extrapontine myelinolysis，EPM）主要表現為一系列運動障礙和神經行為癥狀^[3]。本例患者病變部位為雙側基底節區，主要表現為肌力下降。

可能造成 CPM 的誘因包括最常見的低鈉血癥的快速糾正、肝移植術后（尤其在移植術后 30 d 內）、酗酒、嚴重營養不良^[2]，腎小管性酸中毒^[4]，還有糖尿病所致高滲狀態的相關報道^[5]，總的來說滲透性脫髓鞘的病因可以是多種多樣的，其核心在于各種疾病造成的電解質紊亂導致滲透壓異常且合并快速糾正的過程，本例患者 CDI 也是原因之一。細胞外滲透壓的突然改變，導致液體迅速移出或移入細胞。在大腦中，這會導致對包括星形膠質細胞在內的神經膠質細胞的滲透性損傷，從而破壞血腦屏障并導致脫髓鞘^[6]。CDI 是下丘腦視上核或室旁核血管加壓素合成或運輸障礙，導致腎集合管對水重吸收障礙，排出大量稀釋性尿液，引起血漿滲透壓升高，從而刺激下丘腦渴覺中樞，引起極度口渴，促進飲水^[7]，成人 CDI 的病因以原發性常見（25%～70%）^[8]，它主要由獲得性因素引起的，如創傷性腦損傷、感染、垂體后葉或下丘腦失血、神經外科手術和腫瘤，雖然罕見也有基因缺陷因素在內^[9]，CDI 使體內電解質紊亂，滲透壓異常，對于無顱腦外傷、手術及疾病史，能正常飲水的 CDI 患者，通常不會出現高鈉血癥^[7]，因此可能出現長期未診治的情況，造成血容量減少（低容量血癥），細胞外液量減少，體重下降（3%～5%），初始輕度高血壓進展至低血壓，煩躁不安、易怒、皮膚腫脹不良和黏膜干燥等不良結果^[10]，CDI 的治療首選合成抗利尿激素，也被稱為去氨加壓素^[11]。

除無機電解質外，有機物在腦細胞體積調節中也起著重要作用。動物研究表明，在持續低滲狀態時（低鈉血癥 2 d），為維持細胞體積，甘氨酸、肌酸和肌醇等有機物會從細胞內轉移到細胞外^[12]。在此基礎上血清滲透壓迅速增加的情況下（糾正低鈉血癥時），腦細胞需要消耗腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）以增加有機物質合成及細胞內無機離子的含量。然而，兩種過程均需要消耗 ATP。而酗酒和營養不良患者的腦細胞將沒有足夠的 ATP 完成以上過程而無法對細胞內外滲透壓的變化作出反應。此時糾正低鈉血癥，水會從細胞中移出以維持細胞內外滲透壓平衡，使神經膠質細胞收縮可能導致軸突損傷。細胞內外滲透壓的差可能導致細胞損傷，誘導細胞凋亡和細胞間緊密連接的破壞，從而導致血腦屏障受損。使炎癥介質進入中樞神經系統，并可能直接導致脫髓鞘和少突膠質細胞受損^[13]。

影像學在 ODS 診斷中有很重要的作用，MRI 是目前敏感的影像學診斷工具，但其出現特征性的影像學改變延遲于臨床癥狀的出現約 4 周，早期影像學正常并不能排除診斷^[14]。典型的 CPM 的 MRI 影像學表現為局限于中央腦橋的信號異常，T2 加權像和液體衰減反轉恢復序列成像上明顯的高信號改變，以及 T1 加權序列的低信號改變。特征性對稱“三叉戟樣”改變早于 T2 像信號變化。DWI 成像可能有助于早期診斷^[15]。典型 EPM 的 MRI 影像學表現為 T2 像顯著對稱的代謝異常信號，病變最常見于小腦（33%）和外側膝狀體，除此之外，病變通常發生在外囊、基底節、丘腦、大腦皮質和海馬體的皮髓質交界處，極少數表現在脊髓^[16]。另外在影像學（MRI）上還需要注意與腦橋腫瘤、腦干梗死和多發性硬化鑒別^[17]。本例患者影像學為位于雙側基底節區的典型的 EPM 表現。

滲透性脫髓鞘沒有診斷的金標準，電解質的劇烈波動史后出現的神經癥狀以及影像學上在中央腦橋或腦橋外的對稱性改變，在侵入性操作及實驗室檢查排除了其他代謝性疾病或神經系統疾病后多可診斷為 ODS，因此，病史的準確采集、頭部影像學檢查、實驗室檢查顯得十分重要，早期患者可能檢查結果陰性居多，但醫師需警惕神經系統癥狀由陰性到陽性的轉變，通過腰椎穿刺或其他特殊檢查去完成鑒別。本例患者考慮為長期尿崩癥病史，且未正規診治，術后禁飲禁食，靜脈補液量不足導致血鈉快速急劇升高，出現神經系統癥狀后使用透析治療快速糾正了較高水平的血鈉，然而短時間內血鈉的劇烈波動滲透性損傷了血管內皮細胞，繼而造成血腦屏障的損傷導致脫髓鞘發生，經過長期服用去氨加壓素、巴氯芬解痙等治療后，目前神經系統癥狀基本恢復，小便量能維持在 2 000～3 000 mL/d，可正常的完成日常生活行為。既往的病例報道中由快速糾正的低鈉血癥導致的滲透性脫髓鞘較為常見，低鈉血癥的快速糾正導致腦細胞脫水造成的神經損傷^[18-20]。本例患者較為較特殊，因為手術后限制了水分補充而誘發的血鈉急劇升高，隨后進行了透析治療導致血鈉急劇下降的 2 次劇烈波動史，在第 1 次波動既血鈉急劇升高的時候是否有發生滲透性脫髓鞘現已無法得知。

滲透性脫髓鞘目前仍沒有公認的治療手段，預防是首要的，電解質的糾正應該依據指南，區分慢性或急性電解質紊亂，嚴格控制速度，避免過快糾正。低鈉時補鈉速度應該受到嚴格限制，在最初的 24 h 內的變化應小于 10～12 mmol/L，在最初的 48 h 內的血鈉變化小于 18 mmol/L，或者在任意 24 h 內血鈉變化小于 8 mmol/L^[2]。而治療高鈉血癥時，首先根據公式計算水分丟失量：水分丟失量=體液總量（L）×（血鈉/140?1），體液總量男性和女性分別為體重的 60%和 50%，而失水性高鈉血癥患者通常使用男性凈體重的 50%、女性凈體重的 40%計算。為避免腦水腫等神經系統損傷，血鈉降低的速度應控制在不大于 8～10 mEq/（L·d）。而對于已經有癥狀的急性血鈉升高患者，在前 6～8 h 內可以更積極的以 1 mEq/（L·h）的速度降低血鈉。然后計算每天的總需水量，即將血清鈉水平降低 8～10 mEq/（L·d）所需水分+隱性失水量+腎臟及腎臟外（例如胃腸道）水分丟失量，隱性失水量通常為 30～50 mL/h 或 10 mL/（kg·d）^[21]。

而在滲透性脫髓鞘發生后，除了一般支持性治療外，有報道使用激素治療［地塞米松 8 mg 肌內注射（每 8 小時 1 次，連續 5 d）、潑尼松 30 mg 口服（1 次/d，連續 10 d），逐漸減量］后肌力逐漸改善^[22]。有限的報道闡述了血漿置換作為一種 ODS 的治療手段，但其療效尚不明確，僅在一部分患者中有效，其可能的機制為減少血液中的炎性介質以發揮潛在保護血腦屏的作用，還需要進一步研究證實^[23]。靜脈使用免疫球蛋白也是滲透性脫髓鞘一種經驗性治療方式，其具體的機制尚待闡明，可能的解釋為免疫調節小膠質細胞抑制細胞凋亡、炎癥反應和促進髓鞘再生^[24]。甲狀腺釋放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）可能增強左旋多巴作用及增加局部血液循環從而達到治療作用^[25]。此外，TRH 還可以通過作用于運動神經元來增加肌肉收縮^[26]。動物實驗證實了肌醇可以通過抑制小膠質細胞活化而改善過快糾正低鈉血癥導致的髓鞘溶解并增加小鼠存活^[27-28]。洛伐他汀在小鼠模型中被驗證能減少脫髓鞘性病變中小膠質細胞的累積并降低了巨噬細胞產生的腫瘤壞死因子的表達，揭示了洛伐他汀可能在抑制脫髓鞘疾病中能發揮一定正向作用^[29-30]。有研究顯示米諾環素可上調水通道蛋白 4 而起到預防滲透性脫髓鞘的作用，然而其在臨床中的應用還需要進一步的實驗進行驗證^[31]。

綜上所述，類似低鈉血癥快速糾正、酗酒、嚴重營養不良、腎小管性酸中毒及糖尿病高滲狀態等所致的滲透壓異常狀態被快速糾正后，ODS 出現的可能性較大。本例患者既往未明確診斷為 CDI，且未規范治療，手術治療后逐漸出現昏迷，檢查發現血鈉急劇升高，立即血液透析糾正血鈉水平，患者逐漸出現納差、乏力、行走不穩伴惡心、嘔吐癥狀。頭部血管增強 MRI 提示雙側基底節異常信號，考慮滲透性脫髓鞘可能性較大。臨床工作中血鈉、血糖高滲狀態等滲透壓異常的糾正速度不宜過快，應結合 MRI 等影像學檢查判斷是否發生嚴重并發癥，及時處理避免發生 ODS。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。