引用本文： 唐雪, 杜元晨, 陳志文, 何宣辰, 鄭燚, 何映穎, 王芳, 孫獻坤, 林麗. 磺達肝癸鈉與低分子肝素在連續性腎臟替代治療中的抗凝效果評價. 華西醫學, 2023, 38(1): 51-55. doi: 10.7507/1002-0179.202206019 復制
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）最常見的并發癥是體外循環管路凝血。為防止體外循環管路凝血，臨床工作中需要使用抗凝劑來保持 CRRT 的連續性[1]。肝素是 CRRT 最常用的抗凝劑，但是肝素容易引發出血，出現肝素誘導的血小板減少癥等不良事件[2]。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）通過化學降解或酶解反應得到分子量較小的肝素片段，與抗凝血酶Ⅲ結合，從而阻斷凝血連鎖反應；同時，LMWH 通過抗Ⅹa 活性抑制凝血酶原形成，有效阻止血栓形成[3-5]。但是，LMWH 主要在腎臟代謝，腎功能衰竭患者會出現 LMWH 代謝異常。磺達肝癸鈉是人工合成的凝血因子Ⅹa 抑制劑，與抗凝血酶Ⅲ結合，阻斷了凝血級聯反應[6]，起到抑制血栓及凝血酶生成的目的[7]。臨床上，磺達肝癸鈉主要用于不穩定型心絞痛和骨科大手術后[8]。目前，有關磺達肝癸鈉作為抗凝劑應用于 CRRT 的研究鮮有報道。本研究探討了 CRRT 患者選用磺達肝癸鈉、LMWH 這 2 種抗凝劑的抗凝效果及安全性，以便為后續研究提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集四川大學華西醫院 2021 年 10 月－2022 年 4 月收治的需行 CRRT 的患者。本研究方案已獲得四川大學華西醫院倫理審查委員會批準，批件號為 2021 年審（600）號。本研究為回顧性觀察性研究，不涉及任何干預措施，所有數據均匿名收集。納入標準（全部滿足）：① 由急重癥醫師或腎臟內科醫師判斷具有 CRRT 使用指征，治療模式為連續性靜-靜脈血液透析濾過；② 置換液補充方式為后稀釋，透析液與置換液的比例為 1∶1，治療劑量為 25～35 mL/（kg·h）；③ 血液濾過器為 AN69-ST150；④ CRRT 期間使用磺達肝癸鈉或 LMWH 抗凝（使用指征：存在肝素和枸櫞酸使用禁忌證，且無抗凝劑則達不到預期治療時間）；⑤ 預估治療時間>24 h；⑥ 患者接受 CRRT 前無出血傾向；⑦ 治療前 24 h 內有血紅蛋白濃度、血小板計數（platelet count，PLT）、凝血功能等檢驗結果。排除標準（滿足以下任意一項）：① 孕婦；② 治療中串聯血液灌流；③ CRRT 中更換抗凝方式、治療模式及置換液補充方式；④ 除體外循環衰竭以外的其他原因（如死亡、放棄治療、外出檢查等）中斷治療；⑤ 臨床資料不完整；⑥ 中心靜脈留置導管功能障礙者；⑦ 達到治療效果或醫生判斷終止治療者。終點指標為：① 血濾器凝血堵塞；② 靜脈壺凝血堵塞；③ 程序性更換（治療時間達到 72 h）；④ 血管通路障礙導致 CRRT 無法繼續進行。根據患者在 CRRT 期間使用磺達肝癸鈉還是 LMWH 抗凝，分為磺達肝癸鈉組和 LMWH 組。
1.2 CRRT 方法
CRRT 采用 Prismaflex V8.0 機器（百特醫療用品貿易有限公司）和 AN69-ST150 血液濾過器（膜面積 1.5 m2，百特醫療用品貿易有限公司）；血管通路采用頸內/股靜脈留置雙腔導管（德國 Gambro Kathetertechnik Hechingen 公司）；血液濾過采用置換液基礎液 4 L/袋（成都青山利康藥業有限公司），置換液配方中不含鉀離子，其中無水葡萄糖 10.6 mmol/L，氯離子 118 mmol/L，鎂離子 0.797 mmol/L，鈣離子 1.6 mmol/L，鈉離子 113 mmol/L，治療劑量為 25～35 mL/（kg·h）。CRRT 的模式為后稀釋的連續性靜-靜脈血液透析濾過，透析液與置換液的比例為 1∶1；治療開始前 15 min 給予首劑磺達肝癸鈉（2.5 mg/支，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）0.03 mg/kg 或 LMWH（4000 U/支，賽諾菲制藥有限公司）30 U/kg。治療中血流量為 200 mL/min，維持劑量磺達肝癸鈉為 0.003～0.004 mg/（kg·h），LMWH 為 3～5 U/（kg·h），每 6 小時監測 1 次濾器后活化凝血時間，目標控制在 160～200 s，并根據活化凝血時間動態調整抗凝劑量。
1.3 數據收集與研究方法
詳細記錄 2 組患者的基本信息，包括年齡、性別、治療指征、血管通路部位、中心靜脈留置導管通暢性、治療前后 24 h 內患者的血紅蛋白濃度、PLT、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB），通過查閱 CRRT 護理記錄單收集治療參數，包括機器型號、體外循環管路型號、血濾器型號和膜材質、血流速度、置換液流速、透析液流速、置換液補充方式、體外循環壓力、體外循環壽命。
血濾器凝血判斷標準為：CRRT 血流量為 200 mL/min 時，跨膜壓>250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）預示可能發生凝血[9]；濾器發生Ⅱ級或以上的凝血堵塞，濾器外觀顏色顯示整體發暗、發黑，中空纖維絲出現大面積陰影或呈條索狀[10]，且跨膜壓持續>250 mm Hg，機器持續報警不能排除而停止治療。
血濾器凝血分級標準：采用血液凈化治療標準手冊[11]，即 0 級：無凝血或數條纖維凝血；Ⅰ級：<10%的纖維凝血；Ⅱ級：<50%的纖維凝血；Ⅲ級：>50%的纖維凝血。
靜脈壺凝血判斷標準為：靜脈壓持續>300 mm Hg，伴或不伴靜脈壺濾網存在血凝塊[10]，CRRT 機器持續報警無法排除而停止治療。
出血事件判斷標準：采用的血流分級為心肌梗死治療出血評價標準[12]，即：① 重度出血：顱內出血，心臟壓塞；② 輕度出血：自發肉眼血尿、嘔血或咯血等；③ 無顯著意義出血。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計學軟件進行分析。計數資料用例數（百分比）表示，組間比較采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗。非正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
2021 年 10 月－2022 年 4 月采用磺達肝癸鈉和 LMWH 行 CRRT 共 419 例次，最終納入 78 例次患者，其中 38 例為 LMWH 組，40 例為磺達肝癸鈉組。其中男 53 例，女 25 例；平均年齡（66±18）歲；老年（>60 歲）患者 51 例（65.4%）。LMWH 組患者年齡比磺達肝癸鈉組大（P<0.05），2 組患者其余臨床基線情況（包括性別、血管通路部位、治療指征）差異無統計學意義（P≥0.05），見表1。
表1
磺達肝癸鈉組與 LMWH 組一般情況比較
2.2 患者主要結局相關指標
2.2.1 體外循環壽命
磺達肝癸鈉組患者的體外循環壽命優于 LMWH 組，其 24、48、72 h 體外循環存活率均優于 LMWH 組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。
表2
磺達肝癸鈉組與 LMWH 組主要結局相關指標比較
2.2.2 體外循環凝血事件
體外循環凝血事件方面，磺達肝癸鈉組的血濾器凝血事件發生率低于 LMWH 組（P<0.05），2 組患者的靜脈壺凝血事件發生率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。
2.2.3 出血事件
2 組患者均未發生大出血，2 組患者的輕度出血事件發生率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。其中磺達肝癸鈉組的輕度出血包括：咯血 1 例（2.5%）、消化道出血 10 例（25.0%）、皮膚瘀斑 2 例（5.0%）和血尿 2 例（5.0%）；LMWH 組的輕度出血包括：咯血 4 例（10.5%）、消化道出血 11 例（28.9%）、皮膚瘀斑 4 例（10.5%）和導管穿刺處滲血 1 例（2.6%）。
2.3 患者血紅蛋白、凝血功能相關指標
接受 CRRT 前后 2 組患者的血紅蛋白濃度、PLT、PT、APTT、INR、FIB 差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。
表3
磺達肝癸鈉組與 LMWH 組 CRRT 前后主要凝血功能比較
3 討論
研究顯示，在 CRRT 過程中體外循環堵塞發生率為 67.6%～74.6%[13-14]。體外循環管路凝血會縮短實際治療時間，降低治療效果，使患者血液丟失，護理人員工作量增加，CRRT 花費增加[15]，因此合理選用抗凝劑顯得尤為重要。本研究在機器型號、血濾器膜材及膜面積、血流速度、導管類型和治療模式上進行統一，通過比較磺達肝癸鈉與 LMWH 組間的體外循環壽命、體外循環凝血事件，探索兩者抗凝效果有無差異。本研究顯示，與 LMWH 相比，磺達肝癸鈉能提高體外循環壽命，其 24、48、72 h 體外循環存活率均高于 LMWH 組，2 組的體外循環壽命差異有統計學意義；同時在血濾器凝血事件方面，磺達肝癸鈉組也優于 LMWH 組，差異有統計學意義。另外，2 組的靜脈壺凝血事件差異無統計學意義。由此可見在 CRRT 過程中磺達肝癸鈉能有效延長 CRRT 時間，減少護理工作量，能在一定程度上降低患者治療花費，有效性高于 LMWH。
出血風險的評估是抗凝藥物的研究重點，也是評定藥物安全性的重要指標。2012 年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）指南提出：一旦患者出現肝素誘導的血小板減少癥，必須停止所有肝素治療，推薦使用凝血酶抑制劑或者Ⅹa 因子抑制劑（如磺達肝癸鈉或者達那肝素），盡量不要使用其他抗凝劑[16]。本研究結果顯示，2 組在接受 CRRT 前后，患者的出血事件、血紅蛋白濃度、PLT、PT、APTT、INR、FIB 差異無統計學意義。2 種抗凝劑均未對患者凝血功能造成影響，而采用心肌梗死治療出血評價標準[13]，本次研究發現使用磺達肝癸鈉和 LMWH 的患者均未發生大量出血；2 組輕度出血事件發生率差異無統計學意義，其安全性相當。然而，盡管 2 組的出血事件差異無統計學意義，但這可能與臨床主治醫生是否及時干預、有無出血事件漏診、樣本量小等問題有關，后續可開展高質量臨床隨機對照試驗予以驗證。
此外，本研究仍存在一些不足：① 本研究為單中心研究，不能代表所有行 CRRT 的患者，需要在臨床上更加廣泛地使用，不斷累積經驗；② 本研究樣本量小，后續將擴大樣本量，進一步行亞組分析，以獲得更接近臨床實踐的治療經驗；③ 本研究為回顧性觀察性研究，數據獲取局限，未能考慮疾病嚴重程度、濾器膜材料、導管材料等對體外循環壽命的影響，后續還需要進行前瞻性的多因素分析來驗證。
綜上所述，本研究顯示磺達肝癸鈉與 LMWH 具有相同安全性，但應用磺達肝癸鈉在一定程度上可以提高抗凝效果，延長濾器使用壽命，其有效性高于 LMWH。但磺達肝癸鈉的售價高于 LMWH，因此臨床上可根據實際情況合理選擇。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）最常見的并發癥是體外循環管路凝血。為防止體外循環管路凝血，臨床工作中需要使用抗凝劑來保持 CRRT 的連續性[1]。肝素是 CRRT 最常用的抗凝劑，但是肝素容易引發出血，出現肝素誘導的血小板減少癥等不良事件[2]。低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）通過化學降解或酶解反應得到分子量較小的肝素片段，與抗凝血酶Ⅲ結合，從而阻斷凝血連鎖反應；同時，LMWH 通過抗Ⅹa 活性抑制凝血酶原形成，有效阻止血栓形成[3-5]。但是，LMWH 主要在腎臟代謝，腎功能衰竭患者會出現 LMWH 代謝異常。磺達肝癸鈉是人工合成的凝血因子Ⅹa 抑制劑，與抗凝血酶Ⅲ結合，阻斷了凝血級聯反應[6]，起到抑制血栓及凝血酶生成的目的[7]。臨床上，磺達肝癸鈉主要用于不穩定型心絞痛和骨科大手術后[8]。目前，有關磺達肝癸鈉作為抗凝劑應用于 CRRT 的研究鮮有報道。本研究探討了 CRRT 患者選用磺達肝癸鈉、LMWH 這 2 種抗凝劑的抗凝效果及安全性，以便為后續研究提供參考依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集四川大學華西醫院 2021 年 10 月－2022 年 4 月收治的需行 CRRT 的患者。本研究方案已獲得四川大學華西醫院倫理審查委員會批準，批件號為 2021 年審（600）號。本研究為回顧性觀察性研究，不涉及任何干預措施，所有數據均匿名收集。納入標準（全部滿足）：① 由急重癥醫師或腎臟內科醫師判斷具有 CRRT 使用指征，治療模式為連續性靜-靜脈血液透析濾過；② 置換液補充方式為后稀釋，透析液與置換液的比例為 1∶1，治療劑量為 25～35 mL/（kg·h）；③ 血液濾過器為 AN69-ST150；④ CRRT 期間使用磺達肝癸鈉或 LMWH 抗凝（使用指征：存在肝素和枸櫞酸使用禁忌證，且無抗凝劑則達不到預期治療時間）；⑤ 預估治療時間>24 h；⑥ 患者接受 CRRT 前無出血傾向；⑦ 治療前 24 h 內有血紅蛋白濃度、血小板計數（platelet count，PLT）、凝血功能等檢驗結果。排除標準（滿足以下任意一項）：① 孕婦；② 治療中串聯血液灌流；③ CRRT 中更換抗凝方式、治療模式及置換液補充方式；④ 除體外循環衰竭以外的其他原因（如死亡、放棄治療、外出檢查等）中斷治療；⑤ 臨床資料不完整；⑥ 中心靜脈留置導管功能障礙者；⑦ 達到治療效果或醫生判斷終止治療者。終點指標為：① 血濾器凝血堵塞；② 靜脈壺凝血堵塞；③ 程序性更換（治療時間達到 72 h）；④ 血管通路障礙導致 CRRT 無法繼續進行。根據患者在 CRRT 期間使用磺達肝癸鈉還是 LMWH 抗凝，分為磺達肝癸鈉組和 LMWH 組。
1.2 CRRT 方法
CRRT 采用 Prismaflex V8.0 機器（百特醫療用品貿易有限公司）和 AN69-ST150 血液濾過器（膜面積 1.5 m2，百特醫療用品貿易有限公司）；血管通路采用頸內/股靜脈留置雙腔導管（德國 Gambro Kathetertechnik Hechingen 公司）；血液濾過采用置換液基礎液 4 L/袋（成都青山利康藥業有限公司），置換液配方中不含鉀離子，其中無水葡萄糖 10.6 mmol/L，氯離子 118 mmol/L，鎂離子 0.797 mmol/L，鈣離子 1.6 mmol/L，鈉離子 113 mmol/L，治療劑量為 25～35 mL/（kg·h）。CRRT 的模式為后稀釋的連續性靜-靜脈血液透析濾過，透析液與置換液的比例為 1∶1；治療開始前 15 min 給予首劑磺達肝癸鈉（2.5 mg/支，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）0.03 mg/kg 或 LMWH（4000 U/支，賽諾菲制藥有限公司）30 U/kg。治療中血流量為 200 mL/min，維持劑量磺達肝癸鈉為 0.003～0.004 mg/（kg·h），LMWH 為 3～5 U/（kg·h），每 6 小時監測 1 次濾器后活化凝血時間，目標控制在 160～200 s，并根據活化凝血時間動態調整抗凝劑量。
1.3 數據收集與研究方法
詳細記錄 2 組患者的基本信息，包括年齡、性別、治療指征、血管通路部位、中心靜脈留置導管通暢性、治療前后 24 h 內患者的血紅蛋白濃度、PLT、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB），通過查閱 CRRT 護理記錄單收集治療參數，包括機器型號、體外循環管路型號、血濾器型號和膜材質、血流速度、置換液流速、透析液流速、置換液補充方式、體外循環壓力、體外循環壽命。
血濾器凝血判斷標準為：CRRT 血流量為 200 mL/min 時，跨膜壓>250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）預示可能發生凝血[9]；濾器發生Ⅱ級或以上的凝血堵塞，濾器外觀顏色顯示整體發暗、發黑，中空纖維絲出現大面積陰影或呈條索狀[10]，且跨膜壓持續>250 mm Hg，機器持續報警不能排除而停止治療。
血濾器凝血分級標準：采用血液凈化治療標準手冊[11]，即 0 級：無凝血或數條纖維凝血；Ⅰ級：<10%的纖維凝血；Ⅱ級：<50%的纖維凝血；Ⅲ級：>50%的纖維凝血。
靜脈壺凝血判斷標準為：靜脈壓持續>300 mm Hg，伴或不伴靜脈壺濾網存在血凝塊[10]，CRRT 機器持續報警無法排除而停止治療。
出血事件判斷標準：采用的血流分級為心肌梗死治療出血評價標準[12]，即：① 重度出血：顱內出血，心臟壓塞；② 輕度出血：自發肉眼血尿、嘔血或咯血等；③ 無顯著意義出血。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 22.0 統計學軟件進行分析。計數資料用例數（百分比）表示，組間比較采用χ2 檢驗或 Fisher 確切概率法。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用 t 檢驗。非正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Wilcoxon 秩和檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 患者一般情況
2021 年 10 月－2022 年 4 月采用磺達肝癸鈉和 LMWH 行 CRRT 共 419 例次，最終納入 78 例次患者，其中 38 例為 LMWH 組，40 例為磺達肝癸鈉組。其中男 53 例，女 25 例；平均年齡（66±18）歲；老年（>60 歲）患者 51 例（65.4%）。LMWH 組患者年齡比磺達肝癸鈉組大（P<0.05），2 組患者其余臨床基線情況（包括性別、血管通路部位、治療指征）差異無統計學意義（P≥0.05），見表1。
表1
磺達肝癸鈉組與 LMWH 組一般情況比較
2.2 患者主要結局相關指標
2.2.1 體外循環壽命
磺達肝癸鈉組患者的體外循環壽命優于 LMWH 組，其 24、48、72 h 體外循環存活率均優于 LMWH 組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。
表2
磺達肝癸鈉組與 LMWH 組主要結局相關指標比較
2.2.2 體外循環凝血事件
體外循環凝血事件方面，磺達肝癸鈉組的血濾器凝血事件發生率低于 LMWH 組（P<0.05），2 組患者的靜脈壺凝血事件發生率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。
2.2.3 出血事件
2 組患者均未發生大出血，2 組患者的輕度出血事件發生率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。其中磺達肝癸鈉組的輕度出血包括：咯血 1 例（2.5%）、消化道出血 10 例（25.0%）、皮膚瘀斑 2 例（5.0%）和血尿 2 例（5.0%）；LMWH 組的輕度出血包括：咯血 4 例（10.5%）、消化道出血 11 例（28.9%）、皮膚瘀斑 4 例（10.5%）和導管穿刺處滲血 1 例（2.6%）。
2.3 患者血紅蛋白、凝血功能相關指標
接受 CRRT 前后 2 組患者的血紅蛋白濃度、PLT、PT、APTT、INR、FIB 差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。
表3
磺達肝癸鈉組與 LMWH 組 CRRT 前后主要凝血功能比較
3 討論
研究顯示，在 CRRT 過程中體外循環堵塞發生率為 67.6%～74.6%[13-14]。體外循環管路凝血會縮短實際治療時間，降低治療效果，使患者血液丟失，護理人員工作量增加，CRRT 花費增加[15]，因此合理選用抗凝劑顯得尤為重要。本研究在機器型號、血濾器膜材及膜面積、血流速度、導管類型和治療模式上進行統一，通過比較磺達肝癸鈉與 LMWH 組間的體外循環壽命、體外循環凝血事件，探索兩者抗凝效果有無差異。本研究顯示，與 LMWH 相比，磺達肝癸鈉能提高體外循環壽命，其 24、48、72 h 體外循環存活率均高于 LMWH 組，2 組的體外循環壽命差異有統計學意義；同時在血濾器凝血事件方面，磺達肝癸鈉組也優于 LMWH 組，差異有統計學意義。另外，2 組的靜脈壺凝血事件差異無統計學意義。由此可見在 CRRT 過程中磺達肝癸鈉能有效延長 CRRT 時間，減少護理工作量，能在一定程度上降低患者治療花費，有效性高于 LMWH。
出血風險的評估是抗凝藥物的研究重點，也是評定藥物安全性的重要指標。2012 年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）指南提出：一旦患者出現肝素誘導的血小板減少癥，必須停止所有肝素治療，推薦使用凝血酶抑制劑或者Ⅹa 因子抑制劑（如磺達肝癸鈉或者達那肝素），盡量不要使用其他抗凝劑[16]。本研究結果顯示，2 組在接受 CRRT 前后，患者的出血事件、血紅蛋白濃度、PLT、PT、APTT、INR、FIB 差異無統計學意義。2 種抗凝劑均未對患者凝血功能造成影響，而采用心肌梗死治療出血評價標準[13]，本次研究發現使用磺達肝癸鈉和 LMWH 的患者均未發生大量出血；2 組輕度出血事件發生率差異無統計學意義，其安全性相當。然而，盡管 2 組的出血事件差異無統計學意義，但這可能與臨床主治醫生是否及時干預、有無出血事件漏診、樣本量小等問題有關，后續可開展高質量臨床隨機對照試驗予以驗證。
此外，本研究仍存在一些不足：① 本研究為單中心研究，不能代表所有行 CRRT 的患者，需要在臨床上更加廣泛地使用，不斷累積經驗；② 本研究樣本量小，后續將擴大樣本量，進一步行亞組分析，以獲得更接近臨床實踐的治療經驗；③ 本研究為回顧性觀察性研究，數據獲取局限，未能考慮疾病嚴重程度、濾器膜材料、導管材料等對體外循環壽命的影響，后續還需要進行前瞻性的多因素分析來驗證。
綜上所述，本研究顯示磺達肝癸鈉與 LMWH 具有相同安全性，但應用磺達肝癸鈉在一定程度上可以提高抗凝效果，延長濾器使用壽命，其有效性高于 LMWH。但磺達肝癸鈉的售價高于 LMWH，因此臨床上可根據實際情況合理選擇。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
