引用本文： 康麗梅, 劉歡, 黃靖, 尹耕, 謝其冰. 程序性死亡蛋白 1/程序性死亡蛋白配體 1 抑制劑相關血管炎的文獻評價與現狀分析. 華西醫學, 2023, 38(2): 252-260. doi: 10.7507/1002-0179.202205100 復制
免疫治療是惡性腫瘤突破性治療的方法之一，目前在不可切除或轉移性黑色素瘤、轉移性非小細胞肺癌、晚期腎細胞癌、宮頸癌等惡性腫瘤中已得到較多的應用[1-4]。程序性死亡蛋白配體 1（programmed death-ligand 1, PD-L1）在惡性腫瘤組織及腫瘤細胞表面常呈高表達狀態，其與 T 細胞表面的程序性死亡蛋白 1（programmed death 1, PD-1）受體相結合，可降低效應 T 細胞的活性及反應性，從而失去攻擊腫瘤細胞的能力，導致腫瘤細胞免疫逃逸、腫瘤進展[5]。而 PD-1/PD-L1 抑制劑可阻斷腫瘤細胞與 T 細胞之間的信號傳導，上調 T 細胞的活性，恢復 T 細胞對腫瘤細胞的免疫攻擊，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織[6-7]。與含鉑化學治療（化療）相比，單用或聯用 PD-1/PD-L1 抑制劑能有效改善患者的預后[4，8-11]。
然而，當 T 細胞活性上調后，很可能打破人體內原有的免疫系統平衡，使人體正常的組織、器官遭受自身免疫系統的攻擊，引起自身免疫相關的不良反應。諸多文獻報道了 PD-1/PD-L1 抑制劑引起的免疫相關不良事件，如關節炎、肌炎、風濕性多肌痛、硬皮病、肺泡出血和各類皮膚不良事件等[12-14]。血管炎是以血管壁炎癥和免疫損傷為主要特征的一組疾病，在大多數情況下屬于原發性免疫疾病，但 PD-1/PD-L1 抑制劑也可誘導血管炎的發生[15-16]。目前有少量個案分析報道了腫瘤患者使用 PD-1/PD-L1 抑制劑時可發生主動脈、視網膜、皮膚等血管炎[16-19]，然而尚無 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎的總結性報道。因此，本研究對當前相關文獻進行分析與系統回顧，旨在總結 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎的臨床特點及治療現狀。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 接受 PD-1/PD-L1 抑制劑治療后出現血管炎的原始臨床研究或個案報道；② 能夠提取患者信息資料的研究。
1.1.2 排除標準
① 無法確定血管炎與 PD-1/PD-L1 抑制劑治療直接相關；② 報道 PD-1/PD-L1 抑制劑相關不良反應，但未報道血管炎；③ 綜述或重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
采用檢索式檢索與手工檢索相結合的方式，分別檢索中英文數據庫。通過 Ovid 平臺制定檢索式檢索 Medline、Embase、EBM 數據庫，關鍵詞為“PD-1 inhibitor”“PD-L1 inhibitor”“Anti PD-1”“Anti PD-L1”“Programmed death 1 inhibitor”“Programmed death ligand 1 inhibitor”“Nivolumab”“Pembrolizumab”“Atezolizumab”“Durvalumab”“Cemiplimab”“Vasculitis”“Angiitis”“Arteritis”。同時以中文關鍵詞“PD-1 抑制劑”“PD-L1 抑制劑”“程序性細胞死亡蛋白 1”“程序性細胞死亡蛋白配體 1”“納武單抗”“帕博利珠單抗”“阿替利珠單抗”“德瓦魯單抗”“度伐單抗”“西米普利單抗”“血管炎”“動脈炎”等制定檢索式檢索中國知網、維普、萬方數據庫。對于相關研究參考文獻列表中可能潛在的文獻，采用手工檢索補充獲得。檢索時間自數據庫建庫至 2022 年 3 月 23 日。以 Ovid 平臺（Medline、Embase、EBM 數據庫）為例，具體文獻檢索策略見框 1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
2 名研究者根據預先制定的數據表格獨立進行文獻篩選與數據的提取，存在分歧時與第 3 名研究者討論解決。所提取的數據如下：作者、年份、樣本量、年齡、性別、腫瘤類型、PD-1/PD-L1 抑制劑類型、藥物用法、起病時間、血管炎類型、血管炎表現、是否停藥、干預措施、血管炎和腫瘤臨床結局等。
本研究符合 Cochrane 干預措施系統評價手冊（5.2 版）[20]和 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）規范[21]。
根據美國衛生和公共服務部發布的常見不良反應事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Event, CTCAE ）V5.0[22]，對文獻所描述病例的血管炎進行分級：1 級（輕度，無癥狀或輕微，僅為臨床或診斷所見，無需治療）；2 級（中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當的工具性日常生活活動受限）；3 級（嚴重或者具重要醫學意義但不會立即危及生命，導致住院或者延長住院時間，致殘，自理性日常生活活動受限）；4 級（危及生命，需要緊急治療）；5 級（與 AE 相關的死亡）。同時根據 2012 年 CHAPEL HILL 血管炎分類標準[23]，將血管炎分為：大血管炎（累及主動脈及其主要分支動脈的血管炎，包括大動脈炎和巨細胞動脈炎）、中血管炎（累及中動脈、內臟動脈及其主要分支動脈的血管炎，包括結節性動脈炎和川崎病）、小血管炎（累及小血管和毛細血管的血管炎，包括抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎、免疫復合物性小血管炎等）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
隨機對照研究采用 Cochrane 偏倚風險評估工具 5.2 版進行評價[21]，評價內容包括隨機序列生成、分配隱藏、對受試者和干預提供者施盲、對結果評價者施盲、結果不完整、選擇性結果報告、其他偏倚來源。前瞻性研究和隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）進行文獻質量評價[24]，評價內容包括研究人群選擇、組間可比性、接觸暴露評估。病例報道或病例系列研究不進行偏倚風險評價。
1.5 統計學方法
本研究采用 SPSS 21.0 軟件對收集到的數據進行描述性統計分析，服從正態分布的連續資料采用均數±標準差表示，不服從正態分布的連續資料采用中位數（最小值，最大值）表示，分類資料采用頻數和百分比表示。目前臨床常用的 PD-1/PD-L1 抑制劑主要包括納武單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗和西米普利單抗，因此本研究在匯總所有 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎的臨床特點后，再根據抑制劑類型分別匯總不同抑制劑相關血管炎的臨床特點。
2 結果
2.1 文獻檢索與篩選結果
本研究通過檢索式獲得文獻 245 篇，手工檢索獲得文獻 3 篇，共計 248 篇文獻。刪除重復文獻、閱讀標題和摘要、獲取全文篩選后，38 篇文獻[15-19，25-57]符合納入排除標準。由于 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎的罕見性，目前尚無隨機對照研究、前瞻性或回顧性隊列研究，僅有少量病例報道或病例系列，因此本文納入的文獻均為病例報道或病例系列，未做進一步的偏倚風險評價。其中，3 篇文獻[29，32，53]包含 2 例患者，1 篇文獻[39]包含 3 例患者，最終本研究共納入 43 例 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：Ovid 平臺（
2.2 患者基本特征
共納入血管炎患者 43 例，包含納武單抗相關血管炎[15，18，25-40]21 例（48.8%）、帕博利珠單抗相關血管炎[16-17，19，39，41-51]15 例（34.9%）、阿替利珠單抗相關血管炎[52-53]3 例（7.0%）、德瓦魯單抗相關血管炎[54-56]3 例（7.0%）、西米普利單抗相關血管炎[57]1 例（2.3%）。除 1 篇納武單抗相關研究未提及患者基本特征外[31]，其余 42 例患者的中位年齡為 62（31，89）歲；男性占比為 64.3%（27/42）；均因腫瘤接受 PD-1/PD-L1 抑制劑治療，其中肺癌為最常見的腫瘤類型［20 例（47.6%）］，其余為皮膚黑色素瘤 8 例（19.0%）、腎癌 3 例（7.1%）、眼黑色素瘤 2 例（4.8%）、其他 9 例（21.4%）。見表1。
表1
PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎患者的基本特征
2.3 血管炎特征
43 例患者 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎發病中位時間為用藥后 12（1，120）周，但不同 PD-1/PD-L1 抑制劑之間差異較大，阿替利珠單抗相關血管炎起病中位時間為用藥后 2（2，20）周，而德瓦魯單抗可達 48（20，80）周。按血管炎累及血管的大小來看，小血管炎最為多見，占比 62.8%（27/43），其次分別為大血管炎（25.6%，11/43）、中血管炎（11.6%，5/43）。在 43 例患者中，2 例（納武單抗相關血管炎 1 例和德瓦魯單抗相關血管炎 1 例）同時患有腎臟 IgA 血管炎和皮膚白細胞破碎性血管炎[15，55]。按血管炎累及血管的部位來看，皮膚血管炎最為多見［26.7%（12/45）］，其次分別為眼部（17.8%，8/45）、腎臟（15.6%，7/45）、顳動脈（13.3%，6/45）、主動脈（8.9%，4/45）、肢體動脈（6.7%，3/45）、其他（11.1%，5/45）。按照 CTCAE 分級，43 例患者 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎中 2 級 7 例（16.3%），3 級 23 例（53.5%），4 級 13 例（30.2%）。見表2。
表2
PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎特征
2.4 血管炎治療
43 例患者發生 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎后，除 5 例[32，39，49]未報道是否停用 PD-1/PD-L1 抑制劑（納武單抗相關血管炎 3 例、帕博利珠單抗相關血管炎 2 例）外，其余81.6%（31/38）停用 PD-1/PD-L1 抑制劑；88.4%（38/43）的患者采用激素治療，其中 9.3%（4/43）的患者采用局部激素治療，79.1%（34/43）的患者采用全身激素治療。在全身激素治療中，35.3%（12/34）采用大劑量靜脈激素沖擊治療，88.2%（30/34）采用口服激素治療，11.8%（4/34）采用中小劑量靜脈激素治療。具體而言，55.8%（24/43）的患者僅采用激素治療，11.6%（5/43）的患者采用激素+傳統合成緩解病情抗風濕藥（conventional syntheticdisease-modifying antirheumatic drug, csDMARD）聯合治療，7.0%（3/43）的患者采用激素+手術治療，4.7%（2/43）的患者采用激素+生物制劑聯合治療，4.7%（2/43）的患者采用激素+生物制劑+血漿置換治療，2.3%（1/43）的患者采用激素+免疫球蛋白治療，2.3%（1/43）的患者采用激素+血漿置換治療，2.3%（1/43）的患者采用單純手術治療，另有 9.3%（4/43）的患者在停用 PD-1/PD-L1 抑制劑后未采取任何治療。見表3。
表3
PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎治療方案［例（%）］
2.5 結局
PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎患者經過治療后，除 3 例患者未報道治療后血管炎結局（納武單抗相關血管炎 1 例、帕博利珠單抗相關血管炎 1 例和阿替利珠單抗相關血管炎 1 例）外，其余 90.0%（36/40）的患者血管炎明顯改善且在隨訪期間未出現復發，其緩解的中位時間為 8（1，48）周，7.5%（3/40）的患者血管炎改善但在隨訪期間再次復發[17，42，51]，2.5%（1/40）的患者血管炎進一步進展惡化[15]。在 31 例停用 PD-1/PD-L1 抑制劑的患者中，共有 20 例患者報告了停藥后的結局，其中 18 例報道了停藥后腫瘤是否進展（納武單抗相關血管炎 8 例、帕博利珠單抗相關血管炎 7 例、阿替利珠單抗相關血管炎 2 例、德瓦魯單抗相關血管炎 1 例），20 例報道了停藥后是否死亡（納武單抗相關血管炎 9 例、帕博利珠單抗相關血管炎 7 例、阿替利珠單抗相關血管炎 3 例、德瓦魯單抗相關血管炎 1 例）。55.6%（10/18）的患者停藥后腫瘤出現進展，35.0%（7/20）的患者停藥后死亡，死亡原因主要包括：腫瘤進展（5 例）、感染性休克（1 例）、肺部感染（1 例）。見表4。
表4
PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎結局
3 討論
PD-1/PD-L1 抑制劑正越來越廣泛地應用于腫瘤患者，由此帶來的免疫相關不良事件的報道也越來越多[12-14]。PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎作為一種罕見的免疫相關不良反應，目前僅有個案和少量病例系列報道[15-17]，無法很好地指導臨床應用和研究。因此本研究匯總了目前已有相關文獻，對所有的 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎病例進行了系統回顧。
在本研究納入的病例中，5 種藥物的發病中位年齡無明顯區別，但年齡跨度較大，最小年齡為 31 歲，最大為 89 歲，且以男性患者為主。PD-1 相關血管炎（納武單抗、帕博利珠單抗和西米普利單抗）病例的原發腫瘤以肺癌最多，其次為黑色素瘤、腎癌等，主要累及小血管，包括白細胞破碎性血管炎、IgA 血管炎、腎小球腎炎、視網膜血管炎、肢端小血管炎、淋巴細胞性血管炎、腦血管炎、肉芽腫性動脈炎等，此外大血管（如巨細胞動脈炎、主動脈炎、主動脈周圍炎）和中血管（心肌血管炎、肉芽腫性動脈炎、肢端動脈炎）亦可受累。PD-L1 相關血管炎（阿替利珠單抗和德瓦魯單抗）病例相對較少，僅有 6 例，但原發腫瘤同樣以肺癌最多，受累血管以小血管為主（視網膜血管炎、白細胞破碎性血管炎、IgA 血管炎），中血管炎（藍趾綜合征）、大血管炎（顳動脈炎）也有報道。其發病時間為首劑治療后 1～120 周不等，無論是在接受 PD-1/PD -L1 抑制劑治療期間，還是完成免疫治療后的一段時間里，都有可能發生血管炎。因此，根據上述血管炎的臨床表現，臨床醫師應該在免疫治療過程中或免疫治療后，對所有年齡層的患者進行隨訪，皮損、視力、腎功能、尿常規、血管彩色多普勒超聲都應該作為動態監測的指標。在評估患者腫瘤狀態時，尤其是使用 CT、MRI、PET-CT 等影像學檢查時，應當關注主動脈等大血管的情況，大血管炎除巨細胞動脈炎外，往往起病隱匿，不易發現，但當其發展至一定程度時，往往會危及生命。此外，對 CTCAE 分級≥2 級血管炎的評估應包括病變器官的活檢，如果無法活檢，則應通過 CT 或 MRI 進行影像學評估[58]。
在本研究納入的病例中，納武單抗和帕博利珠單抗相關血管炎的報道最多，這可能是因為這兩種藥物開發和應用較早，藥理機制也與其他藥物不同。Pillai 等[59]對 PD-1 抑制劑和 PD-L1 抑制劑在非小細胞患者中的毒性進行比較，發現與 PD-1 抑制劑相比，PD-L1 抑制劑的免疫相關不良事件發生率略低，這可能是因為 PD-1 抑制劑阻止了 PD-L1 和 PD-L2 與 PD-1 結合，而 PD-L1 抑制劑僅阻止 PD-L1 與 PD-1 結合。Weyand 等[60]對炎性血管疾病中 PD-1/PD-L1 抑制劑的作用途徑進行了探討，發現位于血管壁上的樹突狀細胞高表達 PD-L1，向高表達 PD-1 的 T 細胞提供負向信號，防止免疫細胞滲入血管壁，從而起到保護血管的作用，然而在巨細胞動脈炎的患者中，樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞等抗原提呈細胞低表達 PD-L1，不能與活化 T 細胞的 PD-1 結合，從而引發血管壁的免疫細胞浸潤，誘發血管炎。這與 PD-1/PD-L1 抑制劑治療似乎存在相似之處，提示了 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎可能的發生機制。
由于 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎的罕見性，治療方面的建議目前尚不完善[58，61]。PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎主要以 3～4 級為主。CTCAE 分級為 2 級的患者，可停用 PD-1/PD-L1 抑制劑后觀察，或者繼續腫瘤免疫治療+局部使用皮質類固醇；CTCAE 分級為 3～4 級的患者，除停用 PD-1/PD-L1 抑制劑外，還需使用中大劑量糖皮質激素全身治療，必要時予以免疫抑制劑（如嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、羥氯喹）或生物制劑（利妥昔單抗）誘導緩解。在本研究納入的病例中，經過治療后，大部分患者血管炎均可以得到明顯改善，但仍有少部分患者出現血管炎反復甚至是惡化[15，17，51]。在停用 PD-1/PD-L1 抑制劑后，超過一半的患者出現腫瘤進展，約 1/4 的患者因腫瘤進展而死亡。與此同時，PD-1/PD-L1 抑制劑引起機體免疫功能下降，可潛在地增加感染風險，本研究中 2 例患者因停藥后感染而死亡[15，52]。因此針對 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎，停用 PD-1/PD-L1 抑制劑并采用激素治療是最主要的方式，無論是沖擊治療、靜脈輸入、口服治療及局部治療，均可有效地緩解血管炎本身所導致的癥狀。此外，根據疾病的嚴重程度和影響部位，還可使用免疫抑制劑、生物制劑誘導緩解，必要時采用局部治療或手術治療。然而停用 PD-1/PD-L1 抑制劑，應用糖皮質激素所帶來的原發腫瘤進展、感染風險及死亡是不可忽視的，臨床醫師應該全面評估患者具體病情，根據患者病情制定更加合理的治療方案，在治療腫瘤或者血管炎中找到平衡點，如停藥時采用放射治療、化療等其他抗腫瘤方案穩定患者腫瘤狀態，待血管炎明顯改善后再逐漸恢復 PD-1/PD-L1 抑制劑治療。
綜上所述，PD-1/PD-L1 抑制劑治療惡性腫瘤的同時也可能會引起血管炎等免疫相關不良事件。停用 PD-1/PD-L1 抑制劑并采用激素治療是最主要的方式，必要時可加用免疫抑制劑和生物制劑聯合治療，但停止腫瘤免疫治療、應用糖皮質激素可能會促進腫瘤進展。因此，臨床應用 PD-1/PD-L1 抑制劑時應當警惕血管炎的發生，定期隨訪、及時治療、盡快控制癥狀并恢復免疫治療至關重要。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
免疫治療是惡性腫瘤突破性治療的方法之一，目前在不可切除或轉移性黑色素瘤、轉移性非小細胞肺癌、晚期腎細胞癌、宮頸癌等惡性腫瘤中已得到較多的應用[1-4]。程序性死亡蛋白配體 1（programmed death-ligand 1, PD-L1）在惡性腫瘤組織及腫瘤細胞表面常呈高表達狀態，其與 T 細胞表面的程序性死亡蛋白 1（programmed death 1, PD-1）受體相結合，可降低效應 T 細胞的活性及反應性，從而失去攻擊腫瘤細胞的能力，導致腫瘤細胞免疫逃逸、腫瘤進展[5]。而 PD-1/PD-L1 抑制劑可阻斷腫瘤細胞與 T 細胞之間的信號傳導，上調 T 細胞的活性，恢復 T 細胞對腫瘤細胞的免疫攻擊，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織[6-7]。與含鉑化學治療（化療）相比，單用或聯用 PD-1/PD-L1 抑制劑能有效改善患者的預后[4，8-11]。
然而，當 T 細胞活性上調后，很可能打破人體內原有的免疫系統平衡，使人體正常的組織、器官遭受自身免疫系統的攻擊，引起自身免疫相關的不良反應。諸多文獻報道了 PD-1/PD-L1 抑制劑引起的免疫相關不良事件，如關節炎、肌炎、風濕性多肌痛、硬皮病、肺泡出血和各類皮膚不良事件等[12-14]。血管炎是以血管壁炎癥和免疫損傷為主要特征的一組疾病，在大多數情況下屬于原發性免疫疾病，但 PD-1/PD-L1 抑制劑也可誘導血管炎的發生[15-16]。目前有少量個案分析報道了腫瘤患者使用 PD-1/PD-L1 抑制劑時可發生主動脈、視網膜、皮膚等血管炎[16-19]，然而尚無 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎的總結性報道。因此，本研究對當前相關文獻進行分析與系統回顧，旨在總結 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎的臨床特點及治療現狀。
1 資料和方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 接受 PD-1/PD-L1 抑制劑治療后出現血管炎的原始臨床研究或個案報道；② 能夠提取患者信息資料的研究。
1.1.2 排除標準
① 無法確定血管炎與 PD-1/PD-L1 抑制劑治療直接相關；② 報道 PD-1/PD-L1 抑制劑相關不良反應，但未報道血管炎；③ 綜述或重復發表的文獻。
1.2 檢索策略
采用檢索式檢索與手工檢索相結合的方式，分別檢索中英文數據庫。通過 Ovid 平臺制定檢索式檢索 Medline、Embase、EBM 數據庫，關鍵詞為“PD-1 inhibitor”“PD-L1 inhibitor”“Anti PD-1”“Anti PD-L1”“Programmed death 1 inhibitor”“Programmed death ligand 1 inhibitor”“Nivolumab”“Pembrolizumab”“Atezolizumab”“Durvalumab”“Cemiplimab”“Vasculitis”“Angiitis”“Arteritis”。同時以中文關鍵詞“PD-1 抑制劑”“PD-L1 抑制劑”“程序性細胞死亡蛋白 1”“程序性細胞死亡蛋白配體 1”“納武單抗”“帕博利珠單抗”“阿替利珠單抗”“德瓦魯單抗”“度伐單抗”“西米普利單抗”“血管炎”“動脈炎”等制定檢索式檢索中國知網、維普、萬方數據庫。對于相關研究參考文獻列表中可能潛在的文獻，采用手工檢索補充獲得。檢索時間自數據庫建庫至 2022 年 3 月 23 日。以 Ovid 平臺（Medline、Embase、EBM 數據庫）為例，具體文獻檢索策略見框 1。
圖k1
1.3 文獻篩選與資料提取
2 名研究者根據預先制定的數據表格獨立進行文獻篩選與數據的提取，存在分歧時與第 3 名研究者討論解決。所提取的數據如下：作者、年份、樣本量、年齡、性別、腫瘤類型、PD-1/PD-L1 抑制劑類型、藥物用法、起病時間、血管炎類型、血管炎表現、是否停藥、干預措施、血管炎和腫瘤臨床結局等。
本研究符合 Cochrane 干預措施系統評價手冊（5.2 版）[20]和 PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）規范[21]。
根據美國衛生和公共服務部發布的常見不良反應事件評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Event, CTCAE ）V5.0[22]，對文獻所描述病例的血管炎進行分級：1 級（輕度，無癥狀或輕微，僅為臨床或診斷所見，無需治療）；2 級（中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當的工具性日常生活活動受限）；3 級（嚴重或者具重要醫學意義但不會立即危及生命，導致住院或者延長住院時間，致殘，自理性日常生活活動受限）；4 級（危及生命，需要緊急治療）；5 級（與 AE 相關的死亡）。同時根據 2012 年 CHAPEL HILL 血管炎分類標準[23]，將血管炎分為：大血管炎（累及主動脈及其主要分支動脈的血管炎，包括大動脈炎和巨細胞動脈炎）、中血管炎（累及中動脈、內臟動脈及其主要分支動脈的血管炎，包括結節性動脈炎和川崎病）、小血管炎（累及小血管和毛細血管的血管炎，包括抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎、免疫復合物性小血管炎等）。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
隨機對照研究采用 Cochrane 偏倚風險評估工具 5.2 版進行評價[21]，評價內容包括隨機序列生成、分配隱藏、對受試者和干預提供者施盲、對結果評價者施盲、結果不完整、選擇性結果報告、其他偏倚來源。前瞻性研究和隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）進行文獻質量評價[24]，評價內容包括研究人群選擇、組間可比性、接觸暴露評估。病例報道或病例系列研究不進行偏倚風險評價。
1.5 統計學方法
本研究采用 SPSS 21.0 軟件對收集到的數據進行描述性統計分析，服從正態分布的連續資料采用均數±標準差表示，不服從正態分布的連續資料采用中位數（最小值，最大值）表示，分類資料采用頻數和百分比表示。目前臨床常用的 PD-1/PD-L1 抑制劑主要包括納武單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、德瓦魯單抗和西米普利單抗，因此本研究在匯總所有 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎的臨床特點后，再根據抑制劑類型分別匯總不同抑制劑相關血管炎的臨床特點。
2 結果
2.1 文獻檢索與篩選結果
本研究通過檢索式獲得文獻 245 篇，手工檢索獲得文獻 3 篇，共計 248 篇文獻。刪除重復文獻、閱讀標題和摘要、獲取全文篩選后，38 篇文獻[15-19，25-57]符合納入排除標準。由于 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎的罕見性，目前尚無隨機對照研究、前瞻性或回顧性隊列研究，僅有少量病例報道或病例系列，因此本文納入的文獻均為病例報道或病例系列，未做進一步的偏倚風險評價。其中，3 篇文獻[29，32，53]包含 2 例患者，1 篇文獻[39]包含 3 例患者，最終本研究共納入 43 例 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎患者。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*具體包括：Ovid 平臺（
2.2 患者基本特征
共納入血管炎患者 43 例，包含納武單抗相關血管炎[15，18，25-40]21 例（48.8%）、帕博利珠單抗相關血管炎[16-17，19，39，41-51]15 例（34.9%）、阿替利珠單抗相關血管炎[52-53]3 例（7.0%）、德瓦魯單抗相關血管炎[54-56]3 例（7.0%）、西米普利單抗相關血管炎[57]1 例（2.3%）。除 1 篇納武單抗相關研究未提及患者基本特征外[31]，其余 42 例患者的中位年齡為 62（31，89）歲；男性占比為 64.3%（27/42）；均因腫瘤接受 PD-1/PD-L1 抑制劑治療，其中肺癌為最常見的腫瘤類型［20 例（47.6%）］，其余為皮膚黑色素瘤 8 例（19.0%）、腎癌 3 例（7.1%）、眼黑色素瘤 2 例（4.8%）、其他 9 例（21.4%）。見表1。
表1
PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎患者的基本特征
2.3 血管炎特征
43 例患者 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎發病中位時間為用藥后 12（1，120）周，但不同 PD-1/PD-L1 抑制劑之間差異較大，阿替利珠單抗相關血管炎起病中位時間為用藥后 2（2，20）周，而德瓦魯單抗可達 48（20，80）周。按血管炎累及血管的大小來看，小血管炎最為多見，占比 62.8%（27/43），其次分別為大血管炎（25.6%，11/43）、中血管炎（11.6%，5/43）。在 43 例患者中，2 例（納武單抗相關血管炎 1 例和德瓦魯單抗相關血管炎 1 例）同時患有腎臟 IgA 血管炎和皮膚白細胞破碎性血管炎[15，55]。按血管炎累及血管的部位來看，皮膚血管炎最為多見［26.7%（12/45）］，其次分別為眼部（17.8%，8/45）、腎臟（15.6%，7/45）、顳動脈（13.3%，6/45）、主動脈（8.9%，4/45）、肢體動脈（6.7%，3/45）、其他（11.1%，5/45）。按照 CTCAE 分級，43 例患者 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎中 2 級 7 例（16.3%），3 級 23 例（53.5%），4 級 13 例（30.2%）。見表2。
表2
PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎特征
2.4 血管炎治療
43 例患者發生 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎后，除 5 例[32，39，49]未報道是否停用 PD-1/PD-L1 抑制劑（納武單抗相關血管炎 3 例、帕博利珠單抗相關血管炎 2 例）外，其余81.6%（31/38）停用 PD-1/PD-L1 抑制劑；88.4%（38/43）的患者采用激素治療，其中 9.3%（4/43）的患者采用局部激素治療，79.1%（34/43）的患者采用全身激素治療。在全身激素治療中，35.3%（12/34）采用大劑量靜脈激素沖擊治療，88.2%（30/34）采用口服激素治療，11.8%（4/34）采用中小劑量靜脈激素治療。具體而言，55.8%（24/43）的患者僅采用激素治療，11.6%（5/43）的患者采用激素+傳統合成緩解病情抗風濕藥（conventional syntheticdisease-modifying antirheumatic drug, csDMARD）聯合治療，7.0%（3/43）的患者采用激素+手術治療，4.7%（2/43）的患者采用激素+生物制劑聯合治療，4.7%（2/43）的患者采用激素+生物制劑+血漿置換治療，2.3%（1/43）的患者采用激素+免疫球蛋白治療，2.3%（1/43）的患者采用激素+血漿置換治療，2.3%（1/43）的患者采用單純手術治療，另有 9.3%（4/43）的患者在停用 PD-1/PD-L1 抑制劑后未采取任何治療。見表3。
表3
PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎治療方案［例（%）］
2.5 結局
PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎患者經過治療后，除 3 例患者未報道治療后血管炎結局（納武單抗相關血管炎 1 例、帕博利珠單抗相關血管炎 1 例和阿替利珠單抗相關血管炎 1 例）外，其余 90.0%（36/40）的患者血管炎明顯改善且在隨訪期間未出現復發，其緩解的中位時間為 8（1，48）周，7.5%（3/40）的患者血管炎改善但在隨訪期間再次復發[17，42，51]，2.5%（1/40）的患者血管炎進一步進展惡化[15]。在 31 例停用 PD-1/PD-L1 抑制劑的患者中，共有 20 例患者報告了停藥后的結局，其中 18 例報道了停藥后腫瘤是否進展（納武單抗相關血管炎 8 例、帕博利珠單抗相關血管炎 7 例、阿替利珠單抗相關血管炎 2 例、德瓦魯單抗相關血管炎 1 例），20 例報道了停藥后是否死亡（納武單抗相關血管炎 9 例、帕博利珠單抗相關血管炎 7 例、阿替利珠單抗相關血管炎 3 例、德瓦魯單抗相關血管炎 1 例）。55.6%（10/18）的患者停藥后腫瘤出現進展，35.0%（7/20）的患者停藥后死亡，死亡原因主要包括：腫瘤進展（5 例）、感染性休克（1 例）、肺部感染（1 例）。見表4。
表4
PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎結局
3 討論
PD-1/PD-L1 抑制劑正越來越廣泛地應用于腫瘤患者，由此帶來的免疫相關不良事件的報道也越來越多[12-14]。PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎作為一種罕見的免疫相關不良反應，目前僅有個案和少量病例系列報道[15-17]，無法很好地指導臨床應用和研究。因此本研究匯總了目前已有相關文獻，對所有的 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎病例進行了系統回顧。
在本研究納入的病例中，5 種藥物的發病中位年齡無明顯區別，但年齡跨度較大，最小年齡為 31 歲，最大為 89 歲，且以男性患者為主。PD-1 相關血管炎（納武單抗、帕博利珠單抗和西米普利單抗）病例的原發腫瘤以肺癌最多，其次為黑色素瘤、腎癌等，主要累及小血管，包括白細胞破碎性血管炎、IgA 血管炎、腎小球腎炎、視網膜血管炎、肢端小血管炎、淋巴細胞性血管炎、腦血管炎、肉芽腫性動脈炎等，此外大血管（如巨細胞動脈炎、主動脈炎、主動脈周圍炎）和中血管（心肌血管炎、肉芽腫性動脈炎、肢端動脈炎）亦可受累。PD-L1 相關血管炎（阿替利珠單抗和德瓦魯單抗）病例相對較少，僅有 6 例，但原發腫瘤同樣以肺癌最多，受累血管以小血管為主（視網膜血管炎、白細胞破碎性血管炎、IgA 血管炎），中血管炎（藍趾綜合征）、大血管炎（顳動脈炎）也有報道。其發病時間為首劑治療后 1～120 周不等，無論是在接受 PD-1/PD -L1 抑制劑治療期間，還是完成免疫治療后的一段時間里，都有可能發生血管炎。因此，根據上述血管炎的臨床表現，臨床醫師應該在免疫治療過程中或免疫治療后，對所有年齡層的患者進行隨訪，皮損、視力、腎功能、尿常規、血管彩色多普勒超聲都應該作為動態監測的指標。在評估患者腫瘤狀態時，尤其是使用 CT、MRI、PET-CT 等影像學檢查時，應當關注主動脈等大血管的情況，大血管炎除巨細胞動脈炎外，往往起病隱匿，不易發現，但當其發展至一定程度時，往往會危及生命。此外，對 CTCAE 分級≥2 級血管炎的評估應包括病變器官的活檢，如果無法活檢，則應通過 CT 或 MRI 進行影像學評估[58]。
在本研究納入的病例中，納武單抗和帕博利珠單抗相關血管炎的報道最多，這可能是因為這兩種藥物開發和應用較早，藥理機制也與其他藥物不同。Pillai 等[59]對 PD-1 抑制劑和 PD-L1 抑制劑在非小細胞患者中的毒性進行比較，發現與 PD-1 抑制劑相比，PD-L1 抑制劑的免疫相關不良事件發生率略低，這可能是因為 PD-1 抑制劑阻止了 PD-L1 和 PD-L2 與 PD-1 結合，而 PD-L1 抑制劑僅阻止 PD-L1 與 PD-1 結合。Weyand 等[60]對炎性血管疾病中 PD-1/PD-L1 抑制劑的作用途徑進行了探討，發現位于血管壁上的樹突狀細胞高表達 PD-L1，向高表達 PD-1 的 T 細胞提供負向信號，防止免疫細胞滲入血管壁，從而起到保護血管的作用，然而在巨細胞動脈炎的患者中，樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞等抗原提呈細胞低表達 PD-L1，不能與活化 T 細胞的 PD-1 結合，從而引發血管壁的免疫細胞浸潤，誘發血管炎。這與 PD-1/PD-L1 抑制劑治療似乎存在相似之處，提示了 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎可能的發生機制。
由于 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎的罕見性，治療方面的建議目前尚不完善[58，61]。PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎主要以 3～4 級為主。CTCAE 分級為 2 級的患者，可停用 PD-1/PD-L1 抑制劑后觀察，或者繼續腫瘤免疫治療+局部使用皮質類固醇；CTCAE 分級為 3～4 級的患者，除停用 PD-1/PD-L1 抑制劑外，還需使用中大劑量糖皮質激素全身治療，必要時予以免疫抑制劑（如嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、羥氯喹）或生物制劑（利妥昔單抗）誘導緩解。在本研究納入的病例中，經過治療后，大部分患者血管炎均可以得到明顯改善，但仍有少部分患者出現血管炎反復甚至是惡化[15，17，51]。在停用 PD-1/PD-L1 抑制劑后，超過一半的患者出現腫瘤進展，約 1/4 的患者因腫瘤進展而死亡。與此同時，PD-1/PD-L1 抑制劑引起機體免疫功能下降，可潛在地增加感染風險，本研究中 2 例患者因停藥后感染而死亡[15，52]。因此針對 PD-1/PD-L1 抑制劑相關血管炎，停用 PD-1/PD-L1 抑制劑并采用激素治療是最主要的方式，無論是沖擊治療、靜脈輸入、口服治療及局部治療，均可有效地緩解血管炎本身所導致的癥狀。此外，根據疾病的嚴重程度和影響部位，還可使用免疫抑制劑、生物制劑誘導緩解，必要時采用局部治療或手術治療。然而停用 PD-1/PD-L1 抑制劑，應用糖皮質激素所帶來的原發腫瘤進展、感染風險及死亡是不可忽視的，臨床醫師應該全面評估患者具體病情，根據患者病情制定更加合理的治療方案，在治療腫瘤或者血管炎中找到平衡點，如停藥時采用放射治療、化療等其他抗腫瘤方案穩定患者腫瘤狀態，待血管炎明顯改善后再逐漸恢復 PD-1/PD-L1 抑制劑治療。
綜上所述，PD-1/PD-L1 抑制劑治療惡性腫瘤的同時也可能會引起血管炎等免疫相關不良事件。停用 PD-1/PD-L1 抑制劑并采用激素治療是最主要的方式，必要時可加用免疫抑制劑和生物制劑聯合治療，但停止腫瘤免疫治療、應用糖皮質激素可能會促進腫瘤進展。因此，臨床應用 PD-1/PD-L1 抑制劑時應當警惕血管炎的發生，定期隨訪、及時治療、盡快控制癥狀并恢復免疫治療至關重要。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
